FI82189B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. - Google Patents

Description

1 82189

Torasemidin stabiilin muunnoksen valmistusmenetelmä Tämän keksinnön aihe on torasemidin stabiilin muunnoksen valmistusmenetelmä.

Torasemidi (l-isopropyyli-3-[(4-m-toluidiini-3-pyridyyli)-sulfonyyli]-urea) on DE-patentista 2 516 025, esimerkistä 71, tunnettu yhdiste, jolla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti tällä yhdisteellä on voimakkaasti diureettinen vaikutus, jolloin vettä ja natriumioneja erittyy suhteellisesti voimakkaammin kuin kaliumioneja.

Sen vuoksi yhdiste herättää virtsaneritystä lisäävänä aineena suurta mielenkiintoa.

Tämän yhdisteen valmistukseen liittyy normaalisti puhdistus, jossa kyseessä oleva aine liuotetaan natriumbikarbonaatin vesi- tai vesi-alkoholi-liuokseen ja epäpuhtauksien suodattamisen jälkeen saostetaan uudelleen torasemidinä esimerkiksi etikkahapolla tai CC^lla. Tällä menetelmällä tuote saadaan valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 163 - 164°C.

Julkaisusta Acta Cryst. 1978, sivut 2659 - 2662, ja Acta Cryst. 1978, sivut 1304 - 1310, on tunnettua, että torasemidi voi esiintyä kahtena muunnoksena, jotka erottuvat toisistaan röntgenkristallografisesti. Molempia muunnoksia syntyy rinnakkain, kun haihdutetaan hitaasti keittämällä torasemidin petrolieetteri/etanoliliuosta. Kiteitä, jotka ovat luonteeltaan sekä prismoja, joiden sulamispiste on 169°C, että myös lehtiä, joiden sulamispiste on 162°C, on kuvattu kuitenkin tässä kirjallisuusviitteessä vain niiden röntgenkristallografisten ominaisuuksien osalta. Muunnos, jonka sulamispiste on 169°C ja jota seuraavassa kutsutaan muunnokseksi I, kiteytyy monokliinisesti avaruusryhmässä P2^/c, muunnos, jonka 2 82189 o sulamispiste on 162 C ja jota seuraavassa kutsutaan muunnokseksi II, kiteytyy monokliinisesti avaruusryhmässä P2/n.

Muunnos, joka muodostuu torasemidiä valmistettaessa ja puhdistettaessa normaalisti seostamalla CO :n kanssa, on muun- 2 nosta II, jota syntyy tavanomaisesti uudelleen kiteyttämällä myös muista liuottimista. Koska tämä muoto ei muuttunut varastoitaessa puhdasta vaikuttavaa ainetta ja muodosti kaikissa puhdistuskokeissa vallitsevaa muotoa, oletettiin, että tämä muunnos II on myös pysyvä. Yllättäen todettiin nyt, että muunnoksen II torasemidi, kun se on mahdollisimman hienojakoisena lääketabletissa, muuttuu enemmän tai vähemmän nopeasti muunnokseksi I, jolloin vaikuttavan aineen kidekoko ja liukenemisnopeus laitettaessa tabletti veteen voivat muuttua merkitsevästi. Koska toisaalta liukenemisnopeus on tunnetusti yksi lääkkeen käyttömuodon tärkeistä ominaissuureista eikä se saa olla erilainen tabletista toiseen, jotta lääkettä voidaan toistuvasti annostaa, asetettiin tehtäväksi löytää torasemi-din käyttömuoto, jonka liukenemisnopeus ei muutu varastoinnin aikana. Koska ei-valvottavissa oleva liukenemisnopeuden muutos riippuu torasemidin muunnoksen II toisiintumisesta muunnokseksi I, tuli aiheelliseksi valmistaa heti alusta alkaen muunnosta I, josta ilmeni kokeissamme, että se oli tabletissa stabiili eikä toisiintunut uudelleen takaisin muunnokseksi II. Sen vuoksi keksinnön aiheena ovat myös suunkautta nautittavat lääkemuodot, jotka sisältävät muunnoksen I torasemidiä vaikuttavana aineena.

