SU1380612A3

SU1380612A3 - Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты

Info

Publication number: SU1380612A3
Application number: SU853909204A
Authority: SU
Inventors: Кичимото Чойи; Матсуо Тайсуке; Осиаи Мисихико
Original assignee: Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма)
Priority date: 1982-04-30
Filing date: 1985-06-20
Publication date: 1988-03-07
Also published as: DD232490A5; ZA832742B; CS520584A2; DD236930A5; CS647985A2; JPS6334155B2; JPS58189176A

Abstract

Изобретение касаетс произь-..д- ньгх тиазола (ПТА) , в частности получени соединений общей формулы H NCrrN-CK-CH-S, где (0)RJ N-0-C(R,),-C(0)-OR 1- 2 3 Рч , - 2-бензотиазолилтио- , R 2 И или н. низший алкил-, R карбоксил, защищенный трет-бутилом или п-нитробензилом, . которые, как полупродукты, могут быть использованы дл получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидина, обладающих противомикробными и f -лакта- мазоингибирующими свойствами. Цель - изыскание веществ указанного класса, вл ющихс промежуточными в синтезе ценных фармакологических продуктов. Синтез ПТА ведут из соответствующей кислоты (с R - ОН) и 2,2-дитио-бис- бензотиазола в инертном органическом растворителе (ацетонитрил) в присутствии N-метилморфолина и фосфита (триэтилфосфит). 1 табл. О

Description

ОС

ос

с о:

tc

Изобретение относитс к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получени нового активного тиоэфира производных (Z)-2- -(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбо- нилалкоксииминоуксусной кислоты общей формулы

S

Tj

N- C-COR II

к

0

1

(I)

«2-1- 2

СООКз

где R, - 2-бензотиазолилтио-;

RJ - водород или неразветвленный низший алкил ЕЗ - карбоксизащитна группа, така как трет-бутил или п-нитробензил,

которые вл ютс полупродуктами дл получени новых производных 1-суль- фо-2-оксоазетидина, обладающих про- тивомикробными и -лактамазоингиби- рующими свойствами.

Целью изобретени вл етс создание способа получени новых производ ных общей формулы (I), вл ющихс полупродуктами в синтезе ценных биологически активных соединений.

Во всех приведенных примерах элюи рование выполн ют в случае тонкослой ной хроматографии (ТСХ), если нет иных указаний. ТСХ-анализ провод т с использованием продукта Мерк 60F 254 в качестве ТСХ-пластинки, используемый в качестве элюента в хроматографии на колонке растворитель примен ют как про вл ющий растворитель , а дл детектировани пользуютс УФ-детекторами. В качестве вспомогательного метода детектировани п тно на ТСХ-пластинке опрыскивают 48% НВ, гидролизуют нагреванием, опрыскивают нингидриновым реактивом и повторно нагревают дл определени цвета п тна (от красного до красно- лилового) . Собирают фракции, подтвержденные таким образом на содержа ние целевого соединени . Указание на два разных про вл ющих растворите л означает, что при отсутствии иных указаний побочные продукты элюируют первым из растворителей, а целевое соединение - вторым. Что касаетс методик очистки с использованием ко

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

лонок Амберлит или Сефадекс, то вначале пропускают воду, а затем водный этанол с возрастающим градиентом концентраций. При сушке, в основном, используют безводный сульфат натри в качестве десикканта.

Амберлит, Доуэкс и Сефадекс вл ютс продуктами фирм Ром знд Хаас (США), Дау Кемикл и Фармаци Фаин Кемиклз соответственно. 5IMP- спектры измер ют с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего или внешнего эталонов и спектрометра ЕМ390 (90 МГц) или 1(60 МГц).

Пример 1. А. После растворени 191,2 г (1,25 моль) п-нитробен- зилового спирта в 250 мл метиленхло- рида добавл ют 98,9 г пиридина и смесь охлаждают до (-5) - 0 С. При этой температуре на прот жении 1 ч добавл ют раствор 193,75 г (1,25 моль) --хлорацетоацетилхлорнда в 431 мл метиленхлорида, после чего смесь перемешивают 30 мин. Полученный гидрохлорид пиридина отфильтровывают . Фильтрат и смывки комбинируют и промывают двум 2-литровыми порци ми воды. Органический слой осушают над сульфатом натри и растворитель затем отгон ют с получением 354 г п-нитробензил- -хлорацетоацетата в виде масла. , .

