SE460968B - Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra - Google Patents
Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyraInfo
- Publication number
- SE460968B SE460968B SE8603773A SE8603773A SE460968B SE 460968 B SE460968 B SE 460968B SE 8603773 A SE8603773 A SE 8603773A SE 8603773 A SE8603773 A SE 8603773A SE 460968 B SE460968 B SE 460968B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- methoxy
- acid
- pyrrolidylmethyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
460 968 anhydrid eller blandadeanhydrid, bildad exempelvis från en ester av kolsyra eller en halogenmyrsyraester, azid, hydrazíd, azolid, syraisotioeyanat, trikloroacetofenon eller ett derivat av tri- fenylfosfin, behandlas med en amin med formeln: (III) vari R] har tidigare angiven betydelse, eller med ett av dess reaktiva derivat, såsom det derivat som erhålles genom reaktion mellan aminen och en fosforklorid, fosforoxiklorid, ett dialkyl, diaryl- eller ortofenylenklorfosfit, fosfit, ett alkyl- eller aryldiklor- eller ett isotíocyanat av aminen eller en substítuerad karbamid eller sulfamid.
Amideringsreaktionen kan genomföras in situ eller efter det att den reaktiva mellanföreningen frånskilts.
Det är likaledes möjligt att bringa den fria syran och den fria aminen att reagera i närvaro av ett kondensationsmedel, så- som kiseltetraklorid, tríklorfenylsilan, fosforsyraanhydrid, en karbodiimid eller en alkoxiacetylen.
Föreningarna med formel (I) kan likaledes framställas genom att syran med formel (II) eller ett av dess aktiva derivat enligt föregående definition bringas att reagera med en dihalogenalkyl- amin med formeln: HZN-CHZ__< :> H81 H31 (IV) vari Hal betecknar en klor- eller bromatom, varefter den erhållna 460 968 CONHCH2_< > Hal Hal (V) OCH3 föreningen med formeln: R O S NH2 bringas att reagera med en amin med formeln: H N-R1 2 (VI) vari RI har tidigare angiven betydelse.
Amideringsreaktionen kan genomföras med eller utan lösnings- medel.
De som lösningsmedel använda systemen, vilka är inerta gent- emot amideringsreaktionen, utgöres exempelvis av alkoholer, poly- oler, ketoner, bensen, toluen, dioxan, kloroform eller dietylen- glykoldimetyleter. Ett överskott av den som utgångsmaterial an- vända aminen kan likaledes användas som lösningsmedel. Det kan vara lämpligt att värma reaktionsblandningen under amideringen, till exempel till kokpunkten hos de ovan nämnda lösningsmedlen.
Den medelst föreliggande förfarande erhållna föreningen kan om så erfordras bringas att reagera med farmakologiskt godtagbara, oorganiska eller organiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, oxalsyra, ättiksyra, vinsyra, citronsyra eller metansulfonsyra, för erhållande av syraadditionssalter.
Om så erfordras, kan den likaledes bringas att reagera med halogenider eller alkylsulfater för erhållande av kvaternära ammo- niumsalter.
Den kan även på känt sätt oxíderas, till exempel med väteper- oxid och mangandioxid, för erhållande av motsvarande N-oxid.
Uppfinningens tekniska drag àskàdliggöres närmare av de föl- jande exemplen. Det inses'att uppfinningen icke begränsas av dessa exempel vare sig med avseende på den använda metoden eller de möj- liga tillämpningarna.
Exempel 1. N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxí-4-amino-5- etylsulfonylbensamid š:@st9æi:5:ë@i§9:§:ssxlsieësaëessxze 159 g 2-metoxi-4-amino-S-merkaptobensoesyra, 355 ml vatten och 160 ml natronlut satsas i en med kylare försedd kolv. Bland- ningen värmes tills det fasta materialet löser sig, varefter 460 9g68 "40 123 ning, behandlas med 10 ml 30-procentig natronlut, samt värmes till etylsulfat tillsättes. Det hela värmes till àterloppskok- återloppskokníng i 1 timme. Efter avsvalnande tillsättes 800 ml vatten och filtreras lösningen. Den fällning som erhålles genom tillsats av 100 ml koncentrerad saltsyra i närvaro av eter avsu- ges, tvättas med vatten och torkas. 162 g 2-metoxi-4-amíno-S-etyl- tiobensoesyra erhålles i 88 % utbyte. ________________________ _f9nxlb§9§9s§x:§ 123 g 2-metoxi-4-amíno-S-etyltiobensoesyra löses i värme i S42 ml ättiksyra. 185 ml väteperoxid om 131 volymer tillsättes i smàportioner under Den erhållna lösningen kyles till 35°C, varefter det att temperaturen höjcs till 80°C.
Temperaturen sänkes till 40°C, och blandningen hàlles vid varefter den kyles till 10OC. tvättas med ättiksyra och torkas, denna temperatur under några timmar, Den bildade fällningen avsuges, varefter den löses i 600 ml vatten och 100 ml 20-procentig ammo- niak. Den fällning som bildas genom tillsats av 70 ml koncentrerad saltsyra kyles, avsuges, tvättas med vatten och torkas, varvid er- hålles 61,5 g 2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensoesyrahydrat med smältpunkten 95-100°C och i utbyte 42 %.
N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amíno-5-ety1- sulfonxlbensamid 81 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra och 297 ml aceton satsas i en kolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt, och 33 g trietylamin tillsättes. Lösningen kyles till 0°C, varefter 30 g etylkloroformiat droppvis tillsättes vid en temperatur mellan O och SOC.
När blandningen omrörts, tillsättes S1 g 1-ctyl-2-aminometyl- pyrrolídin droppvis vid en temperatur mellan 5 och 10°C. Blandning- en omröres vid TOOC och sedan vid rumstemperatur. Den trietylamin- hydroklorid som utfaller avsuges, varefter acetonen avdrives. Ater- stoden löses i 600 ml vatten i närvaro av natronlut. Basen utkris- talliserar efter ympning och avsuges, Efter det att kristallerna renats genom att överföras till hydroklorid och omkristalliseras från aceton erhålles 66 g N-(1-etyl-2-pyrrolídylmetylj-2-metoxi-4-amíno-S-etylsulfonylbens- amid i utbytet 61 % och med smältpunkten 126-127°C.
