SE446863B - 5-substituerade pikolinsyraderivat, forfarande for framstellning derav och anvendning av foreningarna som aktiv bestandsdel i en antihypertensiv komposition - Google Patents

5-substituerade pikolinsyraderivat, forfarande for framstellning derav och anvendning av foreningarna som aktiv bestandsdel i en antihypertensiv komposition

Info

Publication number
SE446863B
SE446863B SE7902665A SE7902665A SE446863B SE 446863 B SE446863 B SE 446863B SE 7902665 A SE7902665 A SE 7902665A SE 7902665 A SE7902665 A SE 7902665A SE 446863 B SE446863 B SE 446863B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
substituted
iii
acid
group
Prior art date
Application number
SE7902665A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7902665L (sv
Inventor
Y Sekizawa
T Tsuruoka
M Hachisu
M Sezaki
M Miyamoto
U Shibata
K Mizutani
S Inouye
T Koeda
K Shimomura
T Niida
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP3296678A external-priority patent/JPS54125680A/ja
Priority claimed from JP3296778A external-priority patent/JPS54125681A/ja
Priority claimed from JP8048578A external-priority patent/JPS559002A/ja
Application filed by Meiji Seika Kaisha filed Critical Meiji Seika Kaisha
Publication of SE7902665L publication Critical patent/SE7902665L/sv
Publication of SE446863B publication Critical patent/SE446863B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

446 863 patentansökan nr. 838 180, inlämnad den 30 september 1977).
Man har nu funnit att föreningarna enligt föreliggande upp- finning har en antihypertensiv aktivitet som är jämförbar eller överlägsen 5-alkoxipikolinsyrornas i den japanska patnntnnsükan nr. 116641/1976 och lägre toxicitet än 5-alkoxi- pikolinsyrorna enligt den japanska ansökan nr. ll664l/1976 och därför är föreningarna enligt uppfinningen användbara för behandling av hypertension.
Enligt uppfinningen tillhandahållas en ny grupp antihyperten- siva medel.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en ny grupp antihypertensiva medel som är mindre toxiska än 5-alkoxipikolinsyrorna men jämförbara eller överlägsna dessa avseende antíhypertensiv aktivitet.
Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett nytt förfarande för framställning av dessa antihyperten- siva medel.
Föreliggande uppfinning avser således 5-substituerade pikolin- 'syraderivat som åskådliggöres med formeln (I): \ RZOC N vari Rl betecknar 4-klorbutoxi, 3-klorpropoxi eller 5,5,5-tri- fluorpentyloxi; och R2 betecknar en -OM-grupp, vari M beteck- nar väte, natrium, kalium, kalcium, aluminium eller magnesium . ZR7 . eller en aminogrupp med formeln -N_\\ , vari R7 och R8, R. 8 som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, lägre alkyl eller fenyl. 446 863 Föreningarna åskådliggjorda med formeln (II-a): \ (II-a) HOOC N vari Rl har ovan angiven betydelse, kan framställas genom att en förening med formeln (IV): / ou (IV) \ _ | 9 l vari R9 betecknar metyl eller hydroximetyl, får reagera med en R halogenid med formeln (V): X (V) vari Rl har ovan angiven betydelse och X betecknar en halogen- atom, i ett organiskt lösningsmedel såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetylacetamid och liknande i närvaro av en oorganisk bas såsom kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kalium- karbonat, natriumkarbonat, natriumvätekarbonat eller liknande eller en organisk bas såsom trietylamin, l,l-dimetylanilin och liknande till en förening som åskådliggöres med formeln (VI): f oral I \N (V1) Rs» vari R9 och Rl har ovan angiven betydelse.
Denna substitutionsreaktion sker selektivt vid hydroxigruppen i 5-ställning och ingen reaktion av -CHZOH-gruppen eller bi- produktion av pyridiniumsalter observeras under betingelserna enligt uppfinningen. Denna reaktion sker lätt vid en tempera- tur mellan ungefär 30-l00°C och göres fullständig på rela- tivt kort tid såsom ungefär 1-20 timmar.
