JP2003527425A - トルセミド中間体の新規製法 - Google Patents

トルセミド中間体の新規製法

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Abstract

(57)【要約】 本発明はトルセミド及びトルセミド合成中間体、（３−スルホニルクロライド−４−クロロ）ピリジンの新規合成方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連特許 本出願は２０００年３月２０日に出願された仮出願番号第６０／１９０，６５
０号；及び２０００年６月１４日に出願された同第６０／２１１，５１０号の利
益を請求し、この両方を本明細書中に援用する。
【０００２】 本発明の分野 本発明はトルセミド中間体、（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの
新規製法に関する。本発明はトルセミドの新規製法に関する。
【０００３】 本発明の背景 以下の化学構造：
【０００４】
【化４】
【０００５】 を有する１−イソプロピル−３−〔（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）スル
ホニル）尿素がうっ血性心不全、腎疾患又は肝疾患に関連する高血圧及び浮腫の
治療のために米国食品医薬品局によって商標ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）の下、認可
されている。この化合物についてＵＳＡＮに認可されている一般名はトルセミド
（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）であるが、この化合物は本技術分野において「トラセミ
ド（ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ）」とも呼ばれる。トルセミドはループ利尿薬であり
、慢性腎不全に関連する浮腫の治療に特に有効であることが発見されている。
【０００６】 トルセミド、トルセミド中間体、及びトルセミド誘導体の合成は以下の文献：
Delarge, Ann. Pharm. Fr. 31, 467-474 (1973) ; Delarge, Mem. Acad. R. Med
. Belg. 47 (3), 131-210 (1974) ; E. Koenigs et al, Chem. Ber. 57, 2080-2
082 (1924) ; L. Thunus, Ann. Pharm. Fr. 33, 487-494 (1975) ; Kondo, et a
l. Iyakuhin Kenkyu, 25 (9), 734-50 (1994) ; EP 618,209；並びに米国特許第
２，５１６，０２５号；同第６，６７４，７９４号；同第４，２４４，９５０号
、及びＲｅ．３０，６３３に記載されており、これら全てを本明細書中に援用す
る。
【０００７】 トルセミド中間体、（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジン、３−スル
ホンアミド−４−（３′−メチルフェニル）アミノピリジン、及びトルセミドの
製法をスキームＩに記載する。
【０００８】 スキームＩ
【０００９】
【化５】
【００１０】 （３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンを（３−スルホニルクロライド
−４−クロロ）ピリジンから作製する（ＳＣＣＰＹ→ＳＡＭＰＣＹ）既知の製法
において、この反応は極性溶媒、例えばアセトン又はジオキサン中、あるいは大
過剰の水酸化アンモニウムの存在下で溶媒として溶かした試薬中で実施される。
これらの既知の製法により、（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジン（Ｓ
ＣＣＰＹ）は水酸化アンモニウムの水性溶液に滴下して加えられる。（３−スル
ホンアミド−４−クロロ）ピリジンの過剰な水酸化アンモニウムへの滴下による
添加は（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの、新たに形成された所望
の産物、（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジン（ＳＡＭＰＣＹ）との凝
集を最小限化するための方法である。これらの厳しい反応条件は大量の濃縮され