Exempel 2. N-(1-metyl-Z-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- S-etylsulfonylbensamid 144 g 2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensoesyra, 440 ml tvättas med vatten och torkas. ào S aceton och 44,5 g trictylamin satsas i en kolv, färfiálomesêßrö- rare, termometer och dropptratt. Lösningen kyles till OOC, varef- ter 48 g etylkloroformiat droppvis tillsättes mellan 0 och ISOC.
Blandningen omröres í 30 minuter mellan 0 och SOC, varefter 67 g 1-metyl-2-aminometylpyrrolidin droppvis tillsättes mellan S och 10°C. Blandningen omröres sedan först vid TOOC och därefter vid rumstemperatur. Den erhållna produkten avsuges, tvättas med aceton och behandlas med 500 ml vatten, varefter den avsuges, tvättas med vatten och torkas.
Den erhållna substansen omkristalliseras i absolut alkohol och renas genom att överföras till hydroklorid. Efter ytterligare omkristallisation i absolut alkohol erhålles T01 g N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbens- amid med smältpunkten 157-158°C.
Exempel 3. N-(1-allyl-Zfpyrrolidylmetyl)-2-metoxí-4-amino- -etylsulfonylbensamid 132 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, S10 ml aceton och 51,5 g trietylamín satsas i en kolv, försedd med omrö- rare, termometer och dropptratt. Den erhållna lösningen kyles till 0°C, varefter 55,5 g etylkloroformiat droppvis tillsättes mellan O och SOC.
,Blandningen omröres i 30 minuter vid SOC, varefter 96 g 1-allyl-2-amino-metylpyrrolidín droppvis tillsättes mellan 5 och °C. Blandningen omröres vid ï0°C och sedan vid rumstemperatur.
Den trietylaminhydroklorid som utfaller avdrives och tvättas med aceton, varefter acetonen avdrives. Aterstoden löses i vatten och 60 ml koncentrerad saltsyra, varefter den erhållna lösningen filtreras och behandlas med 30-procentig natronlut. Den bildade oljan extraheras med metylenklorid, varefter den organiska fasen torkas över kaliumkarbonat och metylenkloriden avdrives. Efter rening erhålles 131 g N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4- amino-S-etylsulfonylbensamid i 67 1 utbyte och med smältpunkten 111-11z°c.
Exempel 4. Högervridande tartrat av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)- 2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonxlbensamid *iësszyriéeeêsJizLketxlzšnaxzreliéxlfzlstxllzšzfesseæiztëfßine: âætxläylšeaxlësnëafflié Med användning av samma förfarande som i exempel 1 behandlas 95 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, löst i 370 ml aceton, i närvaro av 37 g trietylamin med 40 g etylkloroformiat 6 46 SS 40 115 g högervrídande N-(1~etyl-2-pyrrolídylmetyl)-2-metoxi-4-amíno- -S-etylsulfonylbensamid erhålles i 84 % utbyte.
Högervrídande tartrat av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)- 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid 133 g högervridande N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxí- 4~amino-5-etylsulfonylbensamid löses i S00 ml metanol, varefter S4 g högervridande vínsyra tillsättes, löst i 80 ml metanol. De kristaller som bildas efter ympning avsuges, tvättas med metanol och torkas sedan.
Efter omkrístallisation i metanol erhålles 106 g högervri- dande tartrat av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxí-4-amino- -S-etylsulfonylbensamid i utbytet S6 %. Smältpunkt 98-108°C, Åk/ vid ZOOC i 5-procentig vattenlösning = +7,5°.
Exempel S. Vänstervridande tartrat av N-(1-etyl-2-pyrro1idyl- metyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid Vänstervridande N-gl-etyl-2-pvrrolidylmetyll:§:metg§i:§: Med användning av samma förfarande som i exempel 1 behandlas löst i 380 ml med 41 g etylklorofor- miat och sedan med S8 g vänstervridande 1-etyl-2-amínometylpyrro- 104 g 2-metoxí-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, aceton och i närvaro av 38 g trietylamin, lidin. 140 g erhålles av vänstervridande N-(1-etyl-2-pyrrolidyl- metyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid i 100 1 utbyte.
Vänstervridande tartrat av N-(1-etyl-2-pyrrolidxlmetyl)-2- metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensamid 136 g vänstervridande N-(1-etyl-Z-pyrrolidylmetyl)-2-metoxí- -4-amino-S-etylsulfonylbensamíd löses i S00 ml metanol, varefter tillsättes 58 g vänstervridande vínsyra, löst i 70 ml metanol.
De bildade kristallerna avsuges, tvättas med metanol och torkas.
Efter omkristallísation i metanol erhålles 103 g vänstervri- dande tartrat av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5- etylsulfonylbensamid i S4 $ utbyte. Smältpunkt 100°C, fiz] vid 20°C -o,3°.
Högervridande N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)- 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamíd Med användning av samma förfarande i S-procentig vattenlösning = Exempel 6. som i exempel 1 behandlas 117'g 2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensoesyra, löst i 450 ml aceton och i närvaro av 46 g trietylamin, med 49 g etylklorofor- miat och sedan med 69 g högervridande 1-metyl-2-aminomety1pyrro- ZS “Ä0 460 968 lidin. 69 g erhålles av högervridande N-(1-metyl-2-pyrrolidyl- metyl)-2-metoxi-4-amíno-5~ety1sulfonylbensamid i 44 % utbyte. smäirpunkr 125-|z6°c, figj 2o°c 1 s-procenrig dimetylformamidlös- +3s,3°.
Exempel 7. ning = N-(Ljetyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- S-propylsulfonylbensamid Z:@§§9§i:é:§@iu9:§:9:9Pxl§i9ë§9§9§§y:§ Med användning av samma förfarande som i exempel 1 och utgå- ende från 2-metoxí-4-amino-S-merkaptobensoesyra erhålles 2-metoxi-4-amíno-S-propyltiobensoesyra med smältpunkten 104-10S°C.
Z:@§§9§i:ê:ê@in9:§:er99xlselíeuxlbsßëeeëzza Med användning av samma förfarande som i exempel 1 behandlas 137 g 2-metoxi-4-amíno-S-propyltíobensoesyra, löst i 570 ml ättik- syra, med 233 ml väteperoxíd med 110 volymer syre. 108 g 2-metoxi- -4-amíno-S-propylsulfonylbensoesyra erhålles i 69 1 utbyte och med smältpunkzen 165-1e6°c.