Föreningarna med formeln (II-a) enligt uppfinningen kan framställas genom att man oxiderar den ovan beskrivna mellan- 446 863 4 produkten med formeln (VI) med användning av ett oxidations- medel såsom kaliumpermanganat, kromanhydrid, selendioxid, salpetersyra, kaliumbikromat eller liknande i ett lösnings- medel såsom aceton, dioxan, pyridin, vattenhaltig aceton, vattenhaltig t-butanol, svavelsyra och liknande. Eventuella orenheter som bildas under reaktionen kan lätt avlägsnas genom Iösningsmedelsextraktion, fällning, kristallisation eller lik- nande förfaranden. Reaktionsbetingelserna för oxidationen varierar med slaget av oxidationsmedel som användes och R9- gruppen i föreningen med formeln (VI). När R9-gruppen är en hydroximetylgrupp är reaktionsbetingelserna för oxidationen i allmänhet milda. När exempelvis föreningen med formeln (VI) har en hydroximetylgrupp som R9-grupp oxiderar man med kalium- permanganat och använder ungefär l-2 mol kaliumpermanganat per mol av förening med formeln (VI) och reaktionstiden och reak- tionstemperaturen är ungefär 5-20°C resp. 2-20 timmar. När man oxiderar en förening med formeln (VI) med en metylgrupp som R9-grupp med kaliumpermanganat erfordras ungefär 2-4 mol kaliumpermanganat per mol av föreningen med formeln (VI) vid en reaktionstemperatur av ungefär 80-l00°C och en reaktions- tid av ungefär 4-10 timmar. När en förening med formeln(VI) med en metylgrupp som R9-grupp oxideras med kromanhydrid användes ungefär 2,5-3,5 mol kromanhydrid per mol av förenin- gen med formeln (VI) i närvaro av svavelsyra vid en reaktions- temperatur av ungefär 30-70°C och en reaktionstid av ungefär 4-10 timmar. När selendioxid användes som oxidationsmedel genomföres oxidationsreaktionen i närvaro av pyridin i en mängd av ungefär 1,8-2,5 mol selendioxid per mol av föreningen med formeln (VI) vid reaktionstemperaturer av ungefär 100- l20°C under en reaktionstid av ungefär 5-10 timmar.
De 5-substituerade pikolinsyrorna som erhållits ovan kan lätt överföras till farmaceutiskt acceptabla salter därav såsom kalciumsalter, natriumsalter, aluminiumsalter; magnesiumsal- ter och kaliumsalterl Föreliggande uppfinning avser ytterligare ett förfarande för framställning av en 5-substituerad pikolinsyraester eller amid 446 865 som åskådliggöres med formeln (III): / -ORI \ i R20l0C N (III) vari Rl har ovan angiven betydelse och Rzol betecknar en _ R . aminogrupp med formeln -N'“'/, 7 , vari R7 och R8, som kan Rs vara lika eller olika, vardera betecknar väte, lägre alkyl eller fcnyl, som kännetecknas av att man låter en 5-substitue- rad pikolinsyra eller ett metallsalt därav som åskådliggöres /' -OR \ Û 1 MOOC N av formeln (II): (II) vari Rl har ovan angiven betydelse och M betecknar en väteatom (såsom natrium, kalium, kalcium, aluminium eller magnesium) reagera med en amin med formeln (XI): ,*R7 \ Rs HN (X1) vari R7 och R8 har ovan angiven betydelse i närvaro av en syrakatalysator eller ett kondensationsmedel.
Alternativt kan föreningarna med formeln (III) framställas genom att en syrahalogenid av' en 5-substituerad pikolinsyra som åskådliggöres med formeln (XIII): / -ORI \ I XOC N (XIII) 446 863 vari RI har ovan angiven betydelse och X betecknar en halogen- atom, som erhålles genom att en 5-substituerad pikolinsyra åskådlíggjord med formeln (II) får reagera med ett syrahaloge- neringsreagens, omsättes med en amin med formeln (XI): / R7 HN vari R7 och R8 har ovan angiven betydelse, i närvaro av en bas.