た塩基性溶液の中和及び処分に関係した環境上の廃棄物処分問題の発生のみなら
ず得られた産物の精製に大きな努力を要する。上記高い塩基性条件は非常に高価
な大過剰の塩基を用いる手順を作り出す。よって、このような条件の中で、上記
所望の（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンは約５０％の低い収率で作
製され、そして高い割合の不純物を伴って分離されるためさらなる精製ステップ
を必要とする。（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンと（３−スルホン
アミド−４−クロロ）ピリジンの凝集のない（３−スルホンアミド−４−クロロ
）ピリジンの製法を有することが望ましい。大規模な製造手順に好適な高い収率
及び高い純度が得られる（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの製法を
有することが望ましくもある。
【００１１】 トルセミドを３−スルホンアミド−４−（３′−メチルフェニル）アミノピリ
ジンから作製する既知の製法において、その反応はトリエチル・アミン及びイソ
プロピル−イソシアネートの存在下、ジオキサン又はジクロロメタン中で実施さ
れうる。上記条件下、上記所望のトルセミドは低い収率で作製され、そして高い
割合で不純物を伴って分離されるためさらなる精製ステップを必要とする。これ
らの製法の収率は低く、極めて変わりやすく、そのため大規模な製造手順に好適
ではない。それ故に、大規模な製造手順に好適な溶媒を使用する高い収率及び高
い純度をもたらすトルセミドの製法を有することが望ましい。
【００１２】 本明細書の概要 本発明は以下の式：
【００１３】
【化６】
【００１４】 の化合物の製法に関し、この製法は以下のステップ： （ａ）以下の式：
【００１５】
【化７】
【００１６】 の化合物を有機溶媒に添加し； （ｂ）約１．７５〜約２．２５モル当量の量で水酸化アンモニウムを添加し；
そして （ｃ）以下の式：
【００１７】
【化８】
【００１８】 の化合物を単離する、 を含む、ここで｛式中、Ｘ1 及びＸ2 はそれぞれ独立にクロロ、フルオロ又はブ
ロモである。｝。
【００１９】 本発明の好ましい態様において、Ｘ1 及びＸ2 は共にクロロである。
【００２０】 本発明の他の好ましい態様において、上記有機溶媒は、ｔ−ブチル−メチル・
エーテル、トルエン、アセトニトリル、メチル−イソブチル・ケトン、エチル−
メチル・ケトン、アセトン、ベンゼン、キシレン、エタノール、及びイソプロパ
ノールから成る群から選ばれる。
【００２１】 本発明の他の態様において、上記有機溶媒はｔ−ブチル−メチル・エーテルで
ある。
【００２２】 本発明の他の態様において、上記アンモニアは水溶液である。
【００２３】 本発明の他の態様において、上記アンモニアはステップ（ａ）の溶液に添加さ
れる。
【００２４】 本発明の他の態様において、上記アンモニアは約１．７５〜約２．２５モル当
量の量で添加される。
【００２５】 本発明は（３−スルホンアミド−４−クロロ）−ピリジンの製法にも関し、こ
の製法は以下のステップ： （ａ）（３−スルホニルクロライド−４−クロロ）ピリジンを有機溶媒に添加
し； （ｂ）アンモニアを添加し；そして（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリ
ジンを分離する、 を含む。
【００２６】 本発明の好ましい態様において、上記有機溶媒は、ｔ−ブチル−メチル・エー
テル、トルエン、アセトニトリル、メチル・イソブチル・ケトン、エチル・メチ
ル・ケトン、アセトン、ベンゼン、キシレン、エタノール、及びイソプロパノー
ルから成る群から選ばれる。本発明の他の態様において、上記有機溶媒はｔ−ブ
チル−メチル・エーテルである。本発明の他の態様において、上記アンモニアは
水溶液として添加される。本発明の他の態様において、上記アンモニアはステッ
プ（ａ）の溶液に添加される。本発明の他の態様において、上記アンモニアは約
１．７５〜約２．２５モル等量の量で添加される。
【００２７】 本発明はトルセミドの製法にも関し、この製法は、アセトニトリル、トルエン
、アセトン、酢酸エチル、及び酢酸ブチル、並びにそれらの混合物から成る群か
ら選ばれる溶媒中、トリエチル・アミンの存在下で３−スルホニルアミド−４（
３′−メチルフェニル）−アミノピリジンをイソプロピル・イソシアネートと反
応させるステップを含む。本発明の好ましい態様において、上記溶媒はアセトン
である。本発明の他の好ましい態様において、上記溶媒はアセトニトリルである
