JPS6134424B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記の一般式(5)で表される新規５−置
換ピコリン酸エステルおよびアミド、その製造法
およびそれらを有効成分として含有する血圧降下
剤に関するものである。 本発明の化合物、５−置換ピコリン酸エステル
およびアミドは一般式(1) 〔式中R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖または分枝の
低級アルキル基または

【式】（R₃、R₄は同一または異つ てもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原子を
含有するアルキル基を示す。）で示される置換フ
エニル基、Ｍは水素原子または金属原子を示
す。）で示される５−置換ピコリン酸またはその
金属塩に、炭素数１〜５の脂肪族アルコール、５
−インダノールおよびアンモニアのうちの１種の
化合物を酸触媒もしくは縮合剤の存在下で反応さ
せるか、または一般式(2) （式中R₅は水素またはメチル基を示し、R₆は炭素
数１〜６の低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン
原子である。）で示されるアシルオキシアルキル
ハライドを塩基の存在下で反応させるか、または
別法として上記式(1)の５−置換ピコリン酸に酸ハ
ロゲン化試薬を作用させて得られる一般式(3) （式中R₁は上記したとおりであり、Ｘはハロゲン
原子である。）で示される５−置換ピコリン酸の
酸ハロゲン化物に脂肪族アルコール（炭素数１〜
５）、５−インダノールまたはアンモニアまたは
一般式(4) （式中R₅、R₆は上記したとおりである。）で示さ
れるアシルオキシアルカノールを塩基の存在下で
反応させることにより一般式(5) 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖または分枝
の低級アルキル基あるいは

【式】（こゝでR₃、R₄は同一また は異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン
原子を含有するアルキル基を示す。）で示される
置換フエニル基、R₂は炭素数１〜５の低級アル
コキシ基、５−インダニルオキシ基または

【式】（こゝでR₅は水素または メチル基を示し、R₆は炭素数１〜６の低級アル
キル基である。）で示されるアシルオキシアルキ
ルオキシ基またはアミノ基である。〕で示される
５−置換ピコリン酸エステルおよびアミド類を得
ることにより製造される。 本発明の出発原料である一般式(1)の５−置換ピ
コリン酸またはその金属塩は本発明者等により合
成された新規な物質であり、医薬（血圧降下剤）
として有用である（特願昭51−116641号明細
書）。 本発明の５−置換ピコリン酸エステルおよびア
ミド誘導体はこの５−置換ピコリン酸または金属
塩と同様に血圧降下作用を示し、しかも原体の毒
性が軽減され、高血圧症の治療に有用な化合物で
ある。 本発明の製造法をさらに詳しく述べると、本発
明の目的化合物である一般式(5)の化合物のうち、
メチル、エチル、プロピル、イソブチル等の低級
アルキルエステルは一般式(1)の５−置換ピコリン
酸とそれぞれ相当するアルコールを塩化水素、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下
40〜100℃の温度で反応することにより容易に得
ることが出来る。 ５−インダニルエステルについては一般式(1)の
５−置換ピコリン酸と５−インダノールを、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在
下、クロロホルム、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ピリジン等の有機溶媒中で反応させる
か、または５−置換ピコリン酸に塩化チオニル、
三塩化リン、三臭化リン等の酸ハロゲン化試薬を
作用させて得られる一般式(3)の酸ハロゲン化物を
ピリジン中またはトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン等の塩基の存在下で、塩化メチレ
ン、エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン等の有機溶媒中で５−インダノールと反
応させることにより得ることが出来る。両反応と
も反応温度は−10℃〜50℃、反応時間は２〜10時
間である。 次にアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、α−ピバロイルオキシエチル、α−ベンゾイ
ルオキシエチル、α−（イソバレロイルオキシ）
エチル、α−〔３・４・５−トリメトキシベンゾ
イルオキシ〕エチル等の５−置換ピコリン酸のア
