SE461655B - 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyraderivat, saett foer framstaellning daerav samt naemnda derivat till anvaendning som laekemedel - Google Patents
3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyraderivat, saett foer framstaellning daerav samt naemnda derivat till anvaendning som laekemedelInfo
- Publication number
- SE461655B SE461655B SE8205870A SE8205870A SE461655B SE 461655 B SE461655 B SE 461655B SE 8205870 A SE8205870 A SE 8205870A SE 8205870 A SE8205870 A SE 8205870A SE 461655 B SE461655 B SE 461655B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- formula
- amino
- cis
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
10
15
20
25
30
35
461 655 2
b) vinyl-, allyl-, 1-propenyl-, butenyl-, pentenyl-, hexenyl-
grupperna;
c) etynyl-, propargyl-, butynylgrupperna,
De grupper, som anges ovan i styckena a) till c) kan själva va-
ra substituerade med en (grupp a-c) eller flera grupper(grupp¿b-c):
såsom karboxigrupper eventuellt försaltade eller förestrade,
metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, karbamoyl, dimetyl-karbamoyl,
amino, dimetylamino, dietylamino, metylamino, halogen såsom
klor, brom, jod, fluor, alkoxi såsom metoxi, etoxi, propyloxi,
metyltio, etyltio, aryl såsom fenyl eller tetrazolyl, pyridinyl,
tetrazolyltio, tiadiazolyltio eventuellt substituerad med en al-
kyl såsom metyl.
Bland värdena på R kan man i synnerhet nämna värdena väte, me-
tyl, karboxietyl, eventuellt förestrad eller försaltad, 1-karb-
oxi-1-metyl-etyl eventuellt förestrad eller försaltad, 2-amino-
etyl, difluorometyl.
Bland värdena på R1 kan man i synnerhet nämna f1u0r°mety1_
Sulfogruppen i 1-ställning samt karboxigruppen, som kan innehål-
la gruppen R, kan försaltas.
Bland de salter, som kan framställas, kan man nämna lnatrium-,
kalium-, litium-, kalcium-, magnesium-, ammoniumsalterna. Man
kan även nämna salter med organiska baser såsom trimetylamin,
dietylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyl-eta-
nolamin, tris(hydroximetyl)-aminometan, etanol-amin, pyridin,
pikolin, dicyklohexylamin, N',N'-dibensyletylendiamin, morfolin,
bensylamin, prokain, lysin, arginin, histidin, N-metylglukamin.
Produkterna med formeln I kan föreligga i form av salter med or-
ganiska syror eller mineralsyror, eftersom dessa produkter inne-
håller minst en försaltbar aminogrupp.
Bland de syror med vilka man kan försalta aminogrupperna i pro-
dukterna med formeln I, kan man bland andra nämna ättik-, tri-
w
10
20
25
30
35
461 655
fluoroättik-, malein-, vin-, metansulfon-, bensensulfon-, p-
toluensulfon-, salt-, bromväte-, svavel-, fosforsyrorna.
Produkterna med formeln I kan även föreligga i form av inre sal-
ter.
De föredragna produkterna är cis-produkterna.
Uppfinningen avser i synnerhet föreningarna med den allmänna for-
meln I'
NHZ
AN
\-_-.-
N (I')
\oR2 o/ N\SO3H
syn-isomer i cis-form, vari R2 betecknar en väteatom eller en
rak eller grenad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, eventuellt mo-
nosubstituerad med en halogenatom, en karboxyl-, eller amino-
grupp, N' betecknar heltalet 1 eller 2 och X' betecknar en
fluoratom i racemisk eller optiskt aktiv form samt salterna av
produkterna med formeln (I') med baser eller syror.
Uppfinningen avser även i synnerhet de föreningar med den all-
männa formeln (I'), såsom den definieras ovan, vari n' beteck-
nar talet 1 ssmt de, vari R2 betecknar en väteatom eller en me-
tyl-, difluorometyl-, karboximetylgrupp eventuellt försaltad
eller förestrad, en aminoetyl-, 1-metyl-1-karboxietylgrupp,
eventuellt försaltad eller förestrad.
Uppfinningen avser i synnerhet de produkter, som beskrives ne-
dan i exemplen, och i synnerhet 4-fluorometyl-3-¿?-(2-amino-4-
-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetamido7-2-oXo-azetidin-1-sulfonsyra-
cis,syn-isomer, racemisk eller optiskt aktiv och salter därav
samt 4-fluorometyl-3-¿?-(2-amino-4-tiazolyl)-2-difluorometoxi-
10
15
20
25
30
35
4e1 655 4
-imino-acetamido7¥2-oxo-azetidin-1-sulfonsyra-cis,syn-isomer,
racemisk eller optiskt aktiv och dess salter.
Naturligtvis kan de nämnda produkterna med formeln I föreligga
antingen i den form, som anges av formeln I eller i form av
tautomer imin Iz:
š
AH
-- coNH\ Rl
Q_.N
N O \\
\OR so H
Laktamkärnan numreras på följande sätt
oíïï
4
2 1 \\\
SO3H
De produkter, som benämnes cis, är produkterna med for-
meln:
\__rR1
o2__N\
10
15
20
25
30
461 655
Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för
föreningarna med den allmänna formeln I, såsom den defi-
nieras ovan, kännetecknat av att man omsätter en förening
med formeln II
H N R
2 \\\ a
I (II)
/""'N\A
O
racemisk eller optiskt aktiv, i vilken formel Ra beteck-
nar Rl, varvid Rl har den ovan angivna betydelsen, eller
betecknar Ra Rl, vari de reaktiva funktionerna är skydda-
de, och A betecknar en väteatom eller en sulfogrupp, med en
produkt med formeln III -
NHRb
AN
CO H (III)
vari Rb betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för
aminogruppen, och R'b betecknar en skyddsgrupp för hydr-
oxylgruppen eller betecknar R'b R, varvid R har den ovan
angivna betydelsen, eller betecknar R'b en grupp R, vari
de reaktiva funktionerna är skyddade, för framställning
av en produkt med formeln IV
10
15
20
25
30
35
461 655
N ¿__N\ (IV)
racemisk eller optiskt aktiv, vari Rb, R'b, Ra och A har
den ovan angivna betydelsen, vilken produkt man, om så er-
fordras och om så önskas, utsätter för vilken som helst
eller flera av följande reaktioner i vilken ordning som
helst:
a) spaltning genom hydrolys, hydrogenolys eller genom in-
verkan av tiourinämne på den skyddsgrupp eller de skydds-
grupper, som Rb och R'b kan representera eller R'b och Ra
kan omfatta;
b) förestring eller försaltning av karboxigruppen, som
gruppen R'b kan omfatta, och försaltning av sulfogruppen;
c) försaltning av aminogruppen eller aminogrupperna med
en syra;
d) sulfonering av de produkter, vari gruppen A betecknar en
väteatom;
e) spaltning av molekylen för att erhålla en optiskt ak-
tiv produkt.
10
15
20
25
30
35
461 655
Skyddsgrupperna för aminogruppen kan t.ex. vara alkyl-
grupper, företrädesvis t.-butyl eller t.-amyl, de kan även
inbegripas bland alifatiska, aromatiska eller heterocyk-
liska acylgrupper och karbamoylgruppen.
Man kan även nämna de lägre alkanoylgrupperna såsom t.ex.
formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl,
'isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl. Rb kan även be-
teckna en lägre alkoxi eller cykloalkoxikarbonylgrupp så-
som t.ex. metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl,
l-cyklopropyletoxikarbonyl, isopropyloxikarbonyl, butyl-
oxikarbonyl, t.-butyloxikarbonyl, pentyloxikarbonyl,
hexyloxikarbonyl, en bensoyl-, toluolyl-, naftoyl-,
ftaloyl-, mesyl-, fenylacetyl-, fenylpropionylgrupp, en
aralkoxikarbonylgrupp såsom bensyloxikarbonylgruppen.
Acylgrupperna kan vara substituerade t.ex. med en klor-,
brom-, jod- eller fluorgrupp. Man kan nämna kloroacetyl-,
dikloroacetyl-, trikloroacetyl-, bromoacetyl-eller tri-
fluoroacetylgrupperna.
Man kan även använda en lägre aralkylgrupp såsom bensyl-,
4-metoxibensyl- eller fenyletyl, trityl, 3,4-di-metoxi-
bensyl eller difenylmetyl.
lMan kan även använda en haloalkylgrupp såsom trikloroetyl.
Man kan även använda en kloro-bensoyl-, para-nitrobensoyl-,
para-t.-butylbensoyl-, fenoxiacetyl-, kaprylyl-, n-
dekanoyl-, akryloyl-, trikloroetoxikarbonylgrupp.
Man kan även använda en metylkarbamoyl-, fenylkarbamoyl-,
naftylkarbamoylgrupp samt de motsvarande tiokarbamoyl-
grupperna.
Listan ovan är inte begränsande. Det är självklart att
andra skyddsgrupper för aminer, grupper i synnerhet kända
10
15
20
25
30
35
46
'i 655
inom peptidkemin, även kan användas.
Skyddsgruppen för hydroxylgruppen kan väljas från listan
nedan.
