JPS6183153A - フエニル−及びピリジン−３−カルボン酸の新規エステル、並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニル−及びピリジン−３−カルボン「βの
新規エステル、並びにその製造方法に関する。

本発明のフェニル−及びピリジン−３−カルボン酸の新
規エステルは下記の一般式（Ｉ）で示される化合物であ
る。

式中、Ｘは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｒ３とＲ４はそ
れぞれ水素又は塩素原子、メチル基又はトリフルオロメ
チル基をあられ丁。

さらに詳しく言えば、本発明はＮ−〔（３′−トリフル
オロメチル）−フェニル〕アントラニル酸、Ｎ−（２′
，３′−キシリル）アントラニル酸、２−　（３’−（
トリフルオロメチル）アニリノコピリジン−３−カルボ
ン酸及び２−　（３’−クロロ−２′−メチル−アニリ
ノ）ピリジン−３−カルボン酸のピバロイルオキシメチ
ルエステルに関する。　　　　−これらの酸の臨床学的
性質および合成に関する文献が多く発表されてきた。例
えば、０−アセチルサリチル酸（米国特許第２，７３Ｌ
４９２＋ｉｌＦ、同２．８９Ｑ２４０号及び同３２３！
２５８３号、を照）及び２−　（３’−クロロ−２′−
メチルアニリノ）ピリジン−３−カルボン酸（英国特許
第１，１４７；７０２号参照）は鎮痛効果を有すことが
広く知られている。Ｎ　−Ｃ３’−（トリフルオロメチ
ル）フェニルファントラニル酸（Ｗｉｌｋｉｏｓｏｏ及
びＦ’１ｏａｒ　、　ｓＴ、ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、、　３２．１９４８　　参照）、Ｎ　−（２／
　、　３／−キシリル）アントラニル酸（ベルギー特許
第６０５３０２号参照）及び２　（３’−（トリフルオ
ロメチル）アニリノ）ピリジン−３−カルボン酸（オラ
ンダ特許第６．４１４７１７号参照）は消炎効果を有す
ることが確認されている。

これらの消炎性および鎮痛性のフェニル−およびピリジ
ン−３−カルボン酸はかいよう性の影響を生ずるという
欠点をもつ。この副作用を減少させるため、別の誘導体
が合成され友。かくして、フランス特許第２．１８７．
３１７号に記載の２−アニリノニコチン酸のアミノアル
キルエステル、及ど〜びスイス特許第５３４，１３０号
および南アフリカ特許第６．８０２１８５号に記載の２
−アユ１フノニコチン酸のグリセリルエステルが製造さ
れた。さらにＮ−フェニル−アントラニル酸の別種のエ
ステルも製造された。たとえば、アミノアルキルエステ
ル（ベルギー特許第６１２，４２４号及び同６３α０５
３号参照）、エチル及びメチルエステル（フランス特許
第Ｍ２９４８号参照）メシチルエステル（日本特許　公
開昭和５０年第１１，９０４号参照）及びグリセリルエ
ステル（米国特許第３．８５２，３３３号及び南アフリ
カ特許第７、００７．３８３号参照）等がある。

又、特許文献には、フェニル及びピリジン−３カルボン
酸の種々の塩が記載されている。例えばアルキニン、リ
ジン、コリンおよびアルミニウム塩は日本特許公開昭和
４６年第２’３７３５号、同昭和４７年第２１，５９７
号及び昭和４６年第１２へ５１２号、ドイツ特許第２，
２５３，１３４号及び同第２，４４２，８１７、及びア
ルゼンチン特許第１９７．７３７号等に記載されている
。