シルオキシアルキルエステル類については一般式
(1)の５−置換ピコリン酸にジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキサイド等の溶媒中で、ピ
リジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、一
般式(2)で示されるアシルオキシアルキルハライド
を作用させることにより得ることが出来る。この
場合の反応温度は−20℃〜80℃の範囲であり、反
応時間は４〜20時間である。また本エステル類は
一般式(3)で示される５−置換ピコリン酸の酸ハロ
ゲン化物をピリジン中またはトリエチルアミン等
の塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒
中で一般式(4)で示されるアシルオキシアルカノー
ル類を反応させることによつても得ることが出来
る。この場合の反応温度は−30℃〜50℃の範囲で
あり、反応時間は１〜10時間である。 ５−置換ピコリン酸のアミド誘導体は一般式(1)
の５−置換ピコリン酸とアンモニアをジシクロヘ
キシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、有機
溶媒中で反応させるか、または一般式(3)の５−置
換ピコリン酸の酸ハロゲン化物とアンモニアを塩
化メチレン、エチルエーテル、クロロホルム、ジ
オキサン等の溶媒中で反応させることにより得る
ことが出来るが、前記５−置換ピコリン酸のエス
テル誘導体にアンモニアを直接または適当な溶媒
中にて反応させることによつても容易に得ること
が出来る。 本発明の化合物はいずれも経口投与乃至非経口
投与で血圧降下作用を示し、医薬として有用であ
る。このことを次の参考例によつて示す。 参考例 自然発症高血圧ラツト（生後17〜23週令、投与
前血圧170−190mmＨｇ）を１群３匹として用い、
本発明化合物をいずれも５％アラビアゴムに懸濁
して経口にて投与し、血圧の変動を観血法により
測定した。その結果は表−１に示す通りである。

【表】

【表】 本発明の化合物の遊離酸の経口投与での毒性
LD₅₀は５−（４−クロルブトキシ）−ピコリン酸
で900mg/Kg、５−（ｐ−クロルフエノキシ）−ピコ
リン酸、５−（ｏ−クロルフエノキシ）−ピコリン
酸、および５−（ｏ−トリフルオロメチルフエノ
キシ）−ピコリン酸では400〜600mg/Kgの範囲であ
るが、インダニルエステルにした場合、５−（４
−クロルブトキシ）−ピコリン酸では1600−1800
mg/Kg、５−（ｐ−クロルフエノキシ）−ピコリン
酸で700−800mg/Kgであり、アシルオキシアルキ
ルエステル類においては例えば５−（ｐ−クロル
フエノキシ）−ピコリン酸α−ピバロイルオキシ
エチルエステルで900−1000mg/Kg、またアミド誘
導体に関しては５−（４−クロルブトキシ）−ピコ
リン酸アミド、1500−1600mg/Kg、５−（ｏ−トリ
フルオロメチルフエノキシ）−ピコリン酸アミド
950mg/Kgといずれも毒性は軽減されている。 臨床にて経口投与する場合の剤形としては本発
明の化合物に通常使用されている賦形剤を添加し
たタブレツトまたはカプセルまたはドライシロツ
プの形で服用されるが、皮下注射のような非経口
的投与も可能である。非経口投与の場合は、時に
水に対する溶解性の増した誘導体、例えば５−
（４−クロルブトキシ）−ピコリン酸ジメチルアミ
ノエチルエステル塩酸塩が好適に用いられる。ま
た、他の生理的に活性の薬剤、特に利尿降圧剤と
の併用も可能である。１日当りの使用量は200〜
500mgで１日１回乃至は２回に分けて服用する。 以下に本発明の化合物の製造法についての実施
例を示す。 実施例 １ ５−（４−クロルブトキシ）−ピコリン酸５ｇを
ベンゼン30mlに懸濁し、このものに塩化チオニル
14mlを加え３時間加熱還流した。反応液はそのま
ま濃縮乾固し、得られた残渣にベンゼン20mlを加
え再度乾固して副生する塩化水素および亜硫酸ガ
スを除去し、５−（４−クロルブトキシ）−ピコリ
ン酸の酸クロライド（塩酸塩）を調製した。つい
でこの酸クロライドをベンゼン40mlに溶解し、氷
冷下５−ハイドロキシインダン2.81ｇおよびトリ
エチルアミン0.5mlを合有するペンゼン溶液40ml
に撹拌下、15分間にわたり滴下した。５〜10℃に
て２時間、さらに室温にて２時間反応を続けた
後、反応物を乾固した。残渣はクロロホルム200
mlに取り、PH３の塩酸水、PH９のアルカリ水およ
び蒸留水各50mlで洗浄した。クロロホルム層は無
水硫酸ソーダにて脱水後、濃縮乾固し、エチルエ
ーテルとヘキサンの混液から再結し５−（４−ク
ロルブトキシ）−ピコリン酸の５−インダニルエ
ステルの結晶5.6ｇを得た。 融点：62−63℃ 元素分析値：C65.28、H5.83、 N3.97、Cl 10.56％ 分子式 C₁₉H₂₀NO₃Clとしての理論値： C65.99、H5.79、N4.05、 Cl 10.27％ 実施例 ２ ５−（ｐ−クロルフエノキシ）ピコリン酸1.5ｇ