Det kan vara en acylgrupp såsom t.ex. formyl, acetyl,
kloroacetyl, bromoacetyl, dikloroacetyl, trikloroacetyl,
trifluoroacetyl, metoxiacetyl, fenoxiacetyl, bensoyl,
bensoylformyl, p-nitrobensoyl. Man kan även nämna etoxi-
:mp-tri-
-butoxi-
karbonyl-, metoxikarbonyl, propoxikarbonyl-,
kloroetoxikarbonyl-, bensyloxikarbonyl-, t.
karbonyl-, l-cyklopropyletoxikarbonyl-, tetrahydro-
pyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, metoxitetrahydro-
pyranyl-, trityl-, bensyl-, 4-metoxibensyl-, difenyl-
metyl-, trikloroetyl-, 1-metyl-l-metoxietyl-, ftaloyl-
grupperna.
Man kan även nämnda andra acylgrupper såsom propionyl,
butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl,
succinyl och pivaloyl.
Man kan även nämna fenylacetyl-, fenylpropionyl-, mesyl-,
klorobensoyl-, paranitrobensoyl-, para-t.-butylbensoyl-,
kaprylyl-, akryloyl-, metylkarbamoyl-, fenylkarbamoyl-,
naftylkarbamoylgrupperna.
Naturligtvis kan värdena pâ substituenterna Rb, när dessa
inte betecknar en väteatom, samt värdena på skyddsgrupper-
na, som eventuellt R'b kan representera eller omfatta, i
synnerhet när R'b omfattar en amin, väljas från den ovan
nämnda listan.
I en föredragen utföringsform av förfarandet behandlar man
produkter med formeln (II) med ett funktionellt derivat av
en produkt med formeln (III). Detta funktionella derivat
kan t.ex. vara en halogenid, en symmetrisk eller blandad
10
15
20
25
30
35
461 655
anhydrid, en amid eller en aktiverad ester.
Som exempel på blandad anhydrid kan man t.ex. nämnda den,
som bildas med isobutylkloroformiat och den, som bildas
med pivaloylklorid och de blandade karboxylsulfonsyraan-
hydriderna, som t.ex. bildas med paratoluensulfonyl-
klorid. Som exempel på aktiverad ester kan man nämna
estern bildad med 2,4-dinitrofenol och den, som bildas
med hydroxibensotiazol.
Som exempel på halogenid kan man nämna kloriden eller
bromiden.
Man kan även nämna syraaciden eller syraamiden.
Anhydriden kan bildas in situ genom inverkan av N,N'-di-
substituerad karbodiimid, t.ex. N,N-dicyklohexylkarbodi-
imid.
Acyleringsreaktionen utföres företrädesvis i ett orga-
niskt lösningsmedel såsom metylenklorid. Man kan emeller-
tid använda andra lösningsmedel såsom tetrahydrofuran,
kloroform eller dimetylformamid.
När man använder en syrahalogenid och allmänt när en mole-
kyl halogenvätesyra frigöres under omsättningen utför man
reaktionen företrädesvis i närvaro av en bas såsom nat-
riumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumkarbo-
nat och natrium- eller kaliumvätekarbonat, natriumacetat,
trietylamin, pyridin, morfolin eller N-metylmorfolin.
Reaktionstemperaturen är i allmänhet under eller lika med
rumstemperatur.
När Rb betecknar en väteatom använder man företrädesvis en
blandad karboxyl-sulfonsyraanhydrid.
10
15
20
25
30
35
461 655
1_o
Beroende på värdena på Rb, R'b och Ra kan föreningar med
formeln (IV) eventuellt utgöra produkter med formeln (I).
Produkterna med formeln (IV) utgör produkter med formeln
(I) när Rb betecknar en väteatom, när R'b inte betecknar
en skyddsgrupp för hydroxylgruppen eller inte betecknar
en grupp R, som bär en skyddad funktion, slutligen när R
inte betecknar en grupp Rl, vari en reaktiv funktion är
skyddad och när A inte betecknar en väteatom.
a
I de övriga fallen har inverkan på produkten med formeln
(IV) av en eller flera hydrolyserande, hydrogenolyserande
medel eller tiourinämne till syfte att eliminera gruppen
Rb, när denna betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen,
att eliminera gruppen R'b, när denna betecknar en skydds-
grupp för hydroxylgruppen och att eliminera de övriga
skyddsgrupperna, som grupperna Ra och R'b kan omfatta.
Naturen hos de reagens, som omsättes i alla dessa fall är
välkända för fackmannen. Exempel på sådana reaktioner
återges nedan i den experimentella delen.
Nedan återges en icke begränsande uppräkning av medel,
som kan användas för att eliminera de olika grupperna.
Elimineringen av gruppen Rb kan utföras genom hydrolys,
vilken kan vara sur, basisk eller med användning av
hydrazin.
Man använder företrädesvis sur hydrolys för att eliminera
de eventuellt substituerade alkoxi- och cykloalkoxi-
karbonylgrupperna, såsom t.-pentyloxikarbonyl eller t.-
butyloxikarbonyl, de eventuellt substituerade aralkoxi-
karbonylgrupperna såsom bensyloxikarbonyl, trityl-, di- =
fenylmetyl-, t.-butyl- eller 4-metoxibensylgrupperna.
Den syra, som man företrädesvis använder, kan väljas från
10
15
20
25
30
35
461 655
11
den grupp, som utgöres av salt-, bensensulfon- eller
paratoluensulfon-, myr- eller trifluorättiksyrorna. Man
kan även använda andra mineralsyror eller organiska syror.
Den basiska hydrolysen användes företrädesvis för att eli-
minera acylgrupperna såsom trifluoroacetylgruppen.
Den bas, som man företrädesvis använder, är en mineralbas
såsom natrium- eller kaliumhydroxid. Man kan även använda
magnesiumoxid, bariumhydroxid eller ett alkalimetall-Å
karbonat eller -vätekarbonat, såsom natrium- eller kalium-
karbonat och -vätekarbonat eller andra baser.
Man kan även använda natrium- eller kaliumacetat.
Hydrolysen med användning av hydrazin användes företrädes-
vis för att eliminera grupper såsom ftaloyl.
Gruppen Rb kan även elimineras med systemet zink-ättiksyra
(för trikloroetylgruppen). Difenylmetyl-, bensyloxikarbo-
nylgrupperna elimineras företrädesvis med väte i närvaro
av en katalysator.
Kloroacetylgruppen elimineras genom inverkan av tiourin-
ämne i neutral eller sur miljö enligt den sorts reaktion,
som beskrives av MASAKI J.A.C.S., 22, 4508 (1968).
Man kan även använda andra, i litteraturen kända metoder,
för att ta bort skyddsgrupperna, t.ex. oxiderande spalt-
ning, i synnerhet för bensylgruppen.
Bland de föredragna grupperna kan man nämna formyl-,
acetyl-, etoxikarbonyl-,mesyl-, trifluoroacetyl-, kloro-
acetyl-, tritylgrupperna. Man föredrar isynnerhet trityl-
och kloroacetylgrupperna.
Den syra, som man företrädesvis använder, är trifluoro-
10
l5
20
25
30
35
461 655
12
ättiksyra eller myrsyra.
Elimineringen av gruppen R'b eller de skyddsgrupper, som
R'b eller Ra omfattar, när elimineringen är erforderlig,
utföres under betingelser liknande dem, som beskrivits ti-
digare för elimineringen av Rb.
Man kan bland annat använda sur hydrolys för att eliminera
de eventuellt substituerade alkyl- eller aralkylgrupperna.
Man använder företrädesvis en syra, vald från den grupp,
som utgöres av salt-, myr-, trifluoroättik- och para-
toluensulfonsyrorna.
Andra värden på grupperna Rb eller R'b eller skyddsgrup-
perna, som R'b eller Ra omfattar, elimineras, när så öns-
kas, med de för fackmannen kända förfarandena. Man arbetar
företrädesvis vid moderata betingelser, d.v.s. vid rums-
temperatur eller under lätt värmning.
Man kan naturligtvis när t.ex. Rb eller R'b eller Ra är
eller omfattar eliminerbara grupper, som tillhör olika ty-
per, omsätta produkterna (IV) med flera medel, som anförts
i de ovan nämnda uppräkningarna.
Försaltningen av produkterna kan utföras med de vanliga me-
toderna.
Försaltning kan t.ex. erhållas genom inverkan av en pro-
dukt i syraform eller på ett solvat, t.ex. etanolsolvatet
av ett hydrat av denna syra, en mineralbas såsom natrium-
eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumkarbonat eller
natrium- eller kaliumvätekarbonat. Man kan även använda
salter av mineralsyror såsom trinatriumfosfat. Man kan
även utnyttja salter av organiska syror.
10
15
20
25
30
35
461 655
13
En lista på sådana salter med organiska syror återges
t.ex. i det franska patentet BF 2 476 087.
Man använder företrädesvis som natriumsalter natrium-
acetat, natrium-2-etyl-hexanoat eller natrium-dietyl-
acetat.
Försaltningen kan även erhållas genom inverkan av en or-
ganisk bas eller en aminerad syra.
Den eventuella förestringen av de produkter, vari R bär
en syrafunktion, utföres även under klassiska betingelser.
Sulfoneringen av de produkter med formeln IV, vari A be-
tecknar en väteatom, utföres med hjälp av svavelsyraan-
hydrid eller ett reaktivt derivat av denna anhydrid.
Man använder företrädesvis komplexet pyridinsvavelsyraan-
hydrid men man kan även använda andra komplex av svavel-
syraanhydrid med dioxan eller trimetylamin.
Reaktionen utföres i ett vanligt lösningsmedel såsom etyl-
acetat, kloroform eller dimetylformamid. Man kan arbeta
vid rumstemperatur. När man använder komplexet pyridin-
svavelsyraanhydrid kan man isolera produkterna i form av
pyridiniumsalter.
Den eventuellt spaltningen av de racemiska molekylerna med
formeln II eller IV kan utföras med de vanliga metoderna.