本発明の目的の１つは前記した鎮痛、及び消炎性の酸に
よってもたらされる、特有の副作用のない、これらの酸
の新規エステルを製造することにある。文献に記載され
たこの作用（５ｈｓｒｒｅｒ及びＷｈｉｔｅｈｏｕｓｅ
　　Ａｏｔｉｉｏｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ
　、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　、　１３−１．　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ　。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７４参照）とは、胃の上皮組
織に生ずる、かいよう性の影響のこ七である。本発明で
得られる一般式（Ｉ）のフェニル−及びピリジン−３−
カルボン酸の新規エステルは動物について実験を試みた
結果、たぶん胃腸の吸収が強化されることによる消炎作
用の増大を示し、かいよう性の影響はみられなかった。

一般式（Ｉ）の新規化合物は胃腸の上皮組織を通して吸
収されたあと、血液中の酵素によって加水分解されて薬
理的に活性な酸になる。

本発明の他の目的は、これら新規化合物の製造方法を提
供することにある。この方法はあらかじめ製造されたフ
ェニル又はピリジン−３−カルボン酸の塩と一般式前の
ハロゲン誘導体とを反応させることからなる。合成反応
の式は次のとおりである。

式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を表わし、Ａ
は水素原子又は塩基を、Ｂは水酸基又はハロゲンをあら
れす。

フェニル−及びピリジン−３−カルボン酸の塩それぞれ
、水素原子、アリール、アルキル又は脂肪族アルコール
基を示す）で示される無機又は有機の塩８を用いて装造
される。これら無機又は有機の塩基としては、ジエチル
アミン、ジェタノールアミン、ベンジルアミン、シクロ
ヘキシルアミン等が使用されるが、好ましくは有機アミ
ン、たとえばトリエチルアミンが使用される。反応モル
比は、酸１モルに対し、塩基１．３−２モルの範囲であ
る。反応は、アセトン、ジメチルアセトアミど又はジメ
チルホルムアミド９のような極性溶媒中、２０〜２５℃
の温度でおこなわれる。

酸Ｉｔ械にした後この塩を、酸１モルに対し、１−１．
５モルの割合で一般式ｍｌのハロゲン鰐導体と反応させ
て、一般式（Ｉ）の化合物を得る。こうしてフェニル−
およびピリジン−３−カルボン酸の塩とピバロイルオキ
シ−メチルクロライドとの反応によって、ピバロイルオ
キシメチルエステル２＞Ｅ４られる。このハロゲン誘導
体の調製は等モル量のバラホルムアルデヒｒとピバロイ
ルクロライドとを、塩化亜鉛のような触媒の存在下で反
応させることによって行われる（　Ｒａｇｍｕｓａｅａ
及びＬｅｏｎａｒｄ　。

Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、８９．５４４２．
　１９６７）。

ピバロイルオキシメチルクロライドとフェニル−又はピ
リジン−３−カルボン酸の塩との反応は、反応原料及び
生成物が完全に溶解する単一の溶媒又は溶媒混合物から
なる反応媒体中でおこなわれる。ピバロイルオキシメチ
ルクロライドは水の存在下でそれに対応したアルキルチ
キンアルカノールに分解するので反応媒体は無水である
のが好ましい。

前記したように、塩の形成とエステル化という合成のた
めの二段階がこの出願明細書中に述べられている。この
出願に係る発明の一つの目的はこの二段階を同じ反応媒
体中で行って、中間生成物の単離を避け、よシ高い収率
を得ることにある。

この発明の他の目的は、エステル化と塙の形成とを行な
わせるような溶媒、および、前記した化合物が分解しな
いような溶媒を使用することにある。アセトン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような溶媒、特に無水の溶媒を使うことによって、
最上の結果と収率が得られる。エステル化は、２０−６
０℃の温度範囲でおこなわれる。

一般式（Ｉ）の生成化合物の分離は、反応媒体及び各々
の化合物の物理的、化学的性質に依存している。例えば
、Ｎ−（２′，３′−キシリル）−アントラニル酸及び
２−（３’−クロロ−２７−メチルアニリノ）ピリジン
−３−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル類
は、反応媒体のアセトンに水を加えることによって分離
される。又、アセトンを反応媒体とする２　−（３’−
（トリフルオロメチル）アニリノ）ピリジン−３−カル
ボン酸とＮ−（３’−（トリフルオロメチル）フェニル
）アントラニル酸のピバロイルオキシメチルエステル類
は、エチル、プロピル、ブチルアセテート及びジクロロ
メタンのような溶媒を用いてあらかじめ水を加えたそれ
ぞれの反応媒体から抽出される。