N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-S-propyl- sulfonylbensamid Med användning av samma förfarande som i exempel 1 behandlas 160 g Z-metoxí-4-amino-S-propylsulfonylbensoesyra, löst i S90 ml aceton och i närvaro av 59 g trietylamin, med 64 g etylklorofor- miat och sedan med 101 g 1-etyl-2-amínometylpyrrolidin. Efter re- ning erhålles 151 g N-(1-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -5-propylsulfonylbensamid i 67 1 utbyte och med smältpunkten 1os-1o6°c.
Exempel 8. N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -S-metylsulfonylbensamid š:@§s9§i:5:a@ie9:§:@§§xl§¿9b§n§9s§x:§ Med användning av samma förfarande som i exempel 1 och med utgående från 2-metoxí-4-amino-S-merkaptobensoesyra erhålles 2-metoxí-4-amíno-S-metyltíobensoesyra med smältpunkten 151-1S2°C.
Z:@§§9§i:5:ëeinez§zeezzlsylíeaxlësnëesäxza Med användning av samma förfarande som i exempel 1 behandlas 158 g 2-metoxi-4-amíno-5-metyltiobensoesyra, löst i 742 ml ättik- syra, med 310 ml väteperoxíd med 110 volymer syre. 114,5 g erhà1~ lesavZ~metoxi-4-amino-5-metylsulfonylbensoesyra i 63 t utbyte och med smältpunkten 178-180°C.
N-(1-metyl-2-pyrrolídylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-metyl- sulfonylbensamíd Med användning av samma förfarande som i exempel 1 behandlas “ab 460 968 131 g 2-metoxi-4-amino-5-metylsulfonylbensoesyra, löst i 538 ml aceton och i närvaro av 54 g trietylamin, med 58,5 g etylkloro- formiat och sedan med 73 g 1-metyl-2-aminometylpyrrolidin. Efter rening av den erhållna substansen erhålles 114 g N-(1-metyl-Z- pyrrolídylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-metylsulfonylbensamid i 62 % _ utbyte och med smältpunkten 190-191OC.
Exempel 9. N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -metylsulfonylbensamid Med användning av samma förfarande som i exempel 1 behandlas 129 g Z-metoxi-4-amino-5-metylsulfonylbensoesyra, löst i 526 ml aceton och i närvaro av 53 g trietylamín, med 57 g etylklorofor- miat och sedan med 81 g 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin. Efter re- ning av den erhållna substansen erhålles 96 g N-(1-etyl-2-pyrro- lidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-metylsulfonylbensamid i 52 % ut- byte och med smä1zpunknen 151-1s1,s°c.
Exempel 10. N-oxid av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi- 4-amino-S-etylsulfonylbensamid 258,3 g N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-Z-metoxi-4-amino-5-etyl- sulfonylbensamíd och 875 ml absolut etanol satsas i en 2-liters kolv, försedd med omrörare och termometer, och 142 ml väteperoxid med 110 volymer syre tillsättes under omrörning. Blandningen vär- mes vid 4SoC under nagra timmar, varefter den kyles till 40°C och Z g mangandioxid tillsättes portionsvis.
Efter tillsats av träkol och filtrering avdrives lösningsmed- let under vakuum. Den erhållna återstoden löses i 200 ml etanol och 150 ml aceton, varefter lösningen filtreras och filtratet ut- hälles i 2 liter svaveleter. De bildade kristallerna avsuges, tvättas med eter och torkas. 140 g N-oxid av N-(1-ety1-Z-pyrrolí- dylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensamid erhålles i 52 % utbyte och med smältpunkten 19006 under sönderdelning.
Exempel 11. N-oxid av N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi- '4-amino-S-etylsulfonylbensamíd 248,5 g N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl]-2-metoxi-4-amino-S- etylsulfonylbensamid och 875 ml absolut etanol satsas i en 2 li- ters kolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 142 ml väteperoxid med 110 volymer syre tillsättes under omrörning.
Blandningen värmes vid 45°C under nâgra timmar, varefter den ky- les till 40°C och 2 g mangandíoxid portionsvis tillsättes.
Lösningen filtreras, varefter lösningsmedlet avdrives under vakuum och återstoden löses i 500 ml aceton. De bildade kristal- ZS 40 460 968 lerna avsuges och torkas, varefter de löses i värme i I liter etanol. Efter tillsats av 20 g träkol kyles lösningen och hälles sedan ut i 1 liter svaveleter. De bildade kristallerna avsuges, tvättas och torkas. 190 g erhålles av N-oxiden av N-(1-metyl-2- pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensamid i 73 % utbyte och med smältpunkten 200-210°C under sönderdelning.
Exempel 12. N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-mctoxi-4-amino-S- etylsulfonylbensamid êëwwaeëët:_ëebxêrië_§!_§txlëik§:b9ߧ§_9sb Z:@st9§i:5zëwiue:§:§txl§9lš9aylb§u§9s§Xr§ 77,7 g 2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensoesyra och 500 ml vattenfri dioxan satsas i en kolv, försedd med omrörare, termome- ter, kylare och dropptratt, och 30,3 g trietylamin tillsättes droppvís. Blandningen kyles till 20°C, varefter 32,5 g etylkloro- formiat droppvis tillsättes, varunder termperaturen hålles vid ZÖT.
Blandningen omröres och filtreras, och filtratet indrives under vakuum. Aterstoden löses i 500 ml koltetraklorid, varefter kristallisation igångsättes genom ympning. De kristaller som bil- das när blandningen svalnat filtreras, tvättas och torkas. 74 g anhydrid erhålles i 74,5 1 utbyte och med smältpunkten 77°C.
N-(ZlS-diklorpentyl)-2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensamid I 4,33 g 2,5-diklorpentylaminhydroklorid, 65 ml dimetylformamíd och 2,27 g trietylamin satsas i en kolv, försedd med omrörare, termometer och kylare, varefter tillsättes 7,47 g blandad anhyd- rid av etylbikarbonat och 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoe- syra. Blandningen omröres i 1 timme vid rumstemperatur, varefter 100 ml vatten och 10 ml saltsyra tillsättes. Den erhållna suspen- sionen índrives till torrhet under vakuum, varefter återstoden löses i 100 ml vatten. De bildade kristallerna filtreras, tvättas 6,5 g erhålles av N-(2,5-diklorpentyl)-2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensamid i 73 % utbyte och med smältounkten 109°C.