Amidderivaten av den 5-substituerade pikolinsyran kan fram- ställas genom att 5-substituerad pikolínsyra med formeln (II) får reagera med en amin med formeln (XI) i ett organiskt lös- ningsmedel i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklo- hexylkarbodiimid eller liknande eller genom reaktion mellan en syrahalogenid av en 5-substituerad pikolinsyra med formeln (XIII) med en amid med formeln (XI) i ett lösningsmedel såsom metylenklorid, etyleter, kloroform, dioxan och liknande.
Amidderivaten med formeln (III-b): R \ ' (III-b) 7\.\foc _ N R8" r vari Rl, R7 och R8 har ovan angiven betydelse, kan även framställas genom att den 5-substituerade pikolinsyran med formeln (III-a): /' -OR - 1 líšïšfl (III-a) RZOZOC N vari Rl har ovan angiven betydelse och RZOZ betecknar en rak,h grenad eller cyklisk alkoxigrupp med 1-6 kolatomer, en amino- alkoxigrupp, en fenoxigrupp, en 5-indanyloxigrupp eller en 446 865 acyloxialkoxigrupp med formeln R ,5 -O-CHOCOR6 vari R5 betecknar en väteatom eller en metylgrupp och R6 be- tecknar vn lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer, en fenylgrupp eller en substituerad fenylgrupp får reagera med en amin med formeln (XI) med eller utan lämpligt lösningsmedel.
Föreliggande uppfinning avser även användning av en terapeu- tiskt effektiv mängd av åtminstone ett 5-substituerat piko- linsyraderivat med formeln (I) som beskrives ovan, som aktiv beståndsdel i en antihypertensiv komposition.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturerna avser Celsius-grader. Om icke annat anges beräknas procent, delar, förhållanden och liknande på vikten.
Exempel l 4,86 g kaliumsalt av 5-hydroxi-2~hydroximetylpyridin suspende- rades i 80 ml dimetylformamid och 5,7 g tetrametylenklorid och l g kaliumkarbonat sattes till suspensionen varefter omrörning vid 700 skedde i 15 timmar för att åstadkomma reaktion. Reak- tionsblandningen koncentrerades till torrhet och till återsto- den sattes 150 ml vardera av etylacetat och vatten till bild- ning av två skikt. Etylacetatskiktet separerades och torkades med vattenfritt natriumsulfat, varefter omedelbart koncentre- ring skedde till 5,4 g av en sirap av 5-(4-klorbutoxi)-2-hyd- roximetylpyridin. Det oreagerade materialet befanns vara kvar i vattenskiktet. 446 863 4,1 g av den så erhållna produkten upplöstes i ett blandat lös- ningsmedel av 35 ml t-butanol och 12 ml vatten och 30 ml av en vattenhaltig lösning innehållande 3,5 g kaliumpermanganat sat- tes droppvis därtill under en timme. Reaktionen fortsattes yt- terligare med en temperatur av 5 - 1000 i 2 timmar under om- rörning. Reaktionsblandningen och filterkakan tvättades med 50 ml varm 50%-ig vattenhaltig metanollösning (justerad till pH 10 med natriumhydroxid). Filtratet och tvättprodukten kom- binerades, blandningen koncentrerades till en volym av unqe- fär 30 ml och lösningsmedlct avdestillerades. Det resulterande vattenskiktet justerades till pH l,5 med SN saltsyra och extra- herades med 50 ml kloroform. Kloroformskiktet torkades med vat- tenfritt natriumsulfat och koncentrerades till en volym av un- gefär 3 ml. 10 ml etanol sattes därefter till koncentratet och blandningen fick stå vid låg temperatur och produkten kristal- liserades . De så erhållna kristallerna separerades genom filt- rering och gav 3,5 g vita kristaller av 5-(4-klorbutoxi)piko- linsyra. smältpunkt = 96 - 91°c.