Man kan använda en optiskt aktiv organisk karboxyl- eller
sulfonsyra såsom vin-, dibensoyl-vin-, kamfosulfon- eller
glutaminsyra, varvid nedbrytningen av det så erhållna
saltet utföres med en mineralbas såsom natriumvätekarbonat
eller en organisk bas såsom en tertiär amin, t.ex. tri-
etylamin.
l0
15
20
25
30
35
461 655
14
Föreliggande uppfinning avser i synnerhet ett förfarande
såsom beskrivits ovan, kännetecknat av att man för att
utföra det använder en produkt med formeln II, vari A be-
tecknar en väteatom, och en produkt med formeln III, vari
Rb betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen och av att
sulfoneringen utföres på en produkt med formeln IV, vari
Rb betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen.
Den skyddsgrupp, som Rb betecknar, är företrädesvis tri-
tylgruppen.
Sulfoneringen utföres företrädesvis med komplexet pyridin-
sulfonsyraanhydrid.
Produkterna med formeln II kan framställas genom att man om-
sätter en produkt med formeln V
” (v)
vari Ra har den ovan angivna betydelsen, och Rp betecknar
en skyddsgrupp för aminogruppen, med en produkt med formeln
VI
RI
P\
N-cnzcoß (VI)
RII /
P
vari en av R' och R"p betecknar en väteatom och den andra
en skyddsgrupp för aminogruppen, eller betecknar R' och
R" tillsammans en tvåvärd skyddsgrupp, och B betecknar en
hyåroxyl- eller halogengrupp, för att erhållna en produkt
med formeln VII
10
15
20
25
30
35
461 655
15
RI
p\N Ra
u /
R
P
ÖççÄ (VII)
TïN
\\R
P
vari Ra, Rp, R'p och R"p har den ovan angivna betydelsen,
vilken produkt VII man utsätter för följande reaktioner:
a) spaltning genom hydrolys, hydrogenolys eller inverkan av
tiourinämne på gruppen Rp;
b) eventuell sulfonering av aminen i 1-ställning;
c) spaltning genom hydrolys, hydrogenolys eller inverkan
och R" ~
av tiourinämne av grupperna R'p P,
d) eventuell spaltning av molekylen för att erhålla en op-
tiskt aktiv produkt.
Skyddsgruppen Rp kan väljas från den tidigare nämnda listan
av substituenter för aminerna.
Av skäl, som förklaras nedan, föredrar man emellertid att
använda bensylgruppen eller 2,4-dimetoxi-bensylgruppen el-
ler en ekvivalent.
Dessutom kan skyddsgruppen Rp innehålla en asymmetrisk kol-
atom, och uppfinningen har sålunda i synnerhet till syfte
ett förfarande såsom definierats ovan, kännetecknat av att
man först omsätter en produkt med formeln (V), vari Rp be-
tecknar en skyddsgrupp för den iminogrupp, som bär en a-
symmetrisk grupp, och isolerar en produkt med formeln (VII)
I
i optiskt aktiv form.
Dessa optiskt aktiva produkter med formeln (VII) leder till
10
l5
20
25
30
35
461 655
optiskt aktiva produkter med formeln (I) enligt det tidi-
gare beskrivna förfarandet.
Som skyddsgrupp kan man i synnerhet nämna l-fenyl-etyl-
gruppen.
Ett exempel på framställning av en optiskt aktiv produkt
med formeln (VII) återges nedan i den experimentella delen.
Grupperna R'p och R"p kan väljas från samma lista av skydds-
grupper, som nämnts ovan. Man föredrar att använda ftaloyl-
gruppen.
Gruppen B kan betecknar en halogenatom. Man föredrar syra-
kloriden.
När B betecknar en halogenatom utföres omsättningen av pro-
dukten V med produkten VI i närvaro av en bas såsom tri-
etylamin eller en metall såsom zink.
När B betecknar en hydroxylgrupp arbetar man i närvaro av
ett dehydratiseringsmedel såsom en anhydrid, företrädesvis
trifluoroättiksyraanhydrid.
Omsättningen av produkterna med formeln V med produkterna
med formeln VI ger företrädesvis cisprodukterna. Man erhål-
ler trans-produkterna genom isomerisering i basisk miljö.
Den primära reaktionen för att ta bort skyddsgrupper har
till syfte, när man vill utföra sulfoneringen av de resul-
terande produkterna, att selektivt ta bort gruppen Rp.
Man använder sålunda företrädesvis såsom angivits ovan, en
bensyl- eller di-metoxi-bensylgrupp som man avblockerar
företrädesvis med hjälp av ett oxidationsmedel såsom
kaliumperoxodisulfat.
10
15
20
25
30
35
461 655
17
Man arbetar företrädesvis i ett lösningsmedel såsom bland-
ningen av vatten-ättiksyra eller acetonitril.
Den eventuella sulfoneringen av de produkter, vars sekun-
dära amin i l-ställningen är fri, utföres såsom angivits
OVäII .
Den eventuella andra operationen för att ta bort skydds-
grupper har till syfte att frige aminen i 3-ställningen
genom eliminering av grupperna R' och R"p. När, såsom
angivits ovan, man arbetar med en ftalimidogrupp, utföres
elimineringen såsom angivits ovan med hydrazin företrä-
desvis ett hydrazinhydrat i ett lösningsmedel såsom di-
metylformamid.
Naturligtvis, i synnerhet i det fall, när man inte utför
sulfoneringen av produkterna med formeln IV, kan grupper-
na Rp, R' och R"p elimineras samtidigt.
P
Spaltningen utföres, såsom angivits ovan, på vanligt sätt.
Uppfinningen avser i synnerhet ett framställningsförfarande
för föreningar med formeln (I), såsom definierats tidigare,
kännetecknat av att Ra betecknar en fluorometylgrupp.
Produkterna med den allmänna formeln (I) har en mycket bra an-
tibiotisk aktivitet mot gram-negativa bakterier, i synnerhet
koloforma bakterier, klebsiella, salmonella och proteus.
Dessa produkter kan i synnerhet användas som läkemedel vid be-
handling av kolibacilloser och därmed förknippade infektio-
ner, vid infektioner orsakade av proteus, av klebsiella och
av salmonella och andra åkommor, orsakade av gram-negativa
bakterier.
Föreliggande uppfinning avser även såsom läkemedel och i syn-
nerhet såsom antibiotiska läkemedel produkterna med formeln (I),
såsom definierats ovan, samt deras farmaceutiskt godtagbara
10
15
20
25
30
35
461 655
salter.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel och i synnerhet
såsom antibiotiska läkemedel föreningarna med formeln (I'):
NH2
É//lšbfl
- coNH -(CH2)n.X'
N
(I')
N\ 0 \so3H
onz
Syn-isomer i cis-form, varvid R2 betecknar en väteatom eller
en rak eller grenad alkylgrupp med 1-12 kolatomer, eventuellt
monosubstituerad med en halogenatom, en karboxyl- eller amino-
grupp, n' betecknar ett heltal 1 eller 2, X betecknar en fluor-
atom i racemisk eller optiskt aktiv form samt salter av för-
eningarna med formeln I' med baser eller syror.
Uppfinningen avser även såsom läkemedel och i synnerhet såsom
antibiotiska läkemedel produkterna med formeln (I') såsom defi-
nierats ovan, vari n' betecknar talet 1 samt salter därav med
farmaceutiskt godtagbara baser eller syror, och de produkter
med formeln (I'), som definierats ovan, vari R2 betecknar en
väteatom eller en metyl-, difluorometyl-, karboximetylgrupp,
eventuellt försaltad eller förestrad, en aminoetyl-, 1-metyl-1-
-karboxietylgrupp, eventuellt försaltad eller förestrad som
'salter därav med formaceutiskt godtagbara baser eller syror.
Uppfinningen avser även i synnerhet såsom läkemedel och i syn-
nerhet såsom antibiotiska läkemedel de produkter, som beskri-
ves i exemplen, och i synnerhet 4-fluorometyl-3-[É-(2-amino-4-
-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidq7-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyra,
cis,syn-isomer, racemisk eller optiskt aktiv och farmaceutiskt
godtagbara salter därav, samt 4-fluorometyl-3-¿§-(2-amino-4-
10
15
20
25
30
35
461 655
19
-tiazolyl)-2-difluorometoxiimino-acetamidgf-2-oxo-azetidin-1-
-sulfonsyra, cis,syn-isomer, racemisk eller optiskt aktiv och
dess farmaceutiskt godtagbara salter.
Uppfinningen avser farmaceutiska kompositioner, innehållande
såsom aktiv huvudbeståndsdel minst ett av de ovan definierade
läkemedlen.
Dessa kompositioner kan administreras oralt, rektalt, paren-
teralt eller lokalt genom topisk applicering på huden och
slemhinnorna.
De kan vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceu-
tiska former, som användes inom humanmedicinen, såsom t.ex.
tabletter, enkla eller överdragna, gelatinkapslar, granulat,
suppositorier, injicerbara beredningar, pomador, krämer, ge-
ler. De framställes med de vanliga metoderna. Den aktiva be-
ståndsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras
däri med utdrygningsmedel, som vanligen användes i dessa far-
maceutiska kompositioner, såsom talk, gummi arabicum, laktos,
stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhalti-
ga eller ej, fetter av animalt eller vegetabiliskt ursprung,
paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emul-
germedel och konserveringsmedel.
Dessa kompositioner kan i synnerhet föreligga i form av ett
pulver avsett att omedelbart upplösas i en lämplig vehikel,
t.ex. apyrogent sterilt vatten.