N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-S-etyl- sulfonylbensamid ,95 g N-(Z,5-diklorpentyl)-2-metoxi-4-amino-S-etylsulfonyl- med vatten och torkas sedan i ugn vid S0°C. bensamíd och 22 ml av en S6-procentig vattenlösning av etylamin satsas i en kolv, försedd med omrörare. Blandningen omröres tills det fasta materialet fullständigt lösts, varefter lösningen vär- mes i ugn till 40-45°C tills reaktionen är avslutad.
Lösningsmedlet avdrives, varefter återstoden behandlas med 460 968 100 ml vatten och S ml natronlut. Efter extraktion tva gånger med metylenklorid torkas den organiska fasen över magnesium- sulfat och filtreras, varefter lösningsmedlet avdrives under vakuum. Återstoden löses vid kokpunkten i 10 ml aceton, var- efter de kristaller som bildas efter kylning filtreras och torkas i ugn vid S0°C. 3 g erhålles av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2- metoxi-4-amino-S-etylsulfonylbensamid i S4 % utbyte och med smält- punkten 125OC.
Exempel 13: N-(1-propyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5- etylsulfonylbensamid På samma sätt som angivits i exempel 1 behandlas 160,5 g 2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonylbensoesyra, löst i 620 ml aceton, i närvaro av 63 g trietylamin med 67 g etylkloroformiat, och där- efter med 97 g 1-propyl-2-aminometylpyrrolidin_ Efter rening av den bildade produkten erhålles 147 g N-(1-propyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-etylsulfonyl- bensamid i ett utbyte av 62 % och med smältpunkten 172-173°C.
Exempel 14: N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5- isopropylsulfonylbensamid 2-metoxi-4-amino-5-isopropyltiobensoesyra Med utgående från 2-metoxi-4-amino-5-merkaptobensoesyra er- hålles på samma sätt som i exempel 1 2-metoxi-4-amino-5-iso- propyltiobensoesyra med smältpunkten 106-107°C. 2-metoxi-4-amíno-S-isopropylsulfonylbensoesyra ZS På samma sätt som i exempel 1 behandlas 265 g 2-metoxi-4- amino-5-isopropyltiobensoesyra, löst i 1100 ml ättiksyra, med 440 ml väteperoxid om 112 volymer. Härvid erhålles 214,5 g 2-metoxi-4-amino-5-isopropylsulfonylbensoesyra i 72 % utbyte.
N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-isopropyl- sulfonylbensamid Pâ samma sätt som i exempel 1 behandlas 172 g 2-metoxi-4- amíno-5-isopropylsulfonylbensoesyra, löst i 680 ml aceton, i närvaro av 67 g trietylamin med 72 g etylkloroformiat, och där- efter med 72 g 1-mety1-2-amínometylpyrrolidin.
Efter rening erhålles 116 g N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)- 2-metoxi-4-amino-S-isopropylsulfonylbensamid i ett utbyte av so 1 och med smältpunkten 156-1s1°c.
Föreningarna enligt uppfinningen användes i form av kapslar, tabletter, piller, granulär form eller som en injícerbar lösning, och framställningen av dessa former är i och för sig känd. Det är 1] 60 968 4 möjligt att använda material som är inerta gentemot föreningarna enligt uppfinningen, såsom levilit, alkalimetall-laurylsulfater, sackaros och de bärare som vanligen användes i medicinska preparat.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i doser av 50 till 750 mg per dygn i en eller flera portioner. De före- dragna doserna är från 150 till 200 mg per dygn.
De följande exemplen visar farmakologiska beredningar, fram- ställda på konventionellt sätt från föreningar enligt uppfinningen.
Exempel 15 - tabletter N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- S-etylsulfonylbensamid 100 mg Torr stärkelse 20 mg Laktos 100 mg Metylcellulosa 1500 cps 1,5 mg Levilit 9,5 mg Magnesiumstearat 4 mg till 1 tablett Exempel 16 - tabletter N-(1-mety1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -etylsulfonylbensamid , 50 mg Laktos S0 mg Torr stärkelse 10 mg Metylcellulosa 1500 cps 0,687 mg 3 1 vatten Levilít 6,803 mg Magnesiumstearat 2,51 mg till 1 tablett Exempel 17 - injicerbar lösning N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino- -etylsulfonylbensamid 100 mg 1N saltsyra Û»25 ml Natriumklorid 8 mg Vatten för ínjícerbara beredningar q-5- Z ml För framställningen av tabletterna blandas den utvalda före- ningen med stärkelsen och laktosen medelst metoden med successiva utspädningar, och blandningen granuleras med metylcellulosa.
Leviliten, magnesiumstearatet och talken sättes tilldet granule- rade materialet innan tabletterna slås. í2 460 968 Det är möjligt att utbyta metylcellulosan mot något annat lämpligt granulcringsmedel, såsom etylcellulosa, polyvínylpyrro- lidon eller stärkelsepasta.
Magnesiumstearatet kan utbytas mot stearinsyra. För fram- ställning av injicerbara lösningar är det möjligt att lösa före- ningen enligt uppfinningen í någon av syrorna saltsyra, levulin- syra, glukonsyra eller glukoheptonsyra.
Lösningen, beredd under sterila betingelser, göres isoton medelst en alkalimctallklorid, såsom natriumklorid, varefter kon- serveringsmedel tillsättes. Det är likaledes möjligt att bereda samma lösning utan tillsats av något konserveringsmedel, varvid ampullen fylles i kvävgasatmosfär och steriliseras under en halv- timme vid 100°c.