ЯМР-спектр (СВСЦ) f, млн- : 3,80 (2Н, синглет, ) 4,30 (2Н, синглет, ClCHjCO); 5,27 (2Н, синглет, СООСН С Н); 7,50 (2Н, дублет, 1 8 Гц, ароматические протоны)i 8,15 (2Н, дублет, I 8 Гц, ароматические протоны).

Б. В 100 мл уксусной кислоты раствор ют 50 г (0,184 моль, без учета чистоты) сырого п-нитробензил-у-хлор- ацетоацетата,полученного на стадии А, и раствор охлаждают до или ни- же, добавл ют раствор 12,7 г (0,184 моль) нитрата натри в 50 мл воды на прот жении 1 ч. После этого смесь перемешивают 30 мин, выливают в 600 мл лед ной воды и экстрагирую-т 300- и 200-миллилитровыми порци ми этилацетата. л. Органические слои комбинируют и промьшают насьпценным водным хлористым натрием,осушают над сульфатом натри и концентриру)рт до сухого остатка с получением 54,0 г п-нитробензил- с/-гидроксиимино- у-хлорацето- ацетата в виде масла.

ЯМР-спект (CDClj) сУ , млн- : 4,60 (2Н, синглет, ClCHjCO), 5,40 (2Н. синглет, COOCHjC Hj; 7,52 (2Н, дублет , Гц, ароматические протоны ), 8,12 (2Н, дублет, Гц,ароматические протоны),

в. В смеси 225 мл этанола и 225 м воды раствор ют 50 г (0,167 моль, без учета чистоты) сырого п-нитробен зил-с/-гидроксиимино- -хлорацетоаце- тата, полученного на стадии Б, и добавл ют 12,7 г (0,167 моль) тиомоче- вины и 22,7 г (0,167 моль) тригидра- та ацетата натри . Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 6 ч. После добавлени 900 мл воды отдел етс маслоподобный продукт. После 30-минутного перемешивани масло отдел ют и добавл ют 400 мл этил- ацетата, после чего выпадают кристаллы . После охлаждени кристаллы вьще- л ют фильтрованием, промывают небольшим количеством эфира и сушат с получением 14,9 г п-нитробензил-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-гидроксииминоацетата .

ИК-спектр (КВг), см : 3400, 3300,3180,3100,1730,1615,1525,1360.

ЯМР-спектр (d 4 - DMCO) f. млн- : 5,57 (2Н, синглет, COOCH C HJi 6,95 (1Н, синглет, тиазольн. 5Н), 7,22 (2Н, синглет, ); 7,80 (2Н, дублет , Гц, ароматические протоны ), 8,35 (2Н, дублет, I 8 Гц, ароматические протоны),

Г. В 60 мл ацетонитрила суспендируют 3.0 г (9,3 ммоль) п-нитробензил -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидрокси- иминоацетата, полученного на стадии В, и добавл ют 2,0 г (1,03 ммоль) трет-бутилбромацетата, 0,3 мл воды и 5,14 г (37 ммоль) безводного карбоната кали в указанном пор дке. Смес перемешивают при 40-41°С 1 ч. После завершени реакции смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический слой промывают трем порци ми по 300 мл 5%-но- то водного хлористого натри , осушают над сульфатом натри и концентрируют до 30 мл при пониженном давлении . К концентрату добавл ют 100 мл эфира, смесь охлаждают до 5°С или ниже. Результирующий кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством эфира и сушат в вакууме с получением 2,7 п- -нитробензил-(7)-2-(2-амино-4-тиазо

0 5

О

Q с

5

0

5

лил)-2-(трет-бутоксикарбонилметокси- имино)ацетата.

ИК-спектр л| (КВг) . см- : 3420, 3250, 3150, 1735, 1620, 1528, 1390, 1360.

ЯМР-спектр (d ь - DMCO) f , млн- : 1,47 (9Н, синглет, СН , х 3); 4,61 (2Н, синглет, NOCH.jCOO); 5,50 (2Н, синглет, COOCH C.HJ; 6,92 (1Н, синглет , тиаэольн. 5Н); 7.24 (2Н, широкий синглет, NH,;-); (2Н, дублет, Гц, ароматические протоны), 8,26 (2Н, дублет, Гц, ароматические протоны).