Denadministrerade dosen varierar beroende på den behandlade
âkomman, individen ifråga, administreringssättet och den till-
tänkta produkten. Den kan t.ex. ligga mellan 0,250 g och 4 g
per dag vid oral administrering till människa med den produkt,
som beskrives i exempel 1, eller mellan 0,500 g och 1 g tre
gånger per dag vid intramuskulär administrering.
Föreningarna med formeln (I) och deras salter kan även använ-
das som desinfektionsmedel för kirurgiska instrument.
461 655
20
Exempel på sådana framställningar ges i den experimentella
delen.
Förutom de produkter, som beskrives i exemplen, som illustre-
rar uppfinningen utan att begränsa den, utgör följande pro-
dukter produkter, som kan erhållas inom uppfinningens ram.
Substituenterna X, R, A och R1 anges i formeln (I).
R R1
-CHZCN -CHZF
-CH -CO H -CH F
10
15
20
25
30
461 655
21
Ekempel ¶: 4-fluorometyl-3-É2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-
metoxiimino-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-sulfonsyra cis,
syn, racemisk.
Man blandar 0,915 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-ättiksyra, syn-isomer, 7 cm3 aceton och
0,319 g tosylklorid. Man rör om under 50 minuter vid
200 C, filtrerar och tillsätter en lösning innehållande
0,216 g 4-f1uorometyl-3-amino-2-oxo-azetidinklorhydrat
cis, 7 cm3 metylenklorid och 0,42 cm3 trietylamin.
Man rör under 45 minuter, indunstar till torrhet, tillsät-
ter vatten, skakar om, centrifugerar, rör sedan ut med
aceton och centrifugerar. Man renar produkten genom ut-
rörning i etylacetat. Man erhåller 0,654 g av den önska- _
de produkten.
Analys: C29H2603N5SF 543,62 g
beräknat: C % 64,07 H % 4,82 N % 12,88 S % 5,90 F % 3,49
funnet: 64,0 4,9 12,4 5,9 3,4
a) Framställning av pyridiniumsulfonat.
Man rör vid 200 C under 88 timmar en blandning av 0,564 g
10
15
20
25
30
35
461 655
av den produkt, som erhölls i steg A, 0,410 g pyridin-
sulfat och 4,1 cm3 dimetylformamid. Man häller i 200 cm3
eter, centrifugerar produkten, tillsätter metanol, rör om,
centrifugerar och torkar de erhållna kristallerna. Man
erhåller 0,473 g av den önskade produkten.
b) Detritylering
Man suspenderar 0,470 g av den ovan erhållna produkten,
i 1,87 cm3 myrsyra, innehållande 33 % vatten, varefter man
värmer vid 55 - 600 C under 5 minuter sedan vid 700 C un-
der 13 minuter, tillsätter 1,2 cm3 myrsyra och värmer på
nytt vid 70° C under 15 minuter. Man kyler till 20° C,
filtrerar, tillsätter etanol till filtratet och koncentre-
rar sedan till torrhet. Man försätter återstoden med vat-
ten och etanol och koncentrerar sedan på nytt till torrhet.
Man löser upp återstoden i vatten, försatt med 1,6 cm3
l0-procentig natriumbikarbonat. Man filtrerar, tillsätter
2N saltsyra till pH 2, indunstar vattnet, rör ut återsto-
den till en deg i vatten, filtrerar, tvättar med vatten,
sedan med eter, torkar och erhåller 0,140 g av den önska-
de produkten. Smp. (sönderfall) 532400 C.
Analys: Cl0Hl206N5S2 F = 381,36
beräknat: C % 31,50 H % 3,17 N % 18,36 S % 16,81 F% 4,98
funnet: 31,6 3,2 18,5 16,5 5,1
Framställning av 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin-
klorhydrat cis
l) N-metyl-N-metoxi-fluoroacetamid.
Man blandar 27,2 g fluoroacetylklorid i 120 cm3 metylen-
klorid, kyler till +50 C under inert gas och satsar lång-
samt 50 cm3 metoximetylamin under det att temperaturen hål-
les under 20° C, varefter man rör om under 2 timmar vid
200 C. Man filtrerar, driver av lösningsmedlet under sänkt
10
15
20
25
30
35'
461 655
tryck, återdestillerar återstoden under sänkt tryck och
erhåller 30,9 g av den önskade produkten.
o
Kokpunkt23 = 93 C.
2) Fluoroacetaldehydhydrat.
Man löser 7,8 g av den produkt, som erhölls i det föregåen-
de steget, i 133 cm3 tetrahydrofuran, kyler till 0, +20 C
och satsar långsamt 74 cm3 av en lM lösning av diisobutyl-
aluminiumhydrid i hexan. Man låter temperaturen sakta åter-
gå till rumstemperatur, häller i en blandning av 28 cm3
koncentrerad saltsyra och 56 cm3 vatten under kylning, rör
om och destillerar sedan under atmosfärstryck. Man erhål-
ler 38 cm3 av den önskade produkten, spädd i vatten (kok-
punkt; 75 till 1oo,s° c).
3) 4-fluorometyl-3-ftalimido-2-oxo-l-(l-fenyl-etyl)-
azetidin, cis.
Man späder 69 cm3 lösning, såsom den erhölls i det före-
gående steget i 100 cm3 vatten. Man kyler i isbad under 1
minuter och tillsätter sedan 8,8 cm3 DL GL-fenyl-etylamit,
rör om under 10 minuter, filtrerar, tvättar med vatten och
sätter 130 cm3 metylenklorid till filtratet. Man återlopps-
kokar till fullständig upplösning, kyler, dekanterar, tor-
kar den organiska fasen, kyler den sedan under inert gas
till -5o° c. man tillsätter sakta 15,4 g ftalimidoacetyi-
klorid i 60 cm3 metylenklorid och 10,4 cm3 trietylamin i
metylenkloriden. Man låter temperaturen återgå till 200 C
och rör om under l timme. Man tillsätter 25 cm3 l0-procen-
tig natriumbikarbonat och 60 cm3 vatten, rör om, dekan-
terar, extraherar med metylenklorid, torkar de organiska
förenade faserna, koncentrerar dem till torrhet, kromato-
graferar återstoden på kiseldioxid under eluering med
metylenklorid innehållande 10 % etyleter och erhåller
13,7 g av den önskade produkten.
l0
15
20
25
30
35
461 655 M
ênalxsz C20Hl7O3N2 F = 352,37
beräknat: C % 68,17 H % 4,86 N % 7,95 F % 5,39
funnet: 68,2 4,9 7,8 5,6
4) 4-fluorometyl-3-ftalimido-2-oxo-azetidin, cis, race-
misk.
Man löser de 13,7 g av den produkt, som erhölls i det fö-
regående steget, i 200 cm3 acetonitril och tillsätter
130 cm3 vatten. Man återloppskokar, satsar under 15 minu-
ter en lösning av 22,2 g ammoniumpersulfat i 52 cm3 vat-
ten och återloppskokar under l timme och 25 minuter. Man
kyler, mättar med natriumklorid, dekanterar, tvättar med
en mättad vattenlösning av natriumklorid, återextraherar
med etylacetat, torkar de förenade organiska faserna och
indunstar lösningsmedlet. Man kromatograferar återstoden
på kiseldioxid under eluering med blandningen metylen-
klorid-etylacetat (75-25), tvättar de erhållna kristaller-
na med etyleter och erhåller 3,756 g av den önskade pro-
dukten.
IR-spektrum (CHCI3)
Absorptioner vid 3430 cm'l (-NH) och 1790, 1770 coh
1725 cm-1 (C===0 p-laktam och ftalimido).
5) 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin-klorhydrat, cis.
Man suspenderar 1,24 g av den produkt, som erhölls i det
föregående steget, i 1,2 cm3 dioxan, tillsätter därefter
14 cm3 av en lösning av 1 cm3 hydrazinhydrat i 50 cm3
dioxan. Man håller under 45 minuter vid rumstemperatur,
varefter man tillsätter 5 cm3 lN saltsyra och håller under
omrörning 15 timmar. Man koncentrerar till torrhet, till-
sätter vatten och 2,3 cm3 lN saltsyra, rör om och filtre-
rar. Man tillsätter etanol till filtratet och koncentre-
10
15
20
25
30
35
461 655
25
rar till torrhet. Man tillsätter metanol till återstoden,
sedan etanol och koncentrerar på nytt till torrhet. Man
omkristalliserar kristallerna i metanol.
Man erhåller 0,391 g av den önskade produkten. Smp. (sön-
derfeil) e:z2o° c.
Exempel 2§ 4-fiuoremety1-3-C2-(2-amine-4-tiazelyi)-2-
(l-karboxi-l-metyl-etoxi)-imino-acetamido]-2-oxo-azetidin-
l-sulfonsyra cis, syn, racemisk.
âtsgjä å-älëormetyl-â-U;(å-Eritxlsmifle-å-Eiszslzll-åz
ll1t¿'ÉUE°šïëêEb2nXlIllmåtïlIeE°šïl'imln2“šCÉtâmi¿21I2I
2x2'âZÉ?ldin_CÉS¿ âYE'_rš°ÉmÉSE-
Man blandar 0,686 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(l-
t.-butoxikarbonyl-l-metyl-etoxi)-imino-ättiksyra, syn-
isomer, 5 cm3 aceton och 0,17 cm3 trietylamin och tillsät-
ter sedan 0,229 g tosylklorid, rör om under 50 minuter,
filtrerar och försätter filtratet under omrörning med en
lösning av 0,155 g 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin-
klornyarec cis, 1 5 em3 metylenkieria och 0,3 em3 tri-
etylamin. Man rör om under 55 minuter vid 200 C, avdriver
lösningsmedlen, tillsätter metylenklorid och vatten, till-
sätter 2 cm3 10-procentig natriumbikarbonat, rör om, de-
kanterar, extraherar med metylenklorid, torkar de förena-
de organiska faserna och koncentrerar till torrhet. Man
kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering
med etyleter och erhåller 0,613 g av den önskade produkten.