Den akuta toxíciteten hos föreningarna enligt uppfinningen har undersökts hos möss. De 50-procentiga letala doserna angives i följande tabell: LD50, bestämd hos hanmöss och uttryckt i mg/kg Föreningí lntravenöst I.P. Subkutant Oralt 1 56-60 175-180 224-250 1024-1054 2 1 56-57 210-217 280 1326-1330 3 106-107 216-217 312-330 2232-2375 4 39,8 188 254-263 1564-1621 44,8 122-128 137-149 1109-1160 6 62-64 304-322 380-396 I 1186-1260 7 43-46,8 160-165 140-144 570- 629 8 46,5-50 234-238 208-225 625- 660 9 54 200-216 202,5 996-1056 54,4-59 4 209-222 I 324-540 510-546 11 f 63-65 Å 230-252 I 340-360 M 651-667 ' __1 1: N-(1-etyl-Z-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-S-ety1- sulfonylbensamid 2: N-(I-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-Z-metoxi-4-amino-S-etyl- sulfonylbensamid 3: N-(I-al1y1-2-pyrro1idy1metyl-2-metoxi-4-amíno-5-ety1- sulfonylbensamid 4: högervridande N-(1-etyl-Z-pyrrolídylmetyl)-2-metoxi-4- amíno-5-etylsulfonylbensamidtartrat' 13 460 968 ZS S: vänstervridande N-(1-etyl-2~pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4- amino-S-etylsulfonylbensamidtartrat 6: högervridandc N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4- amino-5-etylsulfonylbensamid 7: N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-S-propyl- sulfonylbensamid 8: N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-metyl- sulfonylbensamid 9: N-(1-mety1-Z-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-metyl- sulfonylbensamid : N-(1-propyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amíno-5-etyl- sulfonylbensamid 11: N-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyll-2-metoxi-4-amino-5-iso- propylsulfonylbensamid Den kataleptiska verkan har undersökts på följande sätt: Bensamider administreras subkutant till hanràttor. Det an- tagna kriterict för det kataleptiska tillståndet är att djuret skall förbli orörligt under 30 sekunder med sina bakben isär, noggrant anordnade pà 4 cm höga träkuber, så att djuret därvid kommer i ett ovant och obekvämt läge.
Den kataleptiska vcrkan mätes när effekten är maximal, dvs -7 timmar efter administrering av substansen.
Med en dos av 200 mg/kg given subkutant visar sig bensamider- na 1-4 och 6-8 vara helt utan kataleptisk verkan, och föreningen S visar sig ge ett kataleptiskt tillstànd hos endast 30 % av dju- ren efter 7 timmar- Föreningen 10 ger i en dos av 300 mg/kg ett kataleptiskt tillstånd hos 40 % av djuren, medan föreningen 11 vid 200 mg/kg icke har någon kafaleptisk aktivitet.
Föreningarna enligt uppfinningen har underkastats andra farmakodynamiska prövningar, och speciellt har deras antiemetiska verkan i förhållande till apomorfin undersökts.
Provningarna har genomförts på hundar medelst metoden enligt Chen och Ensor.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras subkutant minuter före apomorfinet, vilket administreras subkutant i en dos av 100 pg/kg.
Följande resultat erhålles: Antiapomorfinverkan ED50 hos hund, uttryckt i pg/kg/s.c.
Förening 1 2 3 4 S 6 7 8 9 10 11 EDS0 0,29 0,8 0,65 12 0,28 .8 1,6 2,7 7 1,5 7,5 14 460 968 Dessa provningsresultat, vilka visar en antagonism mot apo- morfin som är5 till 20 gånger högre än den hos kända föreningar i samma serie, har lett till det antagandet att föreningarna enligt uppfinningen har en stark verkan på det centrala nervsystemet. Den farmakodynamiska undersökningen av föreningarna enligt uppfinning- en avslutades med antiserotoninprov, bland annat i förening med magulceration hos råtta och bronkospasm hos marsvin.
Antiserotoninverkan i förening med magulceration har under- sökts hos råtta under följande betingelser: mg/kg serotonín administreras subkutant till honráttor i två steg med ett mellanrum av 16 timmar. Den undersökta produkten administreras subkutant samtidigt som serotoninet i två steg med ökande doser. En grupp av 30 djur användes för varje dos, och en grupp av 60 djur användes som kontrollprov. Djuren avlivas 22 timmar efter den första serotonininjektionen, och deras magar ut- tages och undersökes. Det procentuella skyddet för varje dos un- dersökes, varefter EDSO, nämligen den dos som skyddar S0 % av dju- ren från magulceration, mätes grafiskt. Följande resultat erhålles: Antiserotoninverkan ED50 med avseende på magulceration hos råtta, uttryckt i mg/kg/s.c.
Förening 1 2 3 4 6 1 8 9 10 11 ED50 1 0,4 0,46 0,34-0,44 3,2 3 1,14 Z 7,5 Antiserotoninverkan med avseende pà bronkospasmlmr undersökts hos marsvin under följande betingelser: Bronkospasmen bestämmes medelst metoden enligt Konzett och Rosslcr, vilket innebär att trakea hos marsvinet föroindes med en artifíciell andningspump, vilken leder en konstant luftvolym som är något större än lungkapaciteten hos djuret, in i bronkerna med en fysiologisk rytm. Overskottsmängden av luft, vilken varierar beroende på diametern hos bronkerna, utledes till en speciell mano- meteranordning, vilken uppmäter luftvolymen vid varje inandning. flarsvinen har i förväg bedövats med etylkarbamat, varefter serotoninet administreras intravenöst i en dos av 20 ug/kg, så att därigenom framkalluts hronkial spasm.
Den undersökta produkten administreras sedan intravenöst, varefter adminístreringen av serotonin upprepas en minut senare.
Den procentuella inhiberingen av bronkospasm uppmätes för varje dos av den undersökta produkten, varefter antiserotoninverkan 460 968 “ ED50 med avseende pà bronkospasm hos marsvin bestämmes. Följande resultat erhålles: Antiserotoninverkan EDS0 med avseende på bronkospasm hos marsvin, uttryckt i ng/kg/í.v.
Förening 1 4 ED50 74 106 ' Dessa antiserotoninegenskaper skiljer mycket klart föreningar- na enligt uppfinningen från sulfirid, verkan ED50 med avseende på magulceration hos rätta är 110 mg/kg. för vilken antiserotonin- Verkningarna hos föreningarna enligt uppfinningen har även jämförts med dem hos tidigare kända föreningar. Sålunda har de föreliggande föreningarna 1-3 och 7-11 jämförts med följande föreningar: Förening a: N-(1-etyl-Z-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-4-amino-S-klor- bensamid (exempel 2 fran US-A-3 342 826) N-(1-cty1-2-pyrrolidylmetyl)-2-metoxi-5-etylsu1fony1- bensamid (exempel s i US-A-3 975 434) Denna jämförelse avser Förening b: de antiemetiska och antiulcerösa verk- ningarna, den kataleptiska aktiviteten, samt index le = aktivitet/antiemetisk aktivitet, och index Iu = kataleptísk kataleptisk akti- Dessa förhållanden är allt högre, ju högre aktiviteten är och ju lägre de sekundära verkningarna är.