Д. В 1,2 л тетрагидрофурана раствор ют 20 г ( ммоль) п-нитробен- зил-(Z)-2-(2-aминo-4-тиазолил)-2- -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино)- ацетата и после добавлени 20 г 10%-ного паллади -на-угле через раствор пропускают газообразный водород . После завершени реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат выливают в 300 мл воды. Смесь довод т до рН 8 добавлением 5%-ного водного бикарбоната натри и промьшают трем порци ми по 200 мл этилацетата . Водный слой довод т до рН 2 добавлением 10%-ной НС1 и охлаждают до или ниже. Полученный кристал- Л1гческ Ш осадок собирают фильтрованием , промьюают водой и сушат при пониженном давлении с получением 11,1 г (г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -(трет-бутоксикарбонилметоксиими- но)уксусной кислоты.

ИК-спектр (КВг), см- : 3100, 3120, 1740, 1610, 1605, 1585.

ЯМР-спектр (d t-DMCO) (f , млн : 1,50 (9Н, синглет, 3); 4,78 (2Н, синглет, NOCHjCOO), 6,86 (1Н, синглет, тиазольн. 5Н).

Е. В 140 мл сухого ацетонитрила суспендируют 5,42 г (18 ммоль) (Z)- -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бу- токсикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты, добавл ют 2,96 мл (27ммоль) N-метилморфолина, а затем 7,2 г (21,6 ммоль) бис-бензотиазол-2-или- -дисульфида, и смесь охлаждают до 0°С. На прот жении 4,5 ч по капл м добавл ют раствор 5,38 мл (31,4ммоль) триэтилфосфита в 35 мл сухого ацетонитрила и смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают до . Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промьшают небольшим количеством ацетонитрила и сушат при пониженном давлении с получением 5,1 (г)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-(трет-6утоксикарбонилметокси- имино)уксусной кислоты 2-бензотиа- золилтиолового эфира.

ИК-спектр (КВг), см- : 3400, 3120 1738, 1710, 1620, 1540, 1450, 1415, 1370.

ЯМР-спектр (dj-DMCO) f , млн - : 1,50 (9Н, синглет, СН, х 3) 4,78 (синглет, ); 7,10-(1Н, синглет , тиазольн.1 5Н); 7,4-7,65 (2Н, мультиплет, ароматические протоны); 8,0-8,3 (2Н, мультиплет, ароматические протоны).

Пример 2. 43 г 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-(Z)-гицроксииминоук- сусной кислоты этилового эфира в 1,2 л диметилформамида обрабатывают в атмосфере азота 89,2 г 2-бром-2- -метилпропионовой кислоты трет-бути- лового эфира и 110,6 г порошкообразного карбоната кали . После пере- мешивани в течение 12 ч при 45°С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавл ют 4 л воды, смесь экстрагируют 3,5 л этил- ацетата. После промьшани органичес- кого экстракта водой, осушени сульфатом магни и упаривани до сухого остатка получают 2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2- (7.)-1-(трет-бутоксикарбо- нил)-1-метилэтокси имино}уксусной кислоты этиловый эфир, который пос- ле перекристаллизации из эфира плавитс при . I

240 г полученного таким путем этилового эфира перемешивают 12 ч при 50 С с 1,3 л метанола и 1,34 л 1 н. водного раствора едкого натра. После отгонки метанола, промьшки водной фазы этилацетатом и добавле- ни 1,34 л 1н. водной хлористоводо- родной кислоты продукт кристаллизуетс . Кристаллы отфильтровывают при , промывают последовательно водой , ацетонитрилом и эфиром и суша в вакууме при 40 С. После перемешивани в течение 2 ч в ацетонитриле (дл удалени кристаллизационной воды), фильтровани и сушки в вакууме при 40 С получают 2-(2-ймино-4-тиазолил)-2- - Ц(г)-1-(трет-бутоксикарбонил)-1- -метилэтокси иммно -уксусную кисло ту, т. пл. 178-179 С.

28,8 г полученного таким путем производного уксусной кислоты диспе

,-

, , 0

., jn 25 35 дд . д5 50

55

гируют в 360 мл ацетонитрила. При перемешивании добавл ют 14,4 мл N- -метилморфолина, а спуст 10 мин - 34,6 г 2,2-дитио-бис-бензотиазола. Суспензию охлаждают до 0°С, на прот жении 2 ч медленно добавл ют 20,2 мл триэтилфосфита и суспензию перемешивают в течение еще 12 ч при 0°С. Продукт отфильтровывают, промывают последовательно холодным ацетонитрилом , изопропиловым эфиром и петролейным эфиром и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- {C(Z)- -1-(трет-бутоксикарбонил)-1-метил- этокси имино уксусной кислоты 2-бен- зотиазолнптиоэфир, т. пл. 139-140°С.