Den som utgångsprodukt använda tiazolföreningen är beskri-
ven i den franska patentansökningen 2 421 906.
.Isarbexi- l-mesyl-etexi) :imiaøzasetamisi-š-exs-szstidin: 1:
§ulf9n§yra_cis¿ §yn,_r§c§misk.
§t§g_B¿ A-:IBOEOmeEs/l-å-ZIB: (kamine-ll-Eiezelzll-å-ll;
10
15
20
25
30
35
461 655
26
a) Framställning av pyridiniumsulfat.
Man löser den produkt, som erhölls i steg A, och 0,36 g
pyridinsulfan i 3,6 cm3 dimetylformamid.
Man rör om vid 200 C under 62 timmar, häller i vatten, rör
om, centrifugerar och torkar den erhållna fällningen. Man
erhåller 0,518 g av den önskade produkten.
b) Detritylering:
Man löser den produkt, som erhölls i det föregående steget,
i 2,9 cm3 trifluoroättiksyra och håller vid 200 C under
15 minuter.
Man tillsätter 29 cm3 isopropyleter, filtrerar och rör ut
produkten i etylacetat under l5 minuter. Man filtrerar,
torkar, löser upp produkten i något vatten, innehållande
l cm3 10-procentig natriumbikarbonat, filtrerar, tillsät-
ter 2N saltsyra till filtratet till pH 2, filtrerar, in-
dunstar vattnet i omgångar, kyler, centrifugerar kristal-
lerna, tvättar dem med eter och erhåller 0,094 g av den
-önskade produkten. Smp. (sönderfall) = 2300 C.
NMR-spektrum (DMSO - 90 MHz)
Toppar vid 1,5 ppm (CH3), 3,78 till 4,94 ppm (H4 och CHZF)
5,22 - 5,27 - 5,32 och 5,37 ppm (H4), 5,83 ppm (H5 ti&Z0l
syn), 9,21 och 9,31 ppm (NHCO).
Exempel 3: 4-fluorometyl-3-f2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-
difluorometoxiimino-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-sulfon-
gyra, cis, syn, racemisk.
Steg A: 4-fluorometyl-3-f2-(2-tritylaming-4-ti5zglyl)-
11-1-111111-1-1-1
2-difluorometoxiimino-acetamidg]-2-oxo-azetidin-cis, syn¿
10
15
20
25
30
35
461 655
27
Man blandar 0,914 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-di-
fluorometoxiimino-ättiksyra, syn-isomer, 7 cm3 aceton och
0,25 cm3 trietylamin och tillsätter sedan 0,339 g tosyl-
klorid och rör om under 50 minuter. Man tillsätter därefter
en lösning av 0,23 g 4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin-
klorhydrat cis i 7 cm3 metylenklorid och 0,45 cm3 trietyl-
amin. Man rör om under 1 timme och 30 minuter, indunstar
lösningsmedlen, tillsätter metylenklorid och vatten sedan
3 cm3 10-procentig natriumbikarbonat, rör om, dekanterar,
extraherar vattenfasen med metylenklorid, torkar de före-
nade organiska faserna, indunstar lösningsmedlet, åter-
upptar återstoden i etanol, kyler, centrifugerar kristal-
lerna, tvättar dem med etanol sedan med etyleter och tor-
kar dem. Man erhåller 0,537 g av den önskade produkten.
11-:1111-.11111-.11-11-.1
Ei§I_5XU¿ šêåefliäki
a) Framställning av pyridiniumsulfonat.
Man löser den produkt, som erhölls i steg A, och 0,37 g
pyridinsulfan i 3,7 cm3 dimetylformamid. Man rör under 72
timmar vid 200 C, häller i 150 cm3 eter, filtrerar, tvät-
tar med eter och löser produkten i etanol. Man rör om,
filtrerar de bildade kristallerna, tvättar med etyleter
och torkar dem. Man erhåller 0,506 g av den önskade pro-
dukten.
b) Detritylering:
Man blandar 0,76 g av den produkt, som erhölls ovan, med
4 cm3 myrsyra innehållande 33 % vatten. Man värmer vid
600 C under 15 minuter, späder med vatten, filtrerar, till-
sätter etanol till filtratet, bringar till torrhet, åter-
upptar med en blandning av vatten och etanol, bringar till
torrhet på nytt, återupptar med vatten och tillsätter
2 cm3 10-procentigt natriumbikarbonat, filtrerar en olös-
10
15
20
25
30
35
461 655
28
lig substans, tillsätter 2N saltsyra till filtratet till
pH 2, koncentrerar och låter kristallisera. Man filtrerar
kristallerna, tvättar dem med vatten och sedan med etyl-
eter och torkar. Man erhåller 0,312 g av den önskade pro-
dukten.
êëëlï-* C10H10°eNsS2F3
beräknat: c8 28,78 8% 2,41 Næ 18,78 s% 13,68 P8 15,38
funnet: 28,9 2,5 16,6 13,4 15,3
NMR-spektrum (DMSO) 90 MHz
Toppar vid 4,39 och 4,94 ppm (-CH2-F)
Toppar vid 5,21 - 5,26 - 5,3 och 5,35 ppm (H3 cis)
Toppar vid 6,38 - 7,15 och 7,93 ppå (~CHF2)
Toppar vid 7,01 ppm (H5 tiazol)
Toppar vid 9,66 och 9,76 ppm (-CONH)
IR-spektrum (CHCl3)
Absørptioner vid 1770 cm'1 (c=0 iaktam), 1675 cm'1 (amid),
1640 cm_l (amid II), 1585 cm'l (konjugerat system),
1530 cm'1 (tiazoi), 1280 - 1270 cm'1 (-so3H) och
1052 cm'1 (-å=N-o-).
Exempel 4: 4-fluorometyl-3-C2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-
hydroxiimino-acetamido]-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyra cis,
syn, racemisk.
Steg A: 4-fluorometyl-3-C2-(2-tritxlamino-4-tiazolyll-2j_
1-1-1-111-1-111-1 -___-_..-__.__.
šagemiâk.
Man blandar 0,806 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityl-
oxi-imino-ättiksyra, syn-isomer, 5 cm3 aceton och 0,17
cm3 trietylamin och tillsätter sedan 0,228 g tosylklorid.
Man rör om under l timme, tillsätter därefter 0,155 g
3
4-fluorometyl-3-amino-2-oxo-azetidin-klorhydrat i 5 cm
metylenklorid och O,3l cm3 trietylamin. Man rör om under
10
15
20
25
30
35
461 655
29
20 minuter, tillsätter metylenklorid, rör om på nytt under
l timme och 30 minuter, bringar till torrhet, tillsätter
metylenklorid och vatten, rör om, dekanterar, torkar den
organiska fasen, indunstar lösningsmedlet och kromato-
graferar återstoden på kiseldioxid under eluering med
etyleter. Man erhåller 0,598 g av den önskade produkten.
Steg B: 4-fluorometyl-3-f2-(2-amino-4-tiazolXll-§-hy§r9xi-
imino-acetamido]-Zoxo-azetidin-l-sulfonsyra, cis,_s1n¿
ragemisk.
a) Framställning av pyridiniumsulfonat.
Man arbetar såsom angivits i steg B i exempel 4, utgående
ifran den produkt, som erhölls i steg A ovan och erhåller
den önskade produkten.
b) Detritylering
Man arbetar såsom angivits i steg B i exempel 4 utgående
ifrån den ovan erhållna produkten och erhåller den önska-
de produkten.
Exempel 5
§3S,4S)Z 4-fluoromety1-3-[2-(2-amino44-tiazolylg-2-m§;Qx¿_
1mino-acetamido]-2-oxo-acetidin-l-sulfonsyra
Steg A: 4-fluorometyl-3-ftalimido-2-oxo-1-(1-feny1ety1)-
-acetidin.
Han rör under 10 minuter 96.6 cm3
fluomaeetalaenyahyarat 0,797 m1, 1oo m3
vattenlösning av iskyld natriumkloríd och 9.8 cm3 R(+)
fenyletylamin. Han extraherar med 192 cm3 kloroform, torkar
och kyler till -70°C under inert atmosfär. Man satsar sam-
tidigt under 15 minuter under det att temperaturen hâlles
vid -50°C¿2°C 16,8 g ftalimídoacetylklorid i 77 cm3 kloro-
form, sedan 7,8 g trietylamin i 77 cm3 kloroform. Man vär-
mer åter till rumstemperatur och låter vila under 1 timme.
av en vattenlösnlng av
av en mättad
10
15
20
25
30
35
461 655
30
Han tillsätter 46 cm3
natriumblkarbonat, sedan 77 cm3 vatten. Man rör kraftigt,
dekanterar, âterextraherar med metylenklorid, tvättar den
av en 10-procentig vattenlösning av
organiska fasen med vatten, torkar och koncentrerar till
torrhet under sänkt tryck. Återstoden kromatograferas pâ
kiseldioxid under elueríng med en blandning av bensen-aceton
(95:5). Han utvinner 10,3 g av 35,45-isomeren och 2,5 g av
3R,4R-isomeren.