Röntgenkristallografiaan riittävä menetelmä, joka sallii molempien muunnoksien kiteytymisen rinnakkain samasta liuosseok-sesta ja sen makroskooppisen kideluonteen tulkitsemisen suoralta kädeltä, on luonnollisesti käyttökelvoton teknisessä tuotannossa, koska kiteiden oikea erottaminen ei ole mahdollista. Toisaalta on ollut tunnettua, että kuumennettaessa torasemidi muodostaa useimmissa liuottimissa palautumattomasti renkaan aniliinin typpiatomin kanssa. Uudelleenkiteyttäminen

II

3 82189 useimmista luottimista ei siksi ole sopiva menetelmä muunnoksen I valmistamiseksi. Tämän vuoksi asetettiin uudeksi tehtäväksi löytää puhtaan torasemidin muunnoksen I valmistusmenetelmä, joka on yksinkertainen ja taloudellinen suorittaa ja joka tapahtuu ilman torasemidin hajoamista.

Yllättäen havaittiin, että muunnoksen II torasemidi voidaan toisiinnuttaa muunnokseksi I siten, että muunnoksen II vesi-suspensio siemennetään muunnoksen I hienojakoisilla kide-aluilla ja suspensiota sekoitetaan niin kauan, kunnes koko määrä on toisiintunut muunnokseksi I.

Huoneen lämpötilassa tämä toisiintuminen tapahtuu suhteellisen hitaasti, niin että 10-14 päivän aika on tarpeen. Suspen- o sio voidaan kuitenkin länmittää myös 70-90 C:n lämpötilaan, jolloin reaktio tapahtuu täydellisesti 3-6 tunnissa. To-rasemidiä kuumennettaessa liuottimissa kuten etanolissa, etikkaesterissä, metyleenikloridissa ja kloroformissa muodostuu huomattavia määriä hajoamistuotteita, mutta torasemidiä o voidaan yllättäen kuumentaa vedessä 90 C:ssa useita päiviä ilman huomattavaa hajoamista. Edelleen tuntuu yllättävältä, että jo vähäisten määrien lisääminen (1 %:iin saakka) vaikuttaa toisiintumiseen, koska muunnoksen I torasemidin liukoisuus o on vain 1,9 g/1 90 C:ssa. Puhtaasti liukoisuuden perusteella olisi ollut odotettavissa, että nämä vähäiset torasemidin määrät liukenevat suspension väliaineeseen veteen.

Koska toisiintuminen itsessään sujuu puhtaassa vedessä, tällä menetelmällä on se lisäetu, että tuotteeseen ei tuoda mitään lisäepäpuhtauksia, kuten liuottimia, katalyyttisesti vaikuttavia happoja tai emäksiä jne., päinvastoin uudelleenkiteyttä-misreaktion avulla jätetään veteen alunperin muunnoksen II sisältämät epäpuhtaudet.

4 82189

Suunkautta nautittavat lääkemuodot, jotka sisältävät torase-midin muunnosta I, valmistetaan tavanomaisella tavalla käyttäen farmakologisesti yhteensopivia lisäaineita, kuten esimerkiksi sokeria, tärkkelystä, tärkkelysjohdannaisia, selluloosaa, selluloosajohdannaisia, irrotusainetta, tarttumisen estoainetta sekä esim. juoksevuuden säätöainetta. Erityisesti voidaan valmistettaessa muunnoksen I torasemidiä suorittaa vettä tarvitsevia menetelmävaiheita, kuten esimerkiksi rakeistamista .

Keksinnön lääkemuodon halutuille laadun määrääville parametreille on erityisen edullista, jos vaikuttava aine, torasemi-din muunnos I, sisältää seuraavan hiukkaskokojakautuman: vähintään 90 % £ 96^um ja vähintään 50 % <_ 48^um.

Vaikuttavana aineena torasemidin muunnosta II sisältäviin lääkevalmisteisiin verrattuna on keksinnön valmisteilla muuttumattomat in vitro-liukenemisnopeudet myös pitkähkön varastoinnin jälkeen huoneen lämpötilaa korkeammissa lämpötiloissa ja suurehkoissa ilman suhteellisissa kosteuksissa.

Näiden valmisteiden nopean farmakologisen vaikutuksen takaa lääkemuodon vaikuttavan aineen suuri liukenemisnopeus. Niinpä esimerkiksi 15 minuutin kuluttua siitä on liuennut enemmän kuin 60 %, 30 minuutin kuluttua enemmän kuin 80 %. (Koemenetelmä: Paddle-Test USP XXI).