実施例１゜ Ｎ−（２′，３′　−キシリル）アントラニル酸ピバロ
イルオキシメチル アセトン２５０ｄ中にＮ（２′，３′−キシリル）〜ア
ントラニル酸を２４．１．９含む撹拌懸濁液中に、トリ
エチルアミン２８ゴを加えた。酸が完全に溶解した後、
ピバロイルオキシメチルクロライド（２２，５ｉｕ）を
加え、反応混合物を４時間還流した。その後、この系ｔ
−塞温まで冷却して、予め冷却した蒸留水（３０００ｄ
）に注ぎ、２時間放置した。固型分を吸引ろ廂し、水洗
し、さらに４０−５０℃で真空乾燥させた。Ｎ−（２′
，３′−キシリル）アントラニル酸のピバロイルオキシ
メチルエステル２９Ｉ（収率８７．９４）（融点６８．
５−７０℃）で寿た。

メタノールから再結晶して、２６．２＆（７３，８％）
のエステル（ω点７０−１℃）を得た。

１、Ｒ，（ＫＢｒ錠剤法）二強吸収帯：　３３２０．１
７４５．１６７０．１５７０．１４５０．１２６０．１
２４０．１１４５．１１３０．１１００％１０８５．１
０５０及び９７０需　。

元素分析：Ｃ２□Ｈ２５ＮＯ４として 計算値：　　Ｃ７０，９６％；　　Ｈ７，０９憾；　　
ｆ（３，９４％実測値：　　Ｃ７１，２６幅ｅ　　Ｈ７
，２３ら；　　Ｎ　　３．９４係実施例２゜ Ｎ（３’−トリフルオロトリル）アントラニル酸ピバロ
イルオキシメチル Ｎ　（３’−トリフルオロトリル）アントラニル酸（３
３，７，ｌをアセトン３００ｄに懸濁させた後、トリエ
チルアミン（３３ｄ）及びピバロイルオキシメチルクロ
ライドｌ’（２７ｄ）ｔ一連続撹拌しながら加えた。そ
の後、反応混合物ｔ−４時間、還流し、室温まで冷却し
た。この系を予め冷却した蒸留水（３００ｍＡりに注ぎ
、氷／水浴中に２時間放置し−た。反応混合物ｆ　５０
　ｔｔｔｌのジクロロメタンで２回抽出し、有機層を分
離し、水層を廃棄した。ジクロロメタン溶液全無水硫酸
マグネシウム（５ｇ）で乾燥し、ろ過動剤を用いて吸引
ろ過した。ろ液をもとの体積の４になるまで濃縮し、２
５−のメタノールを加えた。結晶化合物をろ別し、４０
℃で真空乾燥した。Ｎ　−（３’−トリフルオロトリル
）アンスラニル酸ピバロイルオキシメチルの収量３４．
９１収率７３．３％）、融点４４−４６℃工、Ｒ，（Ｋ
Ｂｒ錠剤法）二強吸収帯：　　１７５０．１６９０．１
６１０．１５９０，１５３０．１３５０．１２７０．１
２４５．１１８０．１１６０．１１３５．１１１０．１
０９０．１０６０及び９９５Ｃｍ　　。

元素分析”　０２０Ｈ２ＯＦ′３ＮＯ４として計算値：
Ｃ６０，７５％；　　Ｈ５，１０％；　　Ｆ　　１４．
４２チ；Ｎ３．５４％ 実測値：Ｃ６１，０５％；　　Ｈ５，３２係；　　Ｆ’
　　１４．ｏｔｓ；Ｎ３．６３％。