Elementaranalys för Cí0Hl2N3NCl : C H 5 N O Cl Beräknat (%) : 52,29 5,23 6,10 29,92 15,47 Funnet (%) : 52,18 5,92 6,15 15,32 Exempel 2 , 4,3 g kaliumsalt av 5-hydroxi-2-hydroximetylpyridin suspende- rades i 50 ml dimetylsulfoxid och 4,4 g 1,3-diklorpropan och- 500 g kaliumkarbonat sattes till suspensionen varefter omrör- ning skedde vid 60°C i 10 timmar för att åstadkomma reaktion.
Reaktionsblandningen koncentrerades till torrhet och 100 ml vardera av kloroform och vatten sattes till återstoden till bildning av två skikt. Kloroformskiktet separerades, torkades med vattenfri natriumsulfat och koncentrerades omedelbart till torrhet och gav 4,5 g av en sirap av 5-(3-klorpropoxi)-2-hyd- 446 863 roximetylpyridin.
Den så erhållna produkten oxiderades i 50 ml 70%-ig vatten- haltig accton med kaliumpermanganat på samma sätt som beskri- vits_iexempel lcxfligav 3,7 g vita kristaller av 5-(3-klorpro- poxi)pikolinsyra. smältpunkt = 120 - 121°c.
Elementaranalys för C H O NCl : 9 10 3 C H N 0 Cl Beräknat (%) 1 50,12 4,64 6,50 22,27 16,47 Funnet (%) = 50,07 4,72 6,58 16,33 Exemgel 3 0,8 g natriumhydroxid sattes till en suspension av 4,63 g 5-(3-klorfenoxi)pikolinsyra i 180 ml vatten, varefter man om- rörde tills man erhöll en vattenlösning av natriumsaltet av 5-(klorpropoxi)pikolinsyra. Till denna lösning sattes 20 ml av en vattenhaltig lösning innehållande 1,8 g kalciumacetat- monohydrat till bildning av en vit fällning. Den så bildade fällningen separerades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades över fosforpentoxid och gav 4,7 g av ett kalcium- salt av 5-(3-klorpropoxi)pikolinsyra som vitt pulver. smältpunkc = över 22o°c Elementar analys av C9Hl0O3NCl-l/2Ca : C H N Cl Beräknat (%) : 45,86 4,25 5,94 15,07 Funnet (%) . 44,72 4,31 5,73 14,25 Exemgel 4 8,15 g kaliumsalt av 5-hydroxi-2~hydroximetylpyridin suspen- derades i 120 ml dimetylformamid och 10,5 g l,l,l-trifluor-5- 446 865 l0 brompentan sattes till suspensionen, varefter man omrörde i >vid 65°C i 18 timmar för att åstadkomma reaktion. Reaktions- blandningen koncentrerades omedelbart till torrhet och 200 ml av vardera-kloroform och vatten sattes till återstoden till bild- ning av två skikt. Kloroformskiktet tvättades med vatten, tor- kades med vattenfri natriumsulfat och gav omedelbart det tor- kats l2,83 g av en sirap av 5-(5,5,5-trifluorpentyloxi)-2-hyd- roximetylpyridin. 12,73 g av den så erhållna produkten upplöstes i 150 ml av ett blandat lösningsmedelssystem av t-butanol-vatten (3:l beräknat på volymen) och 110 ml av en vattenlösning innehål- lande 9,4 g kaliumpermanganat sattes droppvis därtill under iskylning över en tidsperiod av 1,5 timmar. Reaktionsbland- ningen omrördes ytterligare vid 10-20°C i ytterligare 2 timmar och filtrerades. Filterkakan tvättades med l50 ml av en varm 50-%-ig vattenhaltig metanollösning (justerad till pH 10 med natriumhydroxid). Filtratet och tvättprodukten kombinerades, koncentrerades till en volym av ungefär l00 ml, justerades till pH 1,5 med 5N vattenhaltig saltsyralösning och extrahe- rades med 200 ml kloroform. Kloroformskiktet torkades med vat- tenfritt natriumsulfat, koncentrerades till en volym