Resultaten framgår av den följande tabellen. vitet/antiulcerös aktivitet.
Dessa resultat visar, att samtliga av föreningarna enligt uppfinningen har en antiulcer- verkan som är överlägsen den hos de tidigare kända föreningar, är mest närliggande, och att i samtliga fall även förhållandet katalepsi/aktivitet är mera gynnsamt hos föreliggande föreningar. 50111 De nya föreningarna enligt uppfinningen innebar alltsa ett väsent- ligt framsteg gentemot teknikens ståndpunkt. 16 460 968 Ü Förening ED50 ED50 E 3 katalcpsí 19 IU å antíe- anti- 1 metisk ulerös É (00/kg) (mg/161 2 1 0.29 1 0 z v10 > 690.103 > zoo 200 :ng/kg z 0,6 0,4 0 1 v10 > 250.103 > 500 f 200 mg/kg ' a 0,65 0,65 0 x v-10 > 307.103 > 307 200 mg/kg 7 1,6 3.2 0 v10 . >125.103 > 65 200 .ng/kg a 2.7 3 0 z v10 > 74.103 > 67 200 mg/kg 9 7 1.14 0 x v10 > 26.103 > 175 200 mg/kg 1.5 2 40 z v10 > 200.103 > 1s0 300 mg/kg - 11 715 7.5 0 z v10 > 27.103 > 27 200 mg/kg 0 1.4 35 'ÉDSO = - 7.103 - 0.26 mg/kg b 2 58.9 Enso = - 10.103 = 0.34 g mg/kg i 17 460 968 ZS 40 Den låga toxiciteten hos föreliggande föreningar och frånva- ron av varje icke önskad biverkning, såsom katalepsi, som normalt är förbundna med denna typ av produkt har gjort det möjligt att gå vidare till kliniska provningar. Dessa har visat kraftiga psykotropa egenskaper hos föreningarna enligt uppfinningen enligt följande (föreningarnas speciella egenskaper grundar sig på kombi- nationen av antíapomorfinegenskaper och antiserotoninegenskaper, vilket är överraskande i detta stadium í bensamidserien]: Hämningsavlägsnande verkan: speciellt gör detta föreningarna till den föredragna behandlingen för autism; behandling av plötsliga attacker av delirium antimigränverkan Dessutom har dessa beredningar visat sig vara värdefulla för avvänjning av läkemedelsmissbrukare. På grund av sina psykostimu- lerande egenskaper minskade risken för återfall under den avhåll- samhetstid som àtföljer avvänjningen. De är icke vanebildandc.
Slutligen har de ingen sedativ verkan, och dessa föreningar är icke lämpliga för akuta psykoser med överdriven rastlöshet.
Kliniska undersökningar pa flera hundra patienter med dagli- ga doser av 50 till 750 mg har visat de terapeutiska egenskaperna hos föreningarna enligt uppfinningen och visat att de utmärkt väl kan tolereras: Exempelvis administrerades sålunda 200 mg per dygn av förening- en (1) oralt eller genom intramuskulär injektion till 30 patien- ter som var alkohol- eller heroinmissbrukare. I 28 fall verkade produkten snabbt och missbrukarna bad om mera. Dess verkan är olika den hos opiater och de huvudsakliga analgetika. Patienterna drabbades icke av nagra beroendesyndrom när behandlingen plötsligt avbröts. Inga neurologiska biverkningar kunde observeras. 41 patienter som led av plötsliga attacker av delirium behand- lades med 350 mg per dygn av föreningen (2), admínistrerad oralt eller genom intramuskulär injektion.
I 38 fall observerades en mycket god antipsykotisk verkan i de plötsliga attackerna av de- lirium, och en antidepressiv verkan och en utmärkt tolerans före- iag 1 samtliga fail. 21 patienter som led av katatonisk hebefreni behandlades med föreningen (1) i en daglig dos av 100-300 mg, medelst intramuskulär injektion. lägsnande av hämningar, given oralt eller I 13 fall observerades ett av- ibland med en omkastning av humöret, vil- ket gjorde det möjlígt att få kontakt med patienten. 18 460 968 Föreningen (1) administrerades i en dos av tre tabletter per dygn (300 mg) till en patient som led av ofta återkommande migrän.
Denna tvingade henne att avbryta all yrkesverksamhet under tre eller fyra dagar per månad. Mígränanfallen minskade fràn den förs- ta månaden och försvann helt från den andra månaden vid en konti- nuerlig dos av endast en tablett per dag (100 mg).
Föreningen (1) administrerades i en daglig dos om 300 mg, ta- gen i tre portioner, till två tvillíngbröder som varje månad led av migränanfall, àtföljda av kräkningar. För en av tvillingarna försvann migränen omedelbart. För den andra försvann smärtan från den andra månaden och endast ett fåtal yrselanfall kvarstod.
Föreningen (2) administrerades kontinuerligt i doser om tvâ tabletter per dygn (200 mg) till en kvinna som hade lidit av mi- gränanfall under fyra år. Anfallen hade icke påverkats av kurativ behandling (ergotamin och koffein) eller preventiv behandling.
Anfallen blir sällsynta (1 eller 2 per månad i stället för 10-15), deras intensitet minskar, och de kan regelbundet behandlas genom íntagande av två tabletter ergotamin och koffein.
Föreningen (2) administrerades i doser om tre tabletter per dygn (300 mg) till en kvinna som led av nästan permanent occípital cefalalgi och ett flertal gånger 1 veckan angrepp av migrän med höger hemikrani, fotofobi och yrsel. Fran den tredje veckan för- svann migrânanfallen fullständigt.