Пример 3. Колбу емкостью 1,0 л загружают 0,06 кг (0,2508 моль) (3S, 48)-амино-4-карбамоилоксиметил- -2-азетидинон-1-сульфокислоты и 0,9 г метиленхлорида с получением суспензии , при перемешивании суспензии при 10-20°С добавл ют 0,070 кг (0,2508 X 2 моль) триэтиламина, а затем 0,124 кг (0,2508 х 1,1 моль) (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил-2-трет-бу- токсикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты 2-бензотиаэолилтиоэфира, смесь перемешивают при 25-27°С в течение 4 ч. Нерастворимое вещество отфильтровьшают и фильтрат дополнительно перемешивают 1 ч и экстрагируют 0,9 л воды. Водный слой промывают 0,19 л метиленхлорида, 0,38 л этилацетата и 0,19 л метиленхлорида в указанном, пор дке. После дегазации добавл ют 0,45 л концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при 25°С 2 ч. К полученной суспензии добавл ют 0,9 л воды и смесь перемешивают при 2 ч, а затем оставл ют сто ть на ночь при 0-2°С. Полученные осадки собирают фильтрованием и промьшают 0,6 л холодной воды с получением 0,27 кг (3S, 45)(2-амино-4- тиaзoлил)-(Z)-2-(карбоксиметоксиими- но)ацетамидо -4-карбамоилоксиметил- -2-азетидинон-1-сульфокислоты в виде влажных кристаллов. I

Пример 4. 1,62 г натриевой соли (3S, 45)-3-амино-4-карбамоилок- симетил-2-оксо-1-азетидинсульфокис- лоты в 180 мл смеси ацетона и воды (2:1) перемешивают с 3,87 г (Z)-2- -(2-амино-4-тиазолил)-2- Г1-(трет- бутоксикарбонил)-1-метилэтокси имино уксусной кислоты 2-бензотиазолил- тиоэфира при комнатной температуре в течение 15ч. После удалени ацетона в вакууме и добавлени 50 мл воды получают кристаллы, которые про- мьгеают водой. Маточный раствор упаривают при пониженном давлении при и хроматографирздат (МС1-гель, элюированием водой). После лиофили- зации получают натриевую соль (3S, 4S)-3- (2-амино-4-тиазолил)-2-(г)- (1-трет-бутоксикарбонил)-1-метил- этокси)иминоj ацетамидо }-4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азетидинсульфокис лоты.

ИК-спектр (КВг), см- : 1766, 1723 1683, 1617, 1531, 1458, 1369.

ЯМР-спектр (d -DMCO) , млн : 1,35 (16Н, синглет) 5,С-4,15 (ЗН, Н и CHj-OCONH2)i 5,25 (1Н, двойной дублет , HI,)-, 6,5 (2Н, широкий СОМП); 6,7 (1Н, синглет, Н-тиазола); 7,25 (2Н, синглет, NH); 8,9 (1Н, дублет CO-NH).

Пример 5. 2,28 г натриевой соли (3S, 4S)-3 {(2-амино-4-тиазолил) -2-(Z)- (1-(трет-бутоксикарбонил)-1- -метилзтокси)имино ацетамидо -4-кар- бамоилоксиметил-2-оксо-1-азетидин- сульфокислоты перемешивают при 0°С с 5 мл трифторуксусной кислоты. После дополнительного перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин избыток трифторуксусной кислоты удал ют в вакууме и остающеес масло обрабатывают 100 мл эфира. Результирующие кристаллы отфильтровывают , промьшают эфиром и сушат в вакууме. Продукт очищают с помощью реверсивно-фазной хроматографии и лиофилизуют. Получают (3S, 4S)-3-{ (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- t( 1 - -карбокси-1-метнлэтокси)-имино ацетамидо -4-карбамош1оксиметил-2-оксо- -1-азетидинсульфокислоту; el

+35,7° (с 0,3 в воде).

Рассчитано, %: С 34,01; Н 3,67; N 17,00.