Seuraavissa esimerkeissä on keksintöä kuvattu lähemmin. Esimerkki 1 10 kg torasemidiä, joka on valmistettu patentin DE 25 16 025 mukaan ja puhdistettu saostamalla CO :11a natriumbikarbo- 2 naattiliuoksesta, suspendoidaan 10-kertaiseen määrään vettä ja lisätään 100 g torasemidin muunnosta I aikaisemmasta ai-

II

5 82189

O

kuseoksesta. Suspensio kuumennetaan 90 C:een, jossa sitä sekoitetaan 6 tunnin ajan, jäähdytetään jälleen huoneen lämpötilassa ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia. Sen jälkeen kiteet poistetaan imemällä, pestään 40 1:11a vettä ja kuivataan o tyhjiökaapissa 50 C:ssa. Saadaan 9,91 kg muunnoksen I tora-semidiä. Röntgendiffraktiodiagrammi vastaa puhtaan muunnoksen I diagrammia, HPLC:llä suoritettu puhtauskoe vastaa lähtöaineen puhtauskoetta. Muunnoksen I kidealkuja voidaan saada esim. myös julkaisussa Acta Cryst. 1978, s. 1304 kuvatulla menetelmällä.

Esimerkki 2 900 g torasemidin muunnosta II suspendoidaan 10 litraan vettä ja suspensiota sekoitetaan torasemidin muunnoksen I läsnäollessa huoneen lämpötilassa muunnoksen I Määrän ollessa 10 g.

8 päivän kuluttua otettu näyte ei osoita enää jälkeäkään torasemidin muunoksesta II. Tuote suodatetaan ja kuivataan tyh- o jiökuivauskaapissa 50 C:ssa, jolloin saadaan 875 g torasemidin muunnosta I. Puhtaus vastaa lähtöaineen puhtautta, röntgenkristallografinen spektri puhtaan muunnoksen I spektriä .

Vertailun vuoksi sekoitettiin samaa alkuseosta 10 päivän ajan huoneen lämpötilassa kuitenkin lisäämättä muunnosta I, ilman että tapahtui toisiintumista muunnokseksi I.

Esimerkki 3 10 kg puhdistamatonta torasemidiä, joka on valmistettu DE-OS 25 16 025 ohjeen mukaan, suspendoidaan 100 litraan vettä ja suspensioon sekoitetaan 30 1 IN natronlipeää. 500 g:n aktiivihiilikäsittelyn ja suodattamisen jälkeen muodostuu kirkas, kellertävä liuos, josta saostetaan jälleen torasemidi lisäämällä IN rikkihappoa huoneen lämpötilassa, kunnes pH- arvo 7,5 on saavutettu (kulutus n. 29 1). Tähän suspensioon lisätään 100 g torasemidin muunnosta I ja liuosta kuumenne-o taan 90 C:ssa 6 tunnin ajan. Tänä aikana tapahtuu muunnok- 6 82189 sen toisiintuminen. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilassa ja kidesaanto sentrifugoidaan pois. Kidesaanto pestään 50 1:11a vettä ja kuivataan seuraavaksi tyhjiökaapissa 50°C:ssa. Saanto 9,82 kg puhdasta muunnoksen I torasemidiä.

Tämä esimerkki osoittaa, että keksinnön mukainen toisiintuminen voidaan toteuttaa myös vieraiden suolojen läsnäollessa, joita on normaalisti torasemidiä saostettaessa.

Claims (3)

7 82189

1. Förfarande för framställning av ren modifikation I av kristallin torasemid (monoklinisk, rymdgrupp P2^/c, smält-punkt 169°C) frän modifikation II av torasemid (monoklinisk, rymdgrupp P2/n, smältpunkt 162°C), kännetecknat av att man omrör en vattensuspension av modifikation II av torasemid under tillsats av katalytiska mängder av modifikation I tills omlagringen har avslutats.

1. Kiteisen torasemidin puhtaan muunnoksen I (monoklii-ninen, avaruusryhmä P2^/c, sulamispiste 169°C) valmistusmenetelmä muunnoksen II torasemidistä (monokliininen, avaruusryhmä P2/n, sulamispiste 162eC), tunnettu siitä, että sekoitetaan muunnoksen II torasemidin vesisuspensiota, johon on lisätty katalyyttiset määrät muunnosta I, kunnes toisiin-tuminen on päättynyt.

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att omlagringen utförs vid en temperatur mellan rumstemperatur och 90eC och under omlagringstid mellan 14 dagar och 3 timmar.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toisiintuminen suoritetaan lämpötilan ollessa huoneen lämpötilasta 90eC:seen ja toisiintumisajan 14 päivää - 3 tuntia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muunnoksen II torasemidiä käytetään hyväksi suolapitoisen, suunnilleen neutraalin liuoksen muodossa seostettaessa torasemidiä emäksisestä liuoksesta.

3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att modifikation II av torasemid utnyttjas i en form av salthaltig, approximativt neutral lösning vid utfällning av torasemid ur alkalisk lösning.