Claims (1)
1. Mellanföreníng till framställning av derivat av 4-amino- -5-alkylsulfonyl-orto-anisamíder med formeln coNH-cH2._E::] ocns I RI Rzoz-s NH2 vari R1 betecknar metyl, etyl, propyl eller allyl, och R nar metyl, etyl, propyl eller ísopropyl, (I) 2 beteck- k ä n n e t e c k - n a d därav, att den utgöres av en 2-metoxi~4-amíno-5-alkyltio- eller Z-metoxi-4-amino~S-alkylsulfonylbensoesyra med någon av formlerna COOH OCH3 RZ-S NHZ COOH f |--OCH3 \ RZOZ S NH2 (lia) (II)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7801632A FR2415099A1 (fr) | 1978-01-20 | 1978-01-20 | Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8603773D0 SE8603773D0 (sv) | 1986-09-09 |
SE8603773L SE8603773L (sv) | 1986-09-09 |
SE460968B true SE460968B (sv) | 1989-12-11 |
Family
ID=9203689
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7900380A SE448874B (sv) | 1978-01-20 | 1979-01-16 | Derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, farmakologisk komposition och sett att framstella amiderna |
SE8603773A SE460968B (sv) | 1978-01-20 | 1986-09-09 | Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7900380A SE448874B (sv) | 1978-01-20 | 1979-01-16 | Derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, farmakologisk komposition och sett att framstella amiderna |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4294828A (sv) |
JP (1) | JPS6049192B2 (sv) |
AR (2) | AR221354A1 (sv) |
AT (1) | AT377977B (sv) |
AU (1) | AU528561B2 (sv) |
BE (1) | BE872585A (sv) |
BG (2) | BG31496A3 (sv) |
CA (1) | CA1101430A (sv) |
CH (1) | CH637927A5 (sv) |
CS (1) | CS226181B2 (sv) |
CY (1) | CY1201A (sv) |
DD (1) | DD141520A5 (sv) |
DE (1) | DE2901181C2 (sv) |
DK (1) | DK158346C (sv) |
EG (1) | EG14045A (sv) |
ES (2) | ES476755A1 (sv) |
FI (1) | FI71126C (sv) |
FR (1) | FR2415099A1 (sv) |
GB (2) | GB2083458B (sv) |
GR (1) | GR64431B (sv) |
HK (1) | HK12184A (sv) |
HU (1) | HU179793B (sv) |
IE (1) | IE47798B1 (sv) |
IL (1) | IL56411A (sv) |
IN (1) | IN150226B (sv) |
IT (1) | IT1164655B (sv) |
LU (1) | LU80786A1 (sv) |
MC (1) | MC1232A1 (sv) |
MX (2) | MX7623E (sv) |
NL (1) | NL191707C (sv) |
NO (1) | NO151320C (sv) |
NZ (1) | NZ189378A (sv) |
OA (1) | OA06156A (sv) |
PH (2) | PH15725A (sv) |
PL (2) | PL116532B1 (sv) |
PT (1) | PT69068A (sv) |
RO (2) | RO76393A (sv) |
SE (2) | SE448874B (sv) |
SU (1) | SU820659A3 (sv) |
YU (2) | YU42172B (sv) |
ZA (1) | ZA79219B (sv) |
ZM (1) | ZM579A1 (sv) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
ZA818221B (en) * | 1980-12-12 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
FR2550447B1 (fr) * | 1983-08-10 | 1986-01-17 | Ile De France | Application du n-(ally-2-pyrrolidinylmethyl) 2-methoxy 4-amino 5-methylsulfamoyl benzamide comme antiagregant plaquettaire |
FR2574795B1 (fr) * | 1984-12-18 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide |
FR2584401B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-11-20 | Ile De France | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique |
US5227388A (en) * | 1989-12-26 | 1993-07-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
US5260319A (en) * | 1989-12-26 | 1993-11-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Thienobenzoxepins and naphthothiophenes |
FR2678266A1 (fr) * | 1991-06-28 | 1992-12-31 | Delagrange Laboratoires | Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques. |
FR2699533A1 (fr) * | 1992-12-21 | 1994-06-24 | Mouhtaram Mohamed | Dérivés de N-((1,4-dialkyl-6-arylpipérazine-2-yl)méthyl)benzamides. (Isomères cis et trans) Propriétés pharmacologiques et applications. |
FR2753376B1 (fr) * | 1996-09-18 | 1998-10-16 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques |
FR2762213B1 (fr) * | 1997-04-18 | 1999-05-14 | Synthelabo | Composition pharmaceutique a retention gastrique |
US6169094B1 (en) * | 1998-07-14 | 2001-01-02 | Sanofi-Synthelabo | Compositions of (S) (-)-amisulpride |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
JP2006528676A (ja) * | 2003-05-16 | 2006-12-21 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非定形型抗精神病薬と、gaba調節薬及び/又は抗痙攣薬の治療上の組合せ |
FR2857263B1 (fr) * | 2003-07-09 | 2005-09-09 | Sanofi Synthelabo | Nouvelle composition pharmaceutique solide comprenant de l'amisulpride |
MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
MX2007013026A (es) * | 2005-04-22 | 2008-01-11 | Wyeth Corp | Combinaciones terapeuticas para el tratamiento o prevencion de trastornos psicoticos. |
EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
US7825156B2 (en) * | 2007-02-02 | 2010-11-02 | Copharms | Method of treating bipolar depression with a benzamide derivative |
WO2009156889A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Pfizer Inc. | Diaryl compounds and uses thereof |
US20100105755A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-04-29 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide modulators of dopamine receptor |
DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
CN101898991B (zh) * | 2009-05-31 | 2013-09-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法 |
CN101628886B (zh) * | 2009-08-25 | 2012-12-12 | 北京紫萌同达科技有限公司 | 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法 |
AU2014202535B2 (en) * | 2010-03-11 | 2016-05-26 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
AU2016216578B2 (en) * | 2010-03-11 | 2017-11-23 | Acacia Pharma Limited | The use of amisulpride as an anti-emetic |
GB201004020D0 (en) * | 2010-03-11 | 2010-04-21 | Acacia Pharma Ltd | New therapeutic use |
MX2012014497A (es) | 2010-06-17 | 2013-04-03 | Lupin Ltd | Un proceso mejorado para la preparación de amilsuprida. |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
CN103304453A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-18 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 两步法合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸 |
CN103319384A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 制备2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的方法 |
CN103450058B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-10-14 | 广安凯特医药化工有限公司 | 一种氨磺必利酸的制备方法 |
CN104725292B (zh) * | 2015-03-23 | 2017-07-25 | 湖北荆江源制药股份有限公司 | 一种(s)(‑)‑氨磺必利的制备方法 |
GB201618425D0 (en) * | 2016-11-01 | 2016-12-14 | Acacia Pharma Ltd | method |
US11377421B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-07-05 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
AU2017364899B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-07-06 | Lb Pharmaceuticals Inc. | Psychotropic agents and uses thereof |