実施例３゜ ２−（３’−クロロ−２′−メチルアニリノ）ピリジン
−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル２−（３’−
クロロ−２′−メチルアニリノ）−ピリジン−３−カル
ボン酸（２６，３ｇ）とアセトン４００ｄとの撹拌混合
物に、トリエチルアミン’（２０，５ｄ）を加えた。そ
の後、ピバロイルオキシメチルクロライｒ（Ｉｓｙ）に
の反応混合物ｔ−１５−３０℃に冷却し、予め冷却した
蒸留水（３０００ｄ）に注いで、５−７℃に４時間保持
した。固型分を吸引ろ過し、生成物を２５−３５℃で真
空乾燥した。２−（３’−クロロ−２′−メチルアニリ
ノ）ピリジン−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
２９．２．９　（収率７７．４％）ｔ−得た。

融点９１．５−９２℃。

工、Ｒ，（ＫＢｒ錠剤法）二強吸収帯：　　１７５５．
１７１０．１６２５．１５８５．１５３０．１４６０゜
１４４０．１４０５．１２５５．１１５０．１１１０．
１０７０．１０５５．１０１５及び９７５ｃＷＬ。

元素分析：Ｃ１，Ｈ２□ＣｌＲ２０４として計算値：Ｃ
６０，５６％ｐ　　Ｈ５，６２％；　　Ｃ４９，４１憾
；１’Ｊ　　７．４３係。

実測値：　　Ｃ６０，６７％；　　Ｈ５，５４係；　　
ｆＪ　　９．５２％；Ｍ　　７．４８％、 実施例４゜ ２−（３’　−トリフルオロメチルアニリノ）−ピリジ
ン−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルアセトン４
００ｍｅ中の２−（３’−）リフルオロメチル−アニリ
ノ）−ピリジン−３−カルボン酸（３９，５，９）に、
トリエチルアミン（２９ｍ／）とピバロイルオキシメチ
ルクロライｌ−’（２１ｘｔ）’ｔ”連続的に撹拌しな
がら（Ｉ時間）加えた。この系ｔ−４時間還流し、次い
で２０−２５℃に冷却した。

３０００ｄの蒸留水を加えた後、生成化合物を６０ｄの
ジクロロメタンで２回抽出した。分離した有機層を無求
硫所マグネシウムで乾燥し、３９−４６℃の温度で真空
下最初の体積の４になるまで濃縮した。この濃縮物に１
００ｍ１の石油エーテルを加えた。生成力でん物音吸引
ろ過し、２５−３５℃で真空乾燥した。２−　（３’−
）　！Ｊフルオロメチルアニリノ）−ピリジン−３−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチル４７．４Ｆ（収率８５
．２４　）を得た。融点５５〜５６℃。

工、Ｒ，（Ｋ：１３℃錠剤法）二強吸収帯：　　１７４
０．１７００．１６１５．１５８５．１３４０，１２６
０．１１６０．１１２５．１０８５．１０６５．１０４
０．１０１０及び９８０傷　。

元累分析二　Ｃ□９Ｈ１９１′３Ｎ２０４として計算値
：Ｃ５７，５７％；　　Ｈ４，８３４；　　Ｆ　　１４
．３８係；Ｎ７．０７％。

実測値：　　Ｃ５７，２８ｑｂ；　　Ｈ４，６０チ；　
　Ｆ　　１４．５２％；Ｎ７．３０％。

実施例５゜ ０−アセトキシ宛息香酸ピバロイルオキシメチルＯ−ア
セトキシ安息香酸（３６，９）’ｌｉｄアセトン５６０
ゴに溶解し、この溶液を擢押した後、トリエチルアミン
（４１ｍ）とピバロイルオキシメチルクロライ）’（３
０ｄ）を加えた。反応混合物を４時間還流し、それｔ−
２０００ｄの蒸留水に注いだ。０−５℃に１６時間冷却
後、反応混合物を５００ｍ／のメチレンクロライドで３
回抽出した。