av unge- fär 20 ml, blandades med 30 ml etanol och fick stå vid låg temperatur till bildning av kristaller, som separerades genom filtrering och gav 9,1 g vita kristaller av 5-(5,5,5-trifluor- pentoxi)pikolinsyra. smältpunkt = 99 - 1o1°c Elementaranalys för CllHl2NO3F3 : C H N O -.F Beräknat (%) (%) : 50,19 4,56 5r32 49,92 '4,67 5,19 18,25 21,67 Funnet Exempel §_ 5 g 5-(4-klorbutoxi)pikolinsyra suspenderades i 30 ml bensen och 14 ml tionylklorid sattes till suspensionen, varefter , återflödeskokning skedde i 3 timmar. Reaktionsblandningen kon- 446 863 11 centrerades omedelbart till torrhet och 20 ml bensen sattes till återstoden. Blandningen torkades åter för att stelna för att avlägsna biproducerad saltsyra och svavelsyrahaltig gas och gav därvid en syraklorid av 5-(4-klorbutoxi)pikolinsyra (hydroklorid). Den resulterande syrakloriden upplöstes i 40 ml bensen och lösningen sattes droppvis till 40 ml av en bensen- lösning innehållande 2,81 g 5-hydroxiindan och 10,5 ml trietyl- amin under iskylning över en period av 15 timmar under omrör- ning. Reaktionen fortsatte ytterligare vid 5 - l0°C i 2 timmar och därefter i rumstemperatur i 2 timmar. Reaktionsblandningen torkades för att stelna och återstoden upptogs i 200 ml kloro- form) Blandningen tvättades successivt med 50 ml vardera av en vattenhaltig saltsyralösning vid pH 3, en vattenhaltig alkali- lösning vid pH 9 och destillerat vatten. Kloroformskiktet tor- kades med vattenfritt natriumsulfat, koncentrerades till torr- het och omkristalliserades ur ett blandat lösningsmedel av etyleter och hexan och gav 5,6 g kristaller av 5-indanylester av 5-(4-klorbutoxi)pikolinsyra. smäitpunkt = 62 - 63°c Elementaranalys för Cl9H20NO3Cl : C H N Cl Beräknat (%) 65,99 5,79 4,05 10,27 funnet (sa = 65,28 5,83 3,97 10,56 n Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan vid klinisk««~ användning administreras oralt i form av tabletter, kapslar eller torr sirap, som vanhgtvis användes som vehiklar. Före- ningarna kan även administreras i form av en subkutan injektion.
I detta fall användes lämpligen derivat med ökad vattensolubili- tet, t.ex. en dimetylaminoetylester av 5-(4-klorbutoxi)Pik°1in' syrahydroklorid.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas som enda aktivt medel eller i kombination med en eller flera andra: fysiologiskt aktiva medel, speciellt diuretiska antihypertensiva medel. .. -..___ -.-__-___ mfi-...s-aw-í. 446 863 12 Doseringsmängden av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning är ungefär 200-500 mg i en eller två doser per dag.
Exempel 6 Kompositionen i detta exempel är en tablett. Ett granulat framställes av : Laktos 65 delar Majsstärkelse 30 delar Polyvinylpyrrolidon 5 delar Vatten En tillräcklig mängd Granulatet torkades och siktades. Följande beståndsdelar blandades därefter väl tillsammans och pressades till tablet- ter med en vikt av 250 mg innehållande 100 mg av kalciumsaltet.
Kalcium 5-(4-klorbutcxi)pikolinat 100 g Laktosgranulat 97,5 g Magnesiumstearat 2,5 g Exempel 7 Kompositionen i detta exempel är en kapsel. Följande bestånds- delar blandades och infördes därefter i klara gelatinstandard- kapslar.