Holekylviktsanalysz 352,37 _
Ft 5,40
Beräknat Ct 68,2 Ht 4,86 Nå 7,95
Funnet (isomer 38,48) 68,4 4,9 8.0 5.3
(isomer 3R,4R) 67,1 4,8 7,4 5,1
isomer 35,45 = -29°C
[<1]D= i
isomer 3R,4R = +50°C
1,5°C (C = 1 % CHBOH)
i 1.5°C (C = l 2 CHC13)
Steg B: (3S,4S) 4-fluorometyl-3-ftalimido-2-oxo-1-acetidin.
Han kokar 9,8 g av den tidigare erhållna (3S,4S)-isomeren i
150 cm3 acetonitril och 96,5 cm3 vatten, varefter man
under 15 minuter tillsätter 15,9 g ammoniumperoxidisulfat i
39 cm3 vatten och âterloppskokar under l timme och 30
minuter. Efter kylning mättar man reaktionsblandningen med
natriumklorid, dekanterar, tvättar med vatten mättat med
natriumklorid och extraherar med etylacetat. Man tvättar den
organiska fasen med 100 cm3 av en lösning innehållande 20 g
natriumtiosulfat per 100 cm3 vatten mättat med natrium-
klorid. Han torkar den organiska fasen och koncentrerar till
torrhet under sänkt tryck, kromatograferar återstoden på
kiseldioxid, eluerar med en blandning av metylenklorid-etyl-
acetat (75-25) och erhåller efter kristallisation i eter
2,33 g av den önskade produkten. Smp.=l60°C-l62°C.
[un ='+7°¿1° (c = 1 z cH3oH)
Steg C: Klorhydrat av (3S.4S) 4-f1uorometyl-3-amino-2-oxo-
-acetidin.
Han blandar 2.3 g av den produkt, som erhölls i steg B, och
2,3 cm3 dioxan, tillsätter under 20 minuter 26 cm3 av en
lösning framställd med l cm3 hydrazinhydrat kompletterad
10
15
20
25
30
461 655
31
med 50 cm3 dioxan. Efter 45 minuter vid rumstemperatur
tillsätter man 9,3 cm3 lN saltsyra. Man rör 16 timmar vid
rumstemperatur under inert atmosfär, koncentrerar till torr-
het under sänkt tryck, återuppta: med vattenfri etanol,
bringar sedan till torrhet, löser upp återstoden i minimum av
metanol, tillsätter etanol och koncentrerar på nytt till
torrhet, Man löser återstoden 1 minimum av metanol under
återlopp, iskyler, centrifugerar, tvättar med kall metanol,
sedan med eter. Man erhåller i flera utbyten 1,10 g av den
önskade produkten.
Analys: C4H80N2ClF: 154,57
Beräknat C% 31,08 H% 5,22 N% 18,12 Cl% 22,24 F% 12,29
Funnet 32,1 5,2 17,0 20,8 11,4
[u]D = -25°¿l° (c = 1% CH30H)
Steg D: (3S,4S) Z 4-fluorometyl-3-[2-(2-trltylamino-4-tiazol-
-yl)-2-metoxiimino-acetamldo]-2-oxo-8-acetidin
Han rör under 40 minuter 2,85 g 2-tritylamino~triazol-4-
-yl-2-metoxiiminoättiksyra, 0,92 cm3 trietylamin, 33 cm3
aceton och 1,23 g tosylklorid. Man tillsätter 0,95 g av den
här ovan erhållna produkten i 33 cm3 metylenklorld och
1.85 cm3 trietylamin. Man koncentrerar till torrhet, åter-
upptar med etylacetat, tvättar med vatten, sedan med en
10-procentig lösning av bikarbonat, torkar och koncentrerar
till torrhet. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid,
eluerar med en blandning av metylenklorid-aceton (8-2).
erhåller efter kristallisation i etylacetat 1.36 g av den
önskade produkten. Smp.>220°C (sönderfall).
Analys C29H26O3N5SF: 543.62
Beräknat C% 64,07 H% 4,82 N% 12,9 3% 5,9 F% 3,49
Funnet 63,7 4,9 12,6 5,9 3,3
[u]D = -2°¿0,5° (c = 1% DMF)
10
15
20
25
30
35
461 655 32
Steg E: (3S,4S) Z 4-fluoromety1-3-[2-(2-aminotiazo1-4-yl)-2-
-metoxiimino-acetamido]-2-oxo-l-acetidin-1-sulfonsyra.
Han rör under inert atmosfär under 90 minuter 660 mg av den
produkt, som erhölls i steg D, 600 mg av komplexet S0 ,
pyridin och 5 cm3 dimetylformamid. Han bringar till torr-
het under sänkt tryck, tillsätter 600 mg av komplexet S03,
pyridin, 3 cmå dimetylformamid och rör ytterligare 48
tinnar. Han häller reaktionsblandnlngen i 250 cm3 eter,
dekanterar, eliminerar eterfasen och tillsätter aceton,
filtrerar överskottet av komplexet. Han indunstar dimetyl-
formamiden från filtratet och löser återstoden i metanol,
kromatograferar under sänkt tryck på kiseldioxid, eluerar med
metanol och bríngar eluatet till torrhet. Till den erhållna
återstoden sätter man 3 cm3 myrsyra, 33-procentig i vatten,
bringar till 50°C under omrörning under 30 minuter och filt-
rerar. Han tillsätter etanol till filtratet, indunstar till
torrhet och upprepar detta förfarande flera gånger tills
produkten kristalliserar. Han centrifugerar och erhåller
150 mg produkt, som man renar genom passage på harts HP20
Mitsubishi för att erhålla 55 mg av den önskade rena produk-
ten. Smp.>220°C (sönderfall).
Analys C1oH1206N5S2F: 381.36
Beräknat Ct 31,5 Ht 3,17 N! 18,35 5% 16.8 F% 4,98
Funnet 31,6 3,1 17,9 16,0 4.8
[a]D = -l4,5°+2° (c = 0,3% vatten)
Exempel 6: Man har framställt en beredning för injektion
med sammansättningen:
4-fluorometyl-3-fÉ-(2-amino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamide]-2-oxo-azetidin-l-
sulfonsyra cis, syn, racemisk . . . . . . . . . . . . . . . .. 500 mg
utdrygningsmedel sterilt vatten ... . . . . . . .......
10
15
20
461 655
33
Exempel J: Ma, nar framställt gelatinkapslar med samman-
_sättningen:
4-f1uoromety1-3-[ä-(2-amino-4-tiaz01y1)-2-
metoxiimino-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-
sulfonsyra cis, syn, racemisk ...................;.250 g
.a _..-
utdrygningsmedel q.s.p. en kapsel upp till ........ 400 mg
Farmakologisk undersökning av produkterna enligt uppfin-
ningen.'
Aktivitet in vitro, utspädningsmetod i vätskemedium.
Man framställer en serie i rör i vilka man fördelar en och
samma mängd sterilt näringsmedium. I varje rör fördelar
man ökande mängder av den produkt, som skall undersökas,
varefter varje rör ympas med en bakteriestam. Efter inku-
bering 24 eller 48 timmar 1 ugn vid 37° c uppskattas in-
hiberingen på grund av ökningen med genomlysning, vilket
tillåter att de minsta inhiberande koncentrationerna
(M.I.K.), kan bestämmas, uttryckta ilpg/cm3.
Följande resultat har erhållits:
461 655
34
Produkt enligt exempel 1
M.I.K. i /ag/ml
stammar 24 H 45 H
Pseudomonas aeruginosa 0,6 1,2
l77l m
Escherichia coli <0,04 <0,04
UC 1894
Escherichia coli 0,15 0,15
O 78
Escherichia coli 0,15 0,15
TEM
Escherichia coli 0,15 0,15
1507 E
Escherichia coli 0,3 0,3
nco i
Escherichia coli 0,15 ' 0,3
DC 2
Salmonella typhimurium 0,08 0,08
MZ ll
Klebsiella pneumoniae 0,3 0,3
Exp. 52 145
Klebsiella aerogenes 5 5
1082 E
Klebsiella aerogenes 0,15 0,15
1522 E
Enterobacter cloacae 0,08 0,08
1321 E
461 655
35
Produkt enligt exempel 1
M.I.K. i /Jg/ml
stammar 24 H 48 H
Serratia RG 2532 0,06 1,2
Proteus mirabilis (indol -) 0,08 0,08
A 235
Proteus vulgaris (indol +) \<0,04 \< 0,04
A 232
Providencia Du 48 0,3 0,3
Produkt enligt exempel 2
M.I.K. i jig/ml
stanunar 24 H 48 H
Pseudomonas aeruginosa 0,3 0,6
1771 m
Escherichia coli 1 0,08 0,08
UC 1894
Escherichia coli 0,3 0,3
O 78
Escherichia coli 0,6 0,6
T E M
Escherichia coli 0,6 0:6
1507 E
Escherichia coli 0,6 9:5
DC 0
Escherichia coli 0,3 0,3
DC2
461 655
36
Produkt enligt exempel 2
M.I.1<. i flg/ml
stammar 24 H 48 H
Salmonella typhimurium 0,6 0,6
MZ ll
Klebsiella pneumoniae 0,6 0,6
Exp. 52 145
Klebsiella aerogenes 0,6 0,6
1082 E
Klebsiella aerogenes 0,3 0,3
1522 E
Enterobacter cloacae 0,3 0,3
1321 E
Serratia RG 2 532 0,3 0,3
Proteus mirabilis (indol -) § 0,04 "0,04
A 235
Proteus vulgaris (indol +) <0,04 Ǥ0,04
A 232
Providencia Du 48 0,15 0,15
461 655
37
Produkt enligt exempæl 3
M.I.K. i /ig/ml
stammar I 24 H 48 H
Escherichia coli \( o ,o4 \( 0,08
UC l894
Escherichia coli 0,08 0,08
0 78
Escherichia coli 0,15 0,15
T E M
Escherichia coli \<0,04 \(0,04
1507 E
Escherichia coli 0,08 0,08
DC 0
Escherichia coli š 0,04 (0,04
DC 2
Salmonella typhimurium 0,08 0,08
MZ ll
Klebsiella pneumoniae 0,3 0,3
Exp. 52 145
ííø
Klebsiella aerogenes 0,08 0,08
1522 E
Enterobacter cloacae 0,08 0,08
1321 E
Serratia RG 2532 0,6 0,6
461 655
33
Produkt enligt exempel 3
M.I.K. 1 IJg/ml
stammar 24 H 48 H
Proteus mirabilis (indol -) f0,04 ä 0,04
A 235
Proteus vulgaris (indol +) 7 0,04 S 0,04
A 232
Providencia Du 48 0 ,3 0 , 3
461 655
39
Jämförande försök
I nedanstående test är produkt A racematet av syn-lsomeren av
cis 4-f1uorometyl-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxíimíno-
~acetamido]-2-oxo-azetidín-1-sulfonsyra, som beskrives i
föreliggande patentansökan i exempel 5, produkt B är race-
matet av syn-isomeren av cis 4-f1uorometyl-3-[2-(2-amino-4-
-tiazolyl)-2-difluorometoxíimino-acetamido]-2-oxo-acetidin-1-
-sulfonsyra, som beskrives i föreliggande patentansökan i
exempel 8, och produkt X är racematet av syn-isomeren av cis
4-kloromety1-3-[2-(2-amino~4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acet-
amido]-2-oxo-acetidin-1-sulfonsyra, som beskrives i den euro-
peiska patentansökningens EP 0 0 053 816 exempel 75 (som
natriumsaltet).