С,,Н,0,, 5г

Найдено, %: С 34,52; Н 3,72 N 16,63.

ИК-спектр (КВг), 1764, 1722 1680, 1637.

ЯМР-спектр (d (-DMCO) , млн 1,50 (6Н, синглет 2xCHj), 4,00-4,20 (ЗН, СН-СН); 5,35 (1Н, двойной дублет , 4,5 и 9 Гц, нр, 6,50 (ЗН, широкий Ш или СОН, CONH.,); 6,90 (1Н

5

гинглет, триазольк. 5Н) ; 9,15 (1Н, дублет, 9 Гц, CONH).

Пример 6. 6,1 г трет-бути- лового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил)- -2-(Z)-гидроксииминоуксусной кислоты в 250 мл сухого ап.етонитрила перемешивают при комнатной температуре с 13,7 г 4-нитробензилового эфира

o бромуксусной кислоты и 12,9 мл N- -этилдиизопропиламина. Спуст 5 мин добавл ют 7,5 г иодида натри и реакционную смесь перемешивают еще в течение 3,5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. После отгонки растворител , разбавлени 500 мл этилацетата, промывки водой, сушки над сульфатом натри и упаривани до сухого остатка получают трет-бутило0 вьгй эфир 2-(2-амино-4-тиазолил)-2

-(п-нитробензилоксикарбонил)-меток- си имино {уксусной кислоты, который после кристаллизации из этилацетата - н-гексана плавитс при 146,

5 (разл.).

5,0 г полученного таким путем трет-бутилового эфира в 86 мл уксусной кислоты перемешивают с 5,2 мл эфирата трехфтористого бора. После перемешивани в течение 5 ч при комнатной температуре и смешивани с 260 мл воды полученный осадок отфильтровывают и сушат при в вакууме. Получают 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- ((Z)-(п-нитpoбeнзилoкcикapбoнил)- метокси имино}уксусную кислоту, т.пл. 175 С (разл.),

1,9 г указанного производного уксусной кислоты в 30 мл ацетонитрила перемешивают с 1,4 мл N-метилморфо- лина, 2,0 г 2,2-дитио-бис-бензотиа- зола и 1,14 нл триэтилфосфита. После перемешивани в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до и фильтруют. Фильтрат упаривают до сухого остатка и его кристаллизуют из метилхлорида. Получают 2-бензотиазолилтиоэфир 2- -(2-амино-4-тиазолил)-2- t(Z)-(n- -нитробензилоксикарбонил)метокси J- имино уксусной кислоты, т.пл. 124- 1264.

Пример 7. По аналогии с примером 4 реакци 2-бензотиазолшт- тиоэфира 2-(2-амрто-4-тиазолил)-2- 5 - (г)-(п-нитробензилоксикарбонил)- метоксиЗимино}уксусной кислоты с натриевой солью (3S, 45)-3-амино-4- -карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азети0

5

0

5

0

динсульфокислоты дает натриевую соль (3S,4S)-3- {(г)-2-(2-амино-4-тиазо- лил)-2-Г(п-нитpoбeнзилoкcикapбo- нил)мeтoкcииминoJaцeтaмидo j-4-кapбa- мoилoкcимeтил-2-oкco-1-aзeтилинcyль фокислоты.

Рассчитано, %: С 36,60; Н 2,91; N 15,73; S 10,28.

С„Н,, N,0,, SjNa

Найдено, %: С 37,00; Н 2,88,- N 15,74; S 10,45.

ИК-спектр (КВг), 3353, 1761, 1729, 1524, 1348.

ЯМР-спектр (d -DMCO) о , 4,0-4,2 (ЗН, мультиплет, СН - CHj); 4,7 (2Н, синглет, 0-СН,); 5,30 (1Н, двойной дублет, NH-CH-); 5,32 (2Н, синглет, О-СН), 6,70 (2Н, широкий, NH,), 6,9 (1Н, синглет, S-CH-); 7,10 (2Н, широкий, Ш г)-, 7,70 и 8,2 (2х

х2Н, 2 дублета, 2хЗН, ароматика); 9,15 (1Н, дублет, 9 Гц, NHCO).