Kalcium 5-(5,5,5-trifluorpentyloxi)pikolinat 100 g Laktos 98 g Magnesiumstearat 2 g De erhållna kapslarna innehöll 100 mg av kalciumsaltet per dosenhet.
Alla föreningar enligt föreliggande uppfinning som åskådlig- göres av formel (I) ovan har en antihypertensiv aktivitet vid oral eller icke oral administration och kan anses användbara som farmaceutiska medel vilket framgår av exemplen 25 och 26 nedan.
Exempel 8_ Var och en av föreningarna enligt uppfinningen som anges nedan suspenderades i en 5%-ig vattenhaltig gummi arabikum-lösning och suspensionen administrerades oralt (100 mg/kg) till grup- 13 446 865 per bestående av 3 spontant hypertensiva råttor (18-23 veckor gamla; blodtryck före administration) : 170 ~ 190 mmflg). Blod- trycksförändringarna bestämdes enligt en direkt E1odtrycks~ mätningsmetod och de erhållna resultaten visas i tabell l nedan.
Var och en av testföreningarna i administrerades intraperi- tonealt till möss av hankön (ICR-stammen, 5 veckor gamla) och LD5 -värdet observerades en vecka efter administrationen och 0 resultaten i akut toxicitet visas även i tabell l nedan.
TABELL 1 Maximal akut :änkning Kemisk t°x1°ltet bioa- Testföreping formel (LD50) trycket k 0 FLlSâISyrâ (mg/ g) (o) <5~butylpik°linsyra) ec10H13No2 15-100 15.8 s- -b '- ~ 1' - _ S-(4-klorbutoxi)- c H No cz 150-200 23.0 pikolinsyra 10 12 3 5-(3-kl°rpr0p0Xi>- c9H10N0.cz 150-200 1s.z pikolinsyra J S~(S,S,S-tr1f1u0r- cllnlzmosvs 1s0-200 zs.7 pentyloxi)pikolinsyra Kalciumsalt av 5'(4' C10H11N03Cß- 800-1000 22.8 klorbutoxi)pikolin- ¿Ca syra ' Kalciumsalt av 5-(5 s s- c H No-P-- 000-900 26.9 trifluorpentyloxiï-, , ¿àå ll J ° z pikolinsyra 446 863 14 Éxempel 9 J Var och en av föreningarna enligt uppfinningen som uppräknas nedan suspenderades i en 5%-ig vattenhaltig gummi arabikum- lösning och suspensionen administrerades oralt till grupper bestående spontant hypertensiva råttor (17 - 23 veckor gamla; blodtryck före administrationen: 170-190 mmHg). Blodtrycks- förändringarna bestämdes enligt svansmanschettmetoden (Tail Cuff Method) och de erhållna resultaten visas i tabell 2 nedan.
TABELL 2 Maximal sänkning av blod- Testförening Dos trycket ' _ ' - (mg/kg) (%) 5- (fl-klorbutaxi) pikolifisyraamia 1oo 21 , s Det orala LD50-värdet för de fria syrorna enligt föreliggan- de uppfinning var 900 mg/kg för 5-(4-klorbutoxi)pikolinsyra. Å andra sidan förbättrades det orala LD50-värdet för amid- _derivaten enligt föreliggande uppfinning till exempelvis 1500-1600 mg/kg för 5-(4-klorbutoxi)pikolinsyraamiden.
Alla föreningarna enligt föreliggande uppfinning som åskåd- liggöres av formeln A ovan har en långvarig antihypertensiv aktivitet vid oral administration och kan anses som använd- bara farmaceutiska medel vilket framgår av nedanstående refe- rensexempel.

Claims (3)

  1. 446 863 PATENTKRAV l. 5-Substituerade pikolinsyror, salter och syraamider därav, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln = ' (I) RZOC N vari Rl betecknar 4-klorbutoxi, 3-klorpropoxi eller 5,5,5-tri- fluorpentyloxi; och R2 betecknar en -OM-grupp, vari M beteck- nar väte, natrium, kalium, kalcium, aluminium eller magnesium _ R V eller en aminogrupp med formeln -Nfíp 7, vari R7 och R8, som R 8 kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, lägre alkyl eller fenyl.