を乾燥エタノール40mlに溶解し、このものに濃硫
酸0.15mlを加え、６時間加熱還流した。反応液は
炭酸水素ナトリウムにて中和後、濃縮乾固した。
残渣はクロロホルム50mlに溶解し、水30mlにて洗
浄した。クロロホルム層は少量の炭末にて脱色
後、そのまま乾固しエチルエーテル15mlに溶解
し、低温にて放値すると結晶が析出した。このも
のを取し５−（ｐ−クロルフエノキシ）ピコリ
ン酸エチルエステルの白色結晶1.62ｇを得た。 融点：75−76℃ 元素分析値：C60.42、H4.51、 N5.13、Cl 13.02％ 分子式：C₁₄H₁₂NO₃Clとしての理論値： C60.54、H4.32、N5.05、 Cl 12.79％ 実施例 ３ ５−（ｏ−トリフルオロメチルフエノキシ）−ピ
コリン酸の酸クロライド（塩酸塩）2.37ｇのクロ
ロホルム溶液30mlに氷冷下、28％アンモニア水14
mlを加え２時間はげしく撹拌した。水層を除去
し、クロロホルム層はさらに水20mlで２回洗浄
し、芒硝にて脱水した後、濃縮乾固して結晶性残
渣を得た。エタノール−エチルエーテルの混液よ
り再結して５−（ｏ−トリフルオロメチルフエノ
キシ）−ピコリン酸アミドの白色結晶2.1ｇを得
た。 融点：137−138℃ 元素分析値：C57.69、H3.92、 N4.61％ 分子式 C₁₅H₁₂NO₃F₃としての理論値： C57.88、H3.86、N4.50、 F18.33％ 実施例 ４ ５−（ｐ−クロルフエノキシ）ピコリン酸１ｇ
をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、これにα
−ピバロイルオキシエチルクロライド1.22ｇおよ
びトリエチルアミン1.12mlを加え室温にて20時間
撹拌した。反応液に氷水３mlを加え１時間放置
後、そのまま濃縮乾固した。残渣に酢酸エチル70
mlを加え、PH３の塩酸水、５％重曹水および水各
40mlで洗浄した。酢酸エチル層は芒硝にて脱水
後、乾固し、エチルエーテル５mlに溶解し、ヘキ
サン10mlを加え低温にて放置すると結晶が析出し
た。このものを取し５−（ｐ−クロルフエノキ
シ）ピコリン酸のα−ピバロイルオキシエチルエ
ステルの白色結晶1.2ｇを得た。 融点：120−122℃ 元素分析値：C59.02、H5.53、 N3.78、Cl 10.02％ 分子式 C₁₈H₂₀NO₅Clとしての理論値： C59.10、H5.47、N3.83、 Cl 9.71％ 実施例 ５ ５−（ｏ−クロルフエノキシ）ピコリン酸の酸
クロライド（塩酸塩）0.97ｇを含有するジクロル
メタン溶液10mlを、５−ハイドロキシインダン
0.43ｇおよびトリエチルアミン1.6mlを含有する
ジクロルメタン溶液20mlに氷冷、撹拌下５分間に
わたり滴下した。０〜５℃にて１時間、ついで室
温にて２時間反応を続けた後、反応物を乾固し
た。以下実施例１と同様の処理を行い５−（ｏ−
クロルフエノキシ）ピコリン酸インダニルエステ
ルの白色結晶1.32ｇを得た。 融点：100−102℃ 元素分析値：C68.82、H4.41、 N3.95、Cl 9.86％ 分子式 C₂₁H₁₆NO₃Clとしての理論値： C68.95、H4.38、N3.83、 Cl 9.71％ 実施例 ６ ５−（ｐ−クロルフエノキシ）ピコリン酸エチ
ルエステル1.3ｇをアセトン６mlに溶解し、つい
でこのものに28％アンモニア水15mlを加え室温に
て23時間放置した。反応液は冷却し、析出した結
晶を取し、エタノール−エチルエーテルの混液
より再結し、５−（ｐ−クロルフエノキシ）ピコ
リン酸アミドの結晶1.1ｇを得た。 融点：173−174℃ 元素分析値：C58.02、H3.71、 N11.25、Cl 14.18％ 分子式 C₁₂H₉N₂O₂Clとしての理論値： C57.95、H3.63、N11.27、 Cl 14.29％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖又は分枝の
   低級アルキル基、あるいは
   【式】（ここでR₃、R₄は同一又は 異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子を含有するアルキル基を示す。）で示される置
   換フエニル基、R₂は炭素数１〜５の低級アルコ
   キシ基、５−インダニルオキシ基または
   【式】（ここでR₅は水素または メチル基を示し、R₆は炭素数１〜６の低級アル
   キル基である。）で示されるアシルオキルアルキ
   ルオキシ基またはアミノ基である。〕で示される
   ５−置換ピコリン酸エステルおよびアミド。 ２ 一般式 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖又は分枝の