Aktivitet in vitro
Den antibakteriella aktiviteten hos produkterna A, B och X
har mätts in vitro med utspädningsmetoden i vätskemedium och
de erhållna värdena anges i följande tabell såsom minsta
inhiberande koncentration (MIK) av produkterna uttryckt som
mikrogram per cm3 efter 24 och 48 timmar.
40
461 655
H.I.K i ng/m1
STAHMAR Produkt A Produkt X Produkt B
24 h 48 h 24 h 48 h 24 h 48 h
Escherichia
coli D 78 0,15 0,15 0,3 0,3 0,08 0.08
Escherichia
coli TBH 0,15 0,15 0,6 0,6 0,15 0,15
Escherichia
coli 1507 E 0,15 0,15 0,3 0,3 50,04 50,04
Escherichia
coli DC 0 0,3 0,3 1.2 2,5 0,08 0,08
Escherichia
ccoli DC 2 0,15 0,3 0,3 0,6 50,04 50.04
Salmonella
typhimurium
MZ 11 0,08 0,08 0,6 0.6 0.08 0.08
Klebsiella
pneunoniae
Exp. 52 145 0,3 0,3 1,2 2,5 0.3 0,3
Klebsiella
aerogenes
1 522 E 0.15 0,15 0,6 0,6 0.08 0,08
Enterobacter
cloacae
1 321 E 0.08 0,08 0,15 0,15 0,08 0,08
Serratia
RG 2 532 0.6 1,2 5 5 0,65 0,6
Proteus
mirabilis
(indol-)
A 235 0.08 0,08 0,08 0,08 50,04 50,04
Proteus vul-
garis (indo1+)
A 232 50.04 50.04 0.08 0,08 50.04 50,04
Providencia
Du 48 0,3 0,3 0,6 0.6 0,3 0,3
Det framgår att den minsta inhiberande koncentrationen för
föreningarna A och B för många mikroorganismer är mindre än
för den kända föreningen X. De undersökta föreningarna enligt
föreliggande uppfinning har sålunda starkare effekt mot de
undersökta bakterierna.
Claims (4)
- -1-karboxí-etylgrupp, eventuellt förestrad eller försaltad.
- 5. Föreningar enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d e av att de utgöres av 4-fluorometyl-
- 3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- -metoxiimíno-acetamido]-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyra cis. syn-ísomer. racemisk eller optiskt aktiv och dess salter samt
- 4-fluorometyl-3~[2-(2-amíno-4-tiazolyl)-2-difluorometoxi- -imíno-acetamído]-2-oxo-azetídin-l-sulfonsyra cis. syn-iso- mer, racemisk eller optískt aktiv och dess salter. 6. Sätt att framställa föreningar med formeln (I) 10 15 20 25 30 461 655 43 1 SO3A vari R väljs från den grupp. som består av väte. difluoro- metyl. rak eller grenad eventuellt monosubstituerad alkyl med 1 till 12 kolatomer och eventuellt substituerad alkenyl och alkynyl med 2 till 12 kolatomer. vilken eventuella substitu- ent väljs från den grupp. som består av karboxi. farmaceu- tiskt godtagbar försaltad karboxi. metoxi- eller etoxi- karbonyl. karbamoyl. dímetylkarbamoyl. amino, metylamino, dimetylamino, dietylamino. halogen, alkoxi och metyltio eller etyltio. aryl. aryltio. tetrazolyl. Pyridinyl. tetrazolyltio och tiadiazolyltio. R1 är -(QH2)n-X. n är ett heltal från l till 4. X betecknar fluor och A1 väljs från den grupp. som består av väte och farmaceutiskt godtagbara metallkatjoner och deras icke-toxiska farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter. varvid den vågiga linjen anger cis- -formen. trans-formen eller cístrans-formerna. k ä n n e - t e c k n a t av att man behandlar en förening med formeln (II) I! 5' . 2.» \ FFRa Ü /É N\ O A (II) racemisk eller optiskt aktiv. i vilken formel Ra betecknar RI, vari RI har den ovan angivna betydelsen. eller be- 10 15 20 25 30 b) UW 461 655 44 tecknar Ra Rl. vari de reaktiva funktionerna är skyddade. och A betecknar en väteatom eller en sulfogrupp. förening med formeln III med en FHRb S \\ N -- Co2H (III) N \\_O I Rb vari Rb betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för amínogruppen, och R'b betecknar en skyddsgrupp för hydroxylgruppen eller betecknar R'b R, vari R har den ovan angivna betydelsen. eller betecknar R'h en grupp R. vari de reaktíva funktionerna är skyddade för framställning av en förening med formeln IV racemísk eller optískt aktiv, vari Rb. R'b. Ra och A har den ovan angivna betydelsen, vilken förening man. om så erfordras och om så önskas. utsätter för en eller flera av följande reaktioner i vilken ordning som helst: 10 15 20 25 30 LA: l n 461 655 45 8) spaltning genom hydrolys. hydrogenolys eller genom in- verkan av tíourínämne av den skyddsgrupp eller de skyddsgrup- per, som Rb och R'b kan representera eller som R'b och Ra kan omfatta. b) förestring eller försaltníng av den karboxígrupp. som gruppen R'b kan omfatta, och försaltníng av sulfogruppen. c) försaltníng av aminogruppen eller aminogrupperna med en syra, d) sulfonering av de föreningar, vari gruppen A betecknar en väteatom, e) spaltning av molekylen för att erhålla en optiskt aktiv produkt. 7. Sätt formeln enligt krav 6 för framställning av föreningar med (I) enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att att utföra förfarandet använder en förening med (II), vari A betecknar en väteatom ochen produkt med formeln (III). vari Rb betecknar en skyddsgrupp för amino- gruppen och av att sulfoneríngen utföres med en produkt med (IV). vari Rb betecknar en skyddsgrupp för amino- man för formeln formeln gruppen. 8. Föreningarna med formeln (I) vari R väljs från den grupp. som består av väte. difluoro- metyl. rak eller grenad eventuellt monosubstítuerad alkyl med l till 12 kolatomer och eventuellt substituerad alkenyl och alkynyl med 2 till 12 kolatomer. vilken eventuella substi- tuent väljs från den grupp, som består av karboxi. farmaceu- 10 15 20 25 30 (J bl 461 655 46 tiskt godtagbar försaltad karboxi, metoxi- eller etoxi- karbonyl, karbamoyl. dimetylkarbamoyl. amino. metylamino. dimetylamino. dietylamino, halogen. alkoxi och metyltio eller etyltio. aryl. aryltio. tetrazolyl. PYridinyl. tetrazolyltio och tiadiazolyltio. Rl är -(CH2)n-X. n är ett heltal från 1 till 4, X betecknar fluor och A1 väljs från den grupp, som består av väte och farmaceutiskt godtagbara metallkatjoner och deras icke-toxiska farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter. varvid den vågiga linjen anger cis- trans-formen eller cistrans-formerna. enligt krav l till användning -formen. och deras farmaceutískt godtagbara salter. som läkemedel. i synnerhet som antibiotika. 9. Förening med formeln (I') s\N C J ONH (CH2)n'X N (IW syn-isomer i cis-form, varvid R2 betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med 1-12 kolatomer. eventuellt monosubstituerad med en halogenatom. en karboxyl- eller aminogrupp. n' betecknar ett heltal 1 eller 2, X be- tecknar en fluoratom i racemisk eller optiskt aktiv form samt salter av föreningarna med formeln I' med baser eller syror. till användning som läkemedel. 10. Förening till användning enligt krav 9. vari n' är 1. 10 461 655 47 ll. Förening till användning enligt krav 9, varvid R2 be- tecknar en väteatom eller en metyl-. difluorometyl-. karboxi- metylgrupp, eventuellt förestrad eller försaltad. en amino- etyl-. 1-metyl-l-karboxi-etylgrupp, eventuellt förestrad eller försaltad. 12. 4-fluorometyl-3-[2-(2-amíno-4-tiazolyl)-2-metoxíimino- -acetamído]-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyra cis. syn-ísomer. racemísk eller optiskt aktiv och dess salter samt 4-fluoro- metyl-§-[2-(2-amíno-4-tíazolyl)-2-difluorometoxí-imino-acet- amído]-2-oxo-azetídin-l-sulfonsyra cis. syn-ísomer. racemísk eller optískt aktiv och dess salter till användning som läke- medel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8119946A FR2515182B1 (fr) | 1981-10-23 | 1981-10-23 | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8205870D0 SE8205870D0 (sv) | 1982-10-15 |
SE8205870L SE8205870L (sv) | 1983-04-24 |
SE461655B true SE461655B (sv) | 1990-03-12 |
Family
ID=9263337
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8205870A SE461655B (sv) | 1981-10-23 | 1982-10-15 | 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyraderivat, saett foer framstaellning daerav samt naemnda derivat till anvaendning som laekemedel |
SE8702330A SE500849C2 (sv) | 1981-10-23 | 1987-06-04 | Nya 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyror, mellanprodukter till motsvarande 3-aminosubstituerade-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyror |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8702330A SE500849C2 (sv) | 1981-10-23 | 1987-06-04 | Nya 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyror, mellanprodukter till motsvarande 3-aminosubstituerade-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyror |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS58135883A (sv) |
AT (1) | AT382150B (sv) |
BE (1) | BE894785A (sv) |
CA (1) | CA1201439A (sv) |
CH (1) | CH655317A5 (sv) |
DE (1) | DE3239157C2 (sv) |
FR (1) | FR2515182B1 (sv) |
GB (1) | GB2111482B (sv) |