。
【００２８】 本発明の詳細な説明 本発明はトルセミド中間体、（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの
新しい製法に関する。本発明の方法は、これまで報告されたものよりもかなり高
い収率及び高い純度での（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの合成を
提供する。上記の中間体、（３−スルホニルクロライド−４−クロロ）ピリジン
は、カナダ特許番号第１，０５１，８８８、及びJ. Med. Chem., 36, 3211-3213
, 1993に開示された方法を含む本技術分野で知られた方法により４−ヒドロキシ
−３−ピリジン・スルホン酸から製造されることができ、上記両文献の内容を本
明細書中に援用する。
【００２９】 本発明の方法により、Ｘ1 及びＸ2 がそれぞれ独立にクロロ、フルオロ又はブ
ロモであるところの式（II′）の化合物が好適な有機溶媒に添加される（スキー
ムII）。好ましくは、Ｘ1 及びＸ2 はクロロである。好適な有機溶媒は、アセト
ニトリル、エーテル、例えばｔ−ブチル−メチル・エーテル（ＭＴＢＥ）、アル
コール、例えばエタノール及びイソプロパノール、ケトン、例えばメチル−イソ
ブチル・ケトン（ＭＩＢＫ）、エチル−メチル・ケトン、及びアセトン；並びに
置換された又は置換されていない芳香族化合物、例えばベンゼン及びキシレンを
含む。好ましい溶媒はｔ−ブチル−メチル・エーテルである。次にアンモニアを
上記混合物に添加し、これは上記混合物の温度上昇を引き起こしうる。好ましく
は、約２モル等量のアンモニアを添加する。アンモニアはガスのアンモニア又は
水酸化アンモニウムの形で添加される、そしてより好ましくは水酸化アンモニウ
ムの水性溶液として添加される。好ましくは、水酸化アンモニウムは２５％水性
溶液として添加される。上記溶液を室温まで冷却し、そして上記反応が十分に完
了するまで、例えば１〜１．５時間、好ましくは１時間撹拌する。上記反応の完
了をpHにより観察しうる；この反応の完了はpHの減少が止まり、そして安定した
時として示される。上記溶液のpHを水酸化アンモニウムの添加により約８±０．
１に調整して式（III′） の化合物の結晶の沈殿を生じさせる。Ｘ1 がクロロ、
フルオロ又はブロモであるところの式（III′） の化合物は上記溶液をろ過し、
続いて乾燥することにより分離される（スキームII）、好ましくは、Ｘ1 はクロ
ロである。
【００３０】 スキームII
【００３１】
【化９】
【００３２】 本発明の態様において、式（II）の化合物、（３−スルホニルクロライド−４
−クロロ）ピリジンを有機溶媒に添加する。好適な有機溶媒は、アセトニトリル
、エーテル、例えばｔ−ブチル−メチル・エーテル（ＭＴＢＥ）、アルコール、
例えばエタノール及びイソプロパノール、ケトン、例えばメチル−イソブチル・
・ケトン（ＭＩＢＫ）、エチル・メチル・ケトン、及びアセトン；並びに置換さ
れた又は置換されていない芳香族化合物、例えばベンゼン及びキシレンを含む。
好ましい溶媒はｔ−ブチル−メチル・エーテルである。次に約１．７５〜約２．
２５モル当量のアンモニアを上記溶液に添加する。好ましくは、約２．１５モル
当量のアンモニアを添加する。アンモニアはガスのアンモニア又は水酸化アンモ
ニウムの形で添加される、そしてより好ましくは水酸化アンモニウムの水性溶液
として添加される。好ましくは、水酸化アンモニウムは２５％水性溶液として添
加される。アンモニアの添加は上記溶液温度の上昇を引き起こしうる。上記溶液
を室温まで冷却し、そしてその反応が十分に完了するまで、例えば１〜１．５時
間、好ましくは１時間撹拌する。上記反応の完了をpHにより観察する；この反応
の完了はpHの減少が止まり、そして安定した時として示される。上記溶液のpHを
水酸化アンモニウムの添加により約８±１に調整して、式（III） の化合物、（
３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの結晶の沈殿を生じさせる。式（II
I） の化合物、（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンを上記溶液のろ過
し、続いて乾燥することにより分離する。上記（３−スルホンアミド−４−クロ
ロ）ピリジンを約７４％の高い収率で分離する。本法により、（３−スルホンア
ミド−４−クロロ）ピリジンを約９３％〜約９７％の非常に高い純度で分離する
。