  2. 2. Förfarande, k ä n n e t e c k n a t därav, att a) för framställning av 5-substituerade pikolinsyror med formeln (II-a): 1' I ORI \ 1 HOOC N (II-a) vari Rl betecknar 4-klorbutoxi, 3-klorpropoxi eller 5,5,5-tri- fluorpentyloxí, får en förening med formeln (IV): /[š:;Ü'ÛH (IV) \ R N 9 vari R9 betecknar metyl eller hydroximetyl, reagera med en halogenid med formeln (V); R X (V) 446 863 IG vari R1 har ovan angiven betydelse och X betecknar halogen, till en förening med formeln (VI): / -OR l _ R N 9 vari Rl och R9 har ovan angiven betydelse, och att föreningen med formeln (VI) oxideras med ett oxidationsmedel; eller b) för framställning av en 5-substituerad pikolinsyraamid med formeln (III): _” | 'oRl (III) \ N vari Rl har ovan angiven betydelse och Rzol betecknar en _ /,fR7 aminogrupp med formeln -N_\_ , vari R7 och R8, som kan vara - R 8 lika eller olika, vardera betecknar väte, lägre alkyl eller Rzo1°C fenyl, får en 5-substituerad pikolinsyra eller ett metall- salt därav med formeln (II): Ûmfl (II) \ MOOC N vari Rl har ovan angiven betydelse och M betecknar väte, natrium, kalium, kalcium,-aluminium eller.magnesium, reagera med en amin med formeln (XI): m1/ (xx) 446 863 I? vari R7 och RS har ovan angiven betydelse, i närvaro av en syrakatalysator eller ett kondensationsmedel, eller c) för framställning av en 5-substituerad pikolinsyraamid med formeln (III): / -ORI \ I (III) RZOIOC N vari Rl och Rzol har ovan angiven betydelse, får en syrahalo- genid av en 5~substituerad pikolinsyra med formeln (XIII): _/ -fdRl \| _ (XIII) xoc 'N vari Rl har ovan angiven betydelse och X betecknar halogen, reagera med en amin med formeln (XI): R 7 HN < (XI) Ra vari R7 och R8 har ovan angiven betydelse, i närvaro av en bas, eller d) för framställning av en 5-substituerad pikolinsyraamid med formeln (III-b): " I / -oRl R7\ \ | (III-b) /NOC N Rs vari Rl, R7 och R8 har ovan angiven betydelse, får en 5-sub- stituerad pikolinester med formeln (III-a): 446 865 (III-a) RZDZOC N vari Rl har ovan angiven betydelse och R202 betecknar en rak eller grenad kedje- eller cyklisk alkoxigrupp med l-6 kol- atomer, aminoalkoxi, fenoxi, 5-indanyloxi eller acyloxialkyl- oxi med formeln: ifs -O-CHOCOR6 vari R5 betecknar väte eller metyl och R6 betecknar lägre alkyl med l-6 kolatomer, fenyl eller substituerad fenyl, reagera med en amin med formeln (XI): Rv / . cxn vari R7 och R8 har ovan angiven betydelse.