   低級アルキル基、あるいは
   【式】（ここでR₃、R₄は同一又は 異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子を含有するアルキル基を示す。）で示される置
   換フエニル基であり、Ｍは水素または金属原子で
   ある。）で示される５−置換ピコリン酸またはそ
   の金属塩に、炭素数１〜５の脂肪族アルコール、
   ５−インダノールおよびアンモニアのうちの１種
   の化合物を酸触媒または縮合剤の存在下で反応さ
   せるかあるいは一般式 （式中R₅は水素またはメチル基を示し、R₆は炭素
   数１〜６の低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン
   原子である。）で示されるアシルオキシアルキル
   ハライドを塩基の存在下で反応せることを特徴と
   する 一般式 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖又は分枝の
   低級アルキル基、あるいは
   【式】（ここでR₃、R₄は同一又は 異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子を含有するアルキル基を示す。）で示される置
   換フエニル基、R₂は炭素数１〜５の低級アルコ
   キシ基、５−インダニルオキシ基または
   【式】（ここでR₅は水素または メチル基を示し、R₆は炭素数１〜６の低級アル
   キル基である。）で示されるアシルオキルアルキ
   ルオキシ基またはアミノ基である。〕で示される
   ５−置換ピコリン酸エステルおよびアミドの製造
   法。 ３ 一般式 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖又は分枝の
   低級アルキル基、あるいは
   【式】（ここでR₃、R₄は同一又は 異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子を含有するアルキル基を示す。）で示される置
   換フエニル基であり、Ｘはハロゲン原子であ
   る。）で示される５−置換ピコリン酸の酸ハロゲ
   ン化物に炭素数１〜５の脂肪族アルコール、５−
   インダノール、アンモニアおよび一般式 （R₅は水素またはメチル基を示し、R₆は炭素数１
   〜６の低級アルキル基である。）で示されるアシ
   ルオキシアカノールのうちの１種の化合物を塩基
   の存在下で反応させることを特徴とする 一般式 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖又は分枝の
   低級アルキル基、あるいは
   【式】（ここでR₃、R₄は同一又は 異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子を含有するアルキル基を示す。）で示される置
   換フエニル基、R₂は炭素数１〜５の低級アルコ
   キシ基、５−インダニルオキシ基または
   【式】（ここでR₅は水素または メチル基を示し、R₆は炭素数１〜６の低級アル
   キル基である。）で示されるアシルオキルアルキ
   ルオキシ基またはアミノ基である。〕で示される
   ５−置換ピコリン酸エステルおよびアミドの製造
   法。 ４ 一般式 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖又は分枝の
   低級アルキル基、あるいは
   【式】（ここでR₃、R₄は同一又は 異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子を含有するアルキル基を示す。）で示される置
   換フエニル基、Ｒは炭素数１〜５の低級アルコキ
   シ基、５−インダニルオキシ基または
   【式】（ここでR₅は水素またはメ チル基を示し、R₆は炭素数１〜６の低級アルキ
   ル基である。）で示されるアシルオキシアルキル
   オキシ基である。〕で示される５−置換ピコリン
   酸エステルにアンモニアを反応させることを特徴
   とする一般式 で示される５−置換ピコリン酸アミドの製造法。 ５ 一般式 〔式中、R₁は塩素を含むC₂〜C₆の直鎖又は分枝の
   低級アルキル基、あるいは
   【式】（ここでR₃、R₄は同一又は 異つてもよく、水素、ハロゲン原子、ハロゲン原
   子を含有するアルキル基を示す。）で示される置
   換フエニル基、R₂は炭素数１〜５の低級アルコ
   キシ基、５−インダニルオキシ基または
   【式】（R₅は水素またはメチル 基を示し、R₆は炭素数１〜６の低級アルキル基
   である。）で示されるアシルオキルアルキルオキ
   シ基またはアミノ基である。〕で示される５−置
   換ピコリン酸エステルおよびアミドを有効成分と
   して含む血圧降下剤。