【００３３】 よって、驚くべきことに本法は、高濃度の出発物質、つまり（３−スルホニル
クロライド−４−クロロ）ピリジンを使用する一方で、高純度の（３−スルホン
アミド−４−クロロ）ピリジンの製法を提供する。既知の方法に比べ、驚くべき
ことに、本法は既知の方法では観察されていた出発物質と産物、つまり（３−ス
ルニルクロライド−４−クロロ）ピリジンと（３−スルホンアミド−４−クロロ
）ピリジンの凝集から生じる副産物を実質的に含まない（３−スルホンアミド−
４−クロロ）ピリジンを生じる。
【００３４】 スキームIII
【００３５】
【化１０】
【００３６】 よって、本法は、大規模な反応での使用に好適な高い収率及び高い純度を持つ
新しい製法を提供する。この高い純度はさらなる精製ステップの必要性を減少さ
せもする。
【００３７】 本発明は３−スルホンアミド−４−（３′−メチルフェニル）アミノピリジン
からのトルセミドの新しい製法にも関する。３−スルホンアミド−４−（３′−
メチルフェニル）アミノピリジンは米国特許第３，９０４，６３６号に開示され
た方法を含む本技術分野で知られた方法により（３−スルホンアミド−４−クロ
ロ）ピリジンから製造されうる、ここで上記米国特許を本明細書中に援用する。
【００３８】 本発明の製法により、式（IV）の化合物、つまり３−スルホンアミド−４−（
３′−メチルフェニル）アミノピリジンがトリエチルアミン（ＴＥＡ）及び有機
溶媒に添加される（スキームIV）。好適な溶媒はアセトニトリル、トルエン、ア
セトン、酢酸エチル、及び酢酸ブチル、並びにそれらの混合物である。好ましい
溶媒はアセトニトリル及びアセトンである。より好ましい溶媒はアセトニトリル
である。次にイソプロピル・イソシアネート（ＩＰＩＣ）を上記溶液に滴下して
添加し、そしてその溶液を約４０℃まで加熱する。次に得られた混合物を約３８
℃〜約４２℃で、全ての反応物の完全な溶解まで、約４５〜９０分間撹拌する。
次にその混合物を室温まで冷却し、そして適当な時間、約１．５〜約２．５時間
、また好ましくは約２時間撹拌する。次に上記混合物のpHを、温度を約３５℃に
下げながら約４．３±０．３、好ましくは４．３に調整する。上記pHは塩酸によ
り下げられる。上記混合物を室温まで冷却し、続いてろ過し、そして洗浄する。
その湿った未精製産物を粉砕し、続いて乾燥させて未精製のトルセミドを得る。
上記分離された未精製のトルセミドの収率は約８１．５％である。上記分離され
た未精製のトルセミドの純度は約９８％〜約９９％であり、それは本技術分野で
知られる方法より大きく向上している。
【００３９】 スキームIV
【００４０】
【化１１】
【００４１】 実施例 本発明を以下の実施例によりここでさらに説明する。しかしながら、本発明は
それらにより制限されない。当業者は、例示された製剤をどのように変更すれば
所望の結果を得られるか理解するであろう。
【００４２】 実施例１ （３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの合成 電磁撹拌機、冷却器、温度計、及び滴下ろうとを備えた１００mL三つ口フラス
コ中で、（３−スルホニルクロライド−４−クロロ）ピリジン（１０ｇ、１等量
、４６．７mmoles）を室温でＭＴＢＴ（３０mL）中に懸濁した。水酸化アンモニ
ウムの２５％溶液（１３．５mL、２．１３当量）を温度が約２２〜約２６℃まで
上昇させるような速さで上記懸濁液に滴下し、この温度を全ての水酸化アンモニ
ウムを添加するまで維持した。次に、上記懸濁液を室温まで冷却し、そして１時
間撹拌した。水酸化アンモニウムの２５％溶液の数滴の添加によりその懸濁液の
pHを８±０．１に調整した。上記懸濁液をろ過し、そして水（２×１０mL）によ
り洗浄し、そして湿った産物（〜８ｇ）を１mmHg減圧下、４０℃で乾燥させた。
（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンを７４．４％の収率で、つまり６
．７ｇ分離した。
【００４３】 実施例２ トルセミドの合成 機械式撹拌機、温度計、及び冷却器を備えた１００mL三つ口フラスコにアセト
ニトリル（１５mL）、３−スルホンアミド−４−（３′−メチルフェニル）アミ
ノピリジン（５ｇ）、及びトリエチル・アミン（ＴＥＡ）（５．３mL）を入れた
。イソプロピル・イソシアネート（１．８７mL）を１０分間にわたり滴下して添
加し、そしてその混合物全体を４０±２℃で撹拌し完全に溶解させた。上記混合
物を室温まで冷却し、そしてさらに２時間撹拌した。上記混合物のpHを４．３に