分離した有機層に無水の硫酸マグネシウムを加えて、ろ
過した。得られた有機溶液を濃縮し、真空下（Ｏ，ＯＳ
簡Ｈｇ）　　で蒸留した。沸点１４６−１４８℃の留分
３９．５．９を得た。このものは０−アセトキシ安息香
酸ぎバロイルオ、キシメチルに一致した。

収率：６５．９壬。

１、Ｒ，（ＫＢｒ錠剤法）二強吸収帯：　　１７４５．
１３７０．１２８０，１２４５．１１９０，１１４０．
１１０５．１０６５．１０３０及び９７５ａｎ６元素分
析二　Ｃ□５Ｈ□８０６として 計算値：　　Ｃ６１，２２％；　　Ｈ６，１６憾実測値
：　　Ｃ６１，６６鳴；　　Ｈ６，６３％。

代　理　人　弁理士（８１０７）　　佐々木　清　隆（
ほか１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｒ＿３及びＲ
   ＿４はそれぞれ、水素又は塩素原子、メチル基、又はト
   リフルオロメチル基である〕 で示されるフェニル一及びピリジン−３−カルボン酸の
   新規エステル。 ２、Ｎ−〔３′−（トリフルオロメチル）フェニル）ア
   ントラニル酸ピバロイルオキシメチルである特許請求の
   範囲第１項記載の新規エステル。 ３、Ｎ（２′，３′−キシリル）アントラニル酸ピバロ
   イルオキシメチルである特許請求の範囲第１項記載の新
   規エステル。 ４、２−〔３′−（トリフルオロメチル）アニリノ〕−
   ピリジン−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の新規エステル。 ５、２−〔（３′−クロロ−２′−メチル）アニリノ〕
   −ピリジン−３−カルボン酸ピバロイルオキシメチルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の新規エステル。 ６、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、Ｒ＿３および
   Ｒ＿４はそれぞれ水素又は塩素原子、メチル基、又はト
   リフルオロメチル基であり、Ａは一般式（III）▲数式
   、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７はそれぞれ、水素原
   子、アリール基、アルキル基、又はＣ＿１−Ｃ＿４の脂
   肪族アルコール基を表わす）のアミンから誘導されるア
   ンモニウム基である〕 で表わされる化合物と一般式（IV） Ｂ−ＣＨ＿２−ＯＣＯ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３（IV）（式
   中、Ｂはハロゲン原子である）の化合物とを、ＡＢを脱
   離させる反応に付することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の各記号は前記の記載と同じ意味を表わす）で示
   されるフェニル−及びピリジン−３−カルボン酸の新規
   エステルの製造方法。 ７、一般式（II）の化合物を、相当する酸及び一般式（
   III）のアミンとから塩を形成させることによつて得る
   ことを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８、アミンがトリエチルアミンである特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。 ９、一般式前の化合物がピバロイルオキシメチルクロラ
   イドである特許請求の範囲第６項に記載の方法。 １０、反応が水溶性のアルキルアミド類又はケトンから
   選ばれる有機溶媒中で行われる特許請求の範囲第６項に
   記載の方法。 １１、水溶性アルキルアミド類がジメチルホルムアミド
   又はメチルアセトアミドである特許請求の範囲第１０項
   に記載の方法。 １２、ケトンがアセトンである特許請求の範囲第１０項
   に記載の方法。 １３、有機溶媒が無水である特許請求の範囲第１０項乃
   至第１２項のいずれか１項に記載の方法。 １４、一般式（ I ）の生成化合物を、反応媒体から、
   エチルアセテート、ブチルアセテート又はジクロロメタ
   ンを用いて抽出し、ついでこの抽出物を濃縮し、結晶化
   した化合物を分離する特許請求の範囲第６項に記載の方
   法。 １５、一般式（ I ）の生成化合物を水の添加により反
   応媒体中に沈澱させ、ついで分離すぞことを特徴とする
   特許請求の範囲第６項に記載の方法。