  3. 3. Användning av en terapeutiskt effektiv mängd av åtminstone en 5~substituerad pikolinsyra, ett salt eller en ' syraamid därav med formeln (I): (I) vari Rl betecknar 4-klorbutoxi, 3-klorpropoxi eller 5,5,5-tri- fluorpentyloxi; och R2 betecknar en -0M~grupp, vari M beteck- lnar väte, natrium, kalium, kalcium, aluminium eller magnesium R7 , vari R7 och R8, som eller en aminogrupp med formeln -N::: - ' R 8 1,' J: 446 863 lq kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte, lägre alkyl eller fenyl; som aktiv beståndsdel i en antihypertensiv komposition. ._..-.» v-o-vnnuwnaw-v-
SE7902665A 1978-03-24 1979-03-23 5-substituerade pikolinsyraderivat, forfarande for framstellning derav och anvendning av foreningarna som aktiv bestandsdel i en antihypertensiv komposition SE446863B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3296678A JPS54125680A (en) 1978-03-24 1978-03-24 5-alkoxypicolinic acid ester, its preparation, and hypotensive agent containing the same
JP3296778A JPS54125681A (en) 1978-03-24 1978-03-24 5-substituted picolinic acid, its preparation, and hypotensive agent containing the same
JP8048578A JPS559002A (en) 1978-07-04 1978-07-04 5-substituted picolinic acid derivative, its preparation and hypotensive agent containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7902665L SE7902665L (sv) 1979-09-25
SE446863B true SE446863B (sv) 1986-10-13

Family

ID=27287919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902665A SE446863B (sv) 1978-03-24 1979-03-23 5-substituerade pikolinsyraderivat, forfarande for framstellning derav och anvendning av foreningarna som aktiv bestandsdel i en antihypertensiv komposition

Country Status (9)

Country Link
CA (1) CA1115709A (sv)
CH (1) CH637941A5 (sv)
DE (1) DE2911492C2 (sv)
ES (1) ES478918A1 (sv)
FR (1) FR2422639A1 (sv)
GB (1) GB2018753B (sv)
IT (1) IT1115064B (sv)
NL (1) NL178251C (sv)
SE (1) SE446863B (sv)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5344572A (en) * 1976-09-30 1978-04-21 Meiji Seika Kaisha Ltd 5-alkoxy-picolic acid, its preparation and hypotensives containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
FR2422639A1 (fr) 1979-11-09
GB2018753A (en) 1979-10-24
IT7948451A0 (it) 1979-03-22
NL178251C (nl) 1986-02-17
GB2018753B (en) 1982-08-25
FR2422639B1 (sv) 1983-05-20
CH637941A5 (fr) 1983-08-31
IT1115064B (it) 1986-02-03
DE2911492C2 (de) 1983-05-05
CA1115709A (en) 1982-01-05
ES478918A1 (es) 1979-12-16
DE2911492A1 (de) 1979-09-27
SE7902665L (sv) 1979-09-25
NL178251B (nl) 1985-09-16
NL7902306A (nl) 1979-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005240622B2 (en) Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
SE460968B (sv) Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra
RU2385325C2 (ru) Способ получения сульфата атазанавира
EP0043123A1 (en) Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazol-5-ones, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same
JPH0559118B2 (sv)
US5508293A (en) Pyridinecarboxyimidamide compounds and the use thereof
HU195498B (en) Process for preparing quinoline-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect and pharmaceutical compositions containing them
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
EP1674463A1 (en) Rabeprazole sodium salt in crystalline hydrate form
CN1003236B (zh) 6，7-双取代-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制备方法
CA1332605C (en) Pyridonecarboxylic acids
JPS6324991B2 (sv)
EP0040422B1 (en) Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
SE446863B (sv) 5-substituerade pikolinsyraderivat, forfarande for framstellning derav och anvendning av foreningarna som aktiv bestandsdel i en antihypertensiv komposition
JPH0378873B2 (sv)
US5091403A (en) Sulfinyl imidazole derivatives and antiulcer agents containing the same
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
DE69223422T2 (de) Benzothiadiazinderivate
GB2100261A (en) Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US4477449A (en) Certain 1,8-naphthyridine compounds useful as antibacterial agents
JPS6134424B2 (sv)
US4163786A (en) Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects
SE441357B (sv) 4-pyridino - cyanoguanidinderivat, forfarande for framstellning av detta samt en komposition med blodtryckssenkande verkan
HU183174B (en) Process for producing 1,6-naphtirine derivatives
KR840000522B1 (ko) 퀴놀린 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7902665-4

Effective date: 19931008

Format of ref document f/p: F