IT (1) | IT1157233B (sv) |
LU (1) | LU84434A1 (sv) |
NL (1) | NL8204089A (sv) |
SE (2) | SE461655B (sv) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
US4675397A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
US4673739A (en) * | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
MX7096E (es) * | 1980-12-05 | 1987-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina |
US4572801A (en) * | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
FR2558467B2 (fr) * | 1981-10-23 | 1987-03-20 | Roussel Uclaf | Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation |
US4443374A (en) * | 1982-02-01 | 1984-04-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
JPS59175490A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
JPS58208288A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
DE3377061D1 (en) * | 1982-06-03 | 1988-07-21 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
DE3372768D1 (de) * | 1982-06-03 | 1987-09-03 | Hoffmann La Roche | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives |
JPS5982359A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 4(R)配位光学活性β−ラクタム化合物の製法 |
EP0117053A1 (en) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinone derivatives |
JPS59231086A (ja) * | 1983-06-15 | 1984-12-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 4−メトキシエチル−2−アゼチジノン−1−スルホン酸誘導体 |
US4501697A (en) * | 1983-06-17 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
JPS6097978A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-31 | Otsuka Chem Co Ltd | 3−アシルアミノ−4−メチル−2−アゼチジノン−1−スルホン酸誘導体,その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 |
JPS60202882A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 新規な2−アゼチジノン−1−スルホン酸誘導体 |
JPS62502825A (ja) * | 1985-05-09 | 1987-11-12 | ジ・アップジョン・カンパニ− | 抗生物質としてのカ−ボネ−ト置換モノバクタム |
US4837318A (en) * | 1985-05-09 | 1989-06-06 | The Upjohn Company | Carbonate substituted monobactams as antibiotics |
DE19642530A1 (de) * | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Halogenalkoximinoessigsäureamide |
US6677028B1 (en) | 1999-09-10 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Retroreflective articles having multilayer films and methods of manufacturing same |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK194776A (da) * | 1975-05-05 | 1976-11-06 | Smithkline Corp | Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil |
US4166816A (en) * | 1975-05-05 | 1979-09-04 | Smithkline Corporation | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates |
FR2361885A1 (fr) * | 1975-09-03 | 1978-03-17 | Smithkline Corp | Analogues de la penicilline, leurs intermediaires et procedes pour leur obtention |
US4085100A (en) * | 1976-11-01 | 1978-04-18 | Smithkline Corporation | Intermediate for dephthaloylation of azetidinone compounds |
US4144333A (en) * | 1976-11-15 | 1979-03-13 | Smithkline Corporation | Monocyclic beta-lactams with antibacterial activity |
EP0005507A1 (de) * | 1978-05-18 | 1979-11-28 | Ciba-Geigy Ag | Fragmentierungsverfahren von 3-(2-Hydroxyimino-acetylamino)-2-oxo-azetidin-Verbindungen und die erhaltenen Verbindungen |
EP0021678B1 (en) * | 1979-06-08 | 1984-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof |
NZ205240A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams |
WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
JPS58189176A (ja) | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 1−スルホ−2−アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
JPS58210061A (ja) | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 1−スルホ−2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
JPS57131758A (en) * | 1980-12-05 | 1982-08-14 | Takeda Chem Ind Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivative, its preparation and use |
ATE24726T1 (de) * | 1981-10-05 | 1987-01-15 | Squibb & Sons Inc | 4-aether-derivate von 2-azetidinon-1-sulfonsaeuren. |
AU564150B2 (en) * | 1982-04-30 | 1987-08-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | 1-sulfo-2-azetidinone derivatives |
JPS58208288A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
JPS59175490A (ja) * | 1983-03-24 | 1984-10-04 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 2−オキソ−1−アゼチジンスルホン酸誘導体 |
CA1203806A (en) * | 1982-05-31 | 1986-04-29 | Susumu Nakagawa | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid derivatives, process for production thereof, and use thereof |
-
1981
- 1981-10-23 FR FR8119946A patent/FR2515182B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-10-15 SE SE8205870A patent/SE461655B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 CH CH6166/82A patent/CH655317A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 DE DE3239157A patent/DE3239157C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-22 CA CA000413983A patent/CA1201439A/fr not_active Expired
- 1982-10-22 BE BE0/209311A patent/BE894785A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 LU LU84434A patent/LU84434A1/fr unknown
- 1982-10-22 IT IT49341/82A patent/IT1157233B/it active
- 1982-10-22 NL NL8204089A patent/NL8204089A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-22 JP JP57184814A patent/JPS58135883A/ja active Granted
- 1982-10-25 GB GB08230366A patent/GB2111482B/en not_active Expired
- 1982-10-25 AT AT0391182A patent/AT382150B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-04 SE SE8702330A patent/SE500849C2/sv unknown
-
1991
- 1991-04-26 JP JP3122828A patent/JPH0730018B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1157233B (it) | 1987-02-11 |
JPS58135883A (ja) | 1983-08-12 |
IT8249341A0 (it) | 1982-10-22 |
DE3239157A1 (de) | 1983-05-05 |
SE8205870D0 (sv) | 1982-10-15 |
DE3239157C2 (de) | 1994-04-28 |
JPH0730018B2 (ja) | 1995-04-05 |
CA1201439A (fr) | 1986-03-04 |
GB2111482A (en) | 1983-07-06 |
SE8702330D0 (sv) | 1987-06-04 |
ATA391182A (de) | 1986-06-15 |
BE894785A (fr) | 1983-04-22 |
LU84434A1 (fr) | 1983-06-13 |
JPH04234844A (ja) | 1992-08-24 |
JPH0471073B2 (sv) | 1992-11-12 |
AT382150B (de) | 1987-01-12 |
GB2111482B (en) | 1985-11-06 |
FR2515182B1 (fr) | 1986-05-09 |
NL8204089A (nl) | 1983-05-16 |
SE8205870L (sv) | 1983-04-24 |
SE8702330L (sv) | 1987-06-04 |
SE500849C2 (sv) | 1994-09-19 |
CH655317A5 (fr) | 1986-04-15 |
FR2515182A1 (fr) | 1983-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE461655B (sv) | 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyraderivat, saett foer framstaellning daerav samt naemnda derivat till anvaendning som laekemedel | |
US20040082553A1 (en) | Novel florfenicol-type antibiotics | |
SE460968B (sv) | Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra | |
DK159156B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf | |
SE433748B (sv) | Forfarande for framstellning av estrar av (6r, 7r-3-karbamoyloximetyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxiimionacetamido)-cef-3-em-4-karbonsyra | |
EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
SE451072B (sv) | Nya 3-aminovinylcefalosporiner och forfarande for framstellning derav | |
DK164404B (da) | 3-amino-2-oxo-azetidinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende derivaterne | |
SE454177B (sv) | Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat | |
EP0215435B1 (en) | 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes for preparing same | |
DE2914060C2 (sv) | ||
EP2254893A1 (fr) | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens | |
DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
EP0044238B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
SE445350B (sv) | Oximderivat av 3-azidometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra och dess anvendning som antibiotika | |
SU1380612A3 (ru) | Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты | |
CA1283924C (en) | (3s)-3-amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfate | |
EP0000272B1 (en) | 7-acylamino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CS232743B2 (en) | Method of cephalosporine preparation | |
US4900728A (en) | Novel 3-amino-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids | |
EP0099297A1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
US5057512A (en) | 3-amino-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids | |
JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 | |
JPH0255435B2 (sv) | ||
EP0101386B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8205870-2 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8205870-2 Format of ref document f/p: F |