Значение МИК - минимальной ингибирующей концентрации - дл каждого испытуемого соединени определ ют методом разбавлени агара. Таким образом , исходный водный раствор каждого испытуемого соединени последовательно разбавл ют и результирующие р да разбавлени внос т в чашки Петри. Затем добавл ют и смешивают 9,0 мл триптикозо-соевого агара на чашку. Каждую из чашек с агаром заражают суспензией подопытного организма (около 10 С Ри/мл). После куль- тип ации при 37°С в течение ночи минимальную концентрацию испытуемого соединени , котора обеспечивает полное ингибирование роста организма, принимают за МИК-значение.

Результаты анализов приведены в таблице.

Испытуемое соединение

Цнс-3- 2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(Z)-метоксииминоацетамидо -4-карбамоил-2-азетидинон-1-сульфонат натри

Цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(г)-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино )ацетамидо -4-уреидометил-2-азетидинон-1-сульфокислота

Мононатрий-цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -(Z)-(1-карбокси-1-метш1зтоксиимино)ацетами- доЗ-4-пиридиниометш1-2-азетидинон-1-сульфонат

Цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(г)-(1-карбок- си-1-метилэтоксиимино)ацетамидо -4-метоксиме- тил-2-азетидинон-1-сульфокислота

Цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-(г)-(1-карбок- си-1-мет1шэтоксиимино)ац8тамидоJ-4-метилсуль- финилметил-азетвдинон-1-сульфокислота

Цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(г)-1-карбок- си-1-метилэтоксиимино)ацетамидо}-4-метилсуль- фонилметил-2-азетидинон-1-сульфокислота

Значение МИК, мкг/мл, при использовании подопытных организмов

E.coli 0-111

К. pneumoniae DT

0,39

3,13

12,5

0,2

0,78

1,56

Испытуемое соединение

Цис-3- 2-(2-амино-А-тиазолил)-2-(г)-(1-карбок- си-1-метилэтоксиамино)ацетамидоj-4-(2-мeтoкcи- кapбoнилэтил) 2-азетидинон-1-сульфокислота

Натрий (3S, 45)-транс-3-f 2-(2-аминотиазол-4- -ил)-2-(7)-метоксиимино1азетамидо -А-(2-окси- пропил)-2-азетвдинон-1-сульфонат

Натрий (3S, 4S)(2-аминотиазол-4-ил)-2- -(Z)-(1-карбокси-1-метклэтоксиимино)ацетами- до1-4-пропил-2-азетидиной-1-сульфонат

Цис-3- 2-(2-амино-А-тиазолил)-2-(7)-карбокпи- метоксииминоацетамидо1-4-метоксиметил-2-азети- динон-1-сульфокислота

Натрий (3S, 4S)(2-аминотиазол-4-ил)-2- -(Z)-( 1-карбокси-1-ме тилэ ток cи tминo) ацетамидо -4-(2-оксопропил)-2-азетидинон-1-сульфонат

Натрий(35, 4К)-цис-3- (2-аминотиазол-4-ил)- -2-(г)-метоксиимино ацетамидо -4-(2-оксопропил) - аоотыгтмиг т- 1 -/ лггтt-Лч/ и пгг

пaтpииvJй, чк -цис-j- L -2-(г)-метоксиимино аце j л -2-азетидинон-1-сульфонат

ОСОСН,

Известное соединение

О

Claims

Таким образом, предложенный способ позвол ет получать соединени общей формулы (I), которые вл ютс промежуточными в синтезе ценньк био логически активных соединений. Формула изобретени

Способ получени активного тио- эфира производных (г)-2-(2-амино-4- -тиазолил)-2-ал коксикарбонилалкокси иминоуксусной кислоты общей формулы

N- C-CORi И

N (I)

0

«2-4- 2

COOR

ВНИИПИ Заказ 994/59

Значение МИК, , при использовании подопытных организмов

E.coli 0-111

К.pneumoniae DT

6,25 6,25 12,5

3,13

12,5

3,13 1,ООП

3,13

0,78 0,1 3,13

3,13 1,000

Згде R - 2-бензотиазолилтио-,

R - водород или неразветвленный низший алкилi

карбокснзашитна группа, така как трет-бути.п или п- -нитробензил,

о тличающийс тем, что соответствующую кислоту обшей формулы (I), где К, - ОН, подвергают взаимодействию с 2,2-дитио-бис-бен- зотиазолом в инертном органическом растворителе, не имеющем гидроксиль- ных групп в молекуле, таком как ацетонитрил, в присутствии