CN106995397B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-01-14 | 河北医科大学 | R-氨磺必利药用盐、制备方法、晶型及其用途 |
GB201702250D0 (en) | 2017-02-10 | 2017-03-29 | Acacia Pharma Ltd | Method |
WO2019113084A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Crystal forms and production methods thereof |
SG11202005016SA (en) | 2017-12-05 | 2020-06-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Nonracemic mixtures and uses thereof |
CN110790693A (zh) * | 2018-08-02 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法 |
KR20220018004A (ko) | 2019-06-04 | 2022-02-14 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 조절 방출 제형 및 이의 용도 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
FR2313935A1 (fr) * | 1975-06-10 | 1977-01-07 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation |
US3862139A (en) * | 1972-06-23 | 1975-01-21 | Delmar Chem | Heterocyclic benzamide compounds |
FR2244760B1 (sv) * | 1973-09-25 | 1980-06-27 | Ile De France | |
FR2299862B1 (fr) * | 1975-02-07 | 1978-07-21 | Ile De France | Nouveau |
FR2294698A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Synthelabo | Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
CA1039731A (en) * | 1974-12-18 | 1978-10-03 | Synthelabo | Process for preparing new 2-methoxy-benzamide derivatives |
-
1978
- 1978-01-20 FR FR7801632A patent/FR2415099A1/fr active Granted
- 1978-12-07 BE BE1009179A patent/BE872585A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-10 AR AR275115A patent/AR221354A1/es active
- 1979-01-10 BG BG7942018A patent/BG31496A3/xx unknown
- 1979-01-10 BG BG7943588A patent/BG31497A3/xx unknown
- 1979-01-11 IL IL56411A patent/IL56411A/xx unknown
- 1979-01-11 ES ES476755A patent/ES476755A1/es not_active Expired
- 1979-01-11 YU YU50/79A patent/YU42172B/xx unknown
- 1979-01-11 IN IN21/CAL/79A patent/IN150226B/en unknown
- 1979-01-12 PT PT69068A patent/PT69068A/pt unknown
- 1979-01-13 DE DE2901181A patent/DE2901181C2/de not_active Expired
- 1979-01-15 NZ NZ189378A patent/NZ189378A/xx unknown
- 1979-01-15 GR GR58090A patent/GR64431B/el unknown
- 1979-01-15 CH CH37379A patent/CH637927A5/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-15 AU AU43373/79A patent/AU528561B2/en not_active Expired
- 1979-01-15 LU LU80786A patent/LU80786A1/xx unknown
- 1979-01-16 MC MC791357A patent/MC1232A1/xx unknown
- 1979-01-16 RO RO7996297A patent/RO76393A/ro unknown
- 1979-01-16 SE SE7900380A patent/SE448874B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-16 RO RO79103170A patent/RO80311A/ro unknown
- 1979-01-17 EG EG29/79A patent/EG14045A/xx active
- 1979-01-17 GB GB8118999A patent/GB2083458B/en not_active Expired
- 1979-01-17 GB GB791690A patent/GB2012765B/en not_active Expired
- 1979-01-17 CY CY1201A patent/CY1201A/xx unknown
- 1979-01-18 DK DK020979A patent/DK158346C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-18 IT IT47706/79A patent/IT1164655B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-01-18 US US06/004,397 patent/US4294828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-18 NO NO790180A patent/NO151320C/no unknown
- 1979-01-18 ZM ZM5/79A patent/ZM579A1/xx unknown
- 1979-01-19 MX MX7911208U patent/MX7623E/es unknown
- 1979-01-19 SU SU792714652A patent/SU820659A3/ru active
- 1979-01-19 CA CA319,969A patent/CA1101430A/en not_active Expired
- 1979-01-19 AT AT0039879A patent/AT377977B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PL PL1979212899A patent/PL116532B1/pl unknown
- 1979-01-19 ZA ZA79219A patent/ZA79219B/xx unknown
- 1979-01-19 CS CS79443A patent/CS226181B2/cs unknown
- 1979-01-19 FI FI790182A patent/FI71126C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 MX MX797669U patent/MX5793E/es unknown
- 1979-01-19 HU HU79SO1241A patent/HU179793B/hu unknown
- 1979-01-19 OA OA56717A patent/OA06156A/xx unknown
- 1979-01-19 NL NL7900457A patent/NL191707C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-19 PL PL1979224894A patent/PL118151B1/pl unknown
- 1979-01-19 JP JP54005483A patent/JPS6049192B2/ja not_active Expired
- 1979-01-22 DD DD79210583A patent/DD141520A5/de unknown
- 1979-01-30 IE IE92/79A patent/IE47798B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-02-16 ES ES477782A patent/ES477782A1/es not_active Expired
- 1979-08-16 AR AR277738A patent/AR220574A1/es active
- 1979-11-06 PH PH23252A patent/PH15725A/en unknown
-
1980
- 1980-08-20 PH PH24465A patent/PH22287A/en unknown
-
1981
- 1981-10-09 US US06/310,336 patent/US4401822A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-04 YU YU254/83A patent/YU41278B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK121/84A patent/HK12184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 SE SE8603773A patent/SE460968B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE460968B (sv) | Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra | |
EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
FI91151C (sv) | Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva bensimidazolföreningar | |
EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
AU655634B2 (en) | New active compounds | |
SE461655B (sv) | 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyraderivat, saett foer framstaellning daerav samt naemnda derivat till anvaendning som laekemedel | |
CA2048511A1 (en) | Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same | |
EP0173441B1 (en) | Amino acid derivatives having anti-tumor activity and compositions containing them | |
EP0028698B1 (en) | Quinoline compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
JPS60126284A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 | |
EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
EP0315112B1 (en) | Novel amide compounds | |
EP0812838A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
JPH05508170A (ja) | 新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬 | |
EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0348541B1 (en) | N-carbethoxy-4-thiazolidine-carboxylic acid, process for its preparation and its use as medicament | |
GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
US6028068A (en) | Substituted 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
JPH0417191B2 (sv) | ||
KR840000522B1 (ko) | 퀴놀린 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8603773-6 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8603773-6 Format of ref document f/p: F |