調整し、その間温度を３５℃前後まで上げた。この混合物を室温まで冷却し、ろ
過し、そしてアセトニトリル：水（１：１）混合物（１０mL）により洗浄した。
その湿った未精製産物をアセトニトリル：水混合物（５：１、１３mL）中、６０
℃で３０分間粉砕し、ろ過し、そしてアセトニトリル：水（５：１）混合物（２
×７mL）により洗浄した。次に、この粉砕した産物を高真空（３mmHg）下、５０
℃で６時間乾燥させ、５．４ｇの未精製トルセミドを得た（８１．５％の未精製
収率）。
【００４４】 本発明のいくつかの現在好ましい態様を本明細書中で説明したが、本発明の本
質及び範囲を逸脱することなく行われうる上記態様の変更及び修飾が本発明に属
することは当業者に明らかである。従って、本発明は添付した請求項及び法律の
適用可能な規則により要求された範囲にのみ制限されることを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA47 CB17 DA39 DA53 DB04 FA01 FA15 FA32 4C086 AA04 BC17 ZA36 ZA42 ZA75 ZA81

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 の化合物の製法であって、以下のステップ： （ａ）以下の式： 【化２】 の化合物を有機溶媒に添加し； （ｂ）アンモニアを添加し；そして （ｃ）以下の式： 【化３】 の化合物を単離する、 を含み、ここで、Ｘ1 及びＸ2 がそれぞれ独立にクロロ、フルオロ又はブロモで
    ある、前記製法。
  2. 【請求項２】 前記Ｘ1 及びＸ2 が共にクロロである、請求項１に記載の製
    法。
  3. 【請求項３】 前記有機溶媒が、ｔ−ブチル−メチル・エーテル、トルエン
    、アセトニトリル、メチル−イソブチル・ケトン、エチル−メチル・ケトン、ア
    セトン、ベンゼン、キシレン、エタノール、及びイソプロパノールから成る群か
    ら選ばれる、請求項１に記載の製法。
  4. 【請求項４】 前記有機溶媒がｔ−ブチル−メチル・エーテルである、請求
    項３に記載の製法。
  5. 【請求項５】 前記アンモニアが水性溶液である、請求項１に記載の製法。
  6. 【請求項６】 前記アンモニアをステップ（ａ）の溶液に添加する、請求項
    １に記載の製法。
  7. 【請求項７】 （３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンの製法であっ
    て、以下のステップ： （ａ）（３−スルホニルクロライド−４−クロロ）ピリジンを有機溶媒に添加
    し； （ｂ）アンモニアを添加し；そして （ｃ）（３−スルホンアミド−４−クロロ）ピリジンを単離する、 を含む前記製法。
  8. 【請求項８】 前記有機溶媒が、ｔ−ブチル−メチル・エーテル、トルエン
    、アセトニトリル、メチル−イソブチル・ケトン、エチル−メチル・ケトン、ア
    セトン、ベンゼン、キシレン、エタノール、及びイソプロパノールから成る群か
    ら選ばれる、請求項７に記載の製法。
  9. 【請求項９】 前記有機溶媒がｔ−ブチル−メチル・エーテルである、請求
    項８に記載の製法。
  10. 【請求項１０】 前記アンモニアを水性溶液として添加する、請求項７に記
    載の製法。
  11. 【請求項１１】 前記アンモニアをステップ（ａ）の溶液に添加する、請求
    項７に記載の製法。
  12. 【請求項１２】 前記アンモニアを約１．７５〜約２．２５モル当量の量で
    添加する、請求項１に記載の製法。
  13. 【請求項１３】 前記アンモニアを約１．７５〜約２．２５モル当量の量で
    添加する、請求項７に記載の製法。
  14. 【請求項１４】 アセトニトリル、トルエン、アセトン、酢酸エチル、及び
    酢酸ブチル、並びにそれらの混合物から成る群から選ばれる溶媒中でトリエチル
    ・アミンの存在下、３−スルホニルアミド−４（３′−メチルフェニル）−アミ
    ノピリジンのイソプロピル・イソシアネートとの反応ステップを含むトルセミド
    の製法。
  15. 【請求項１５】 前記溶媒がアセトンである、請求項１４に記載の製法。
  16. 【請求項１６】 前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１４に記載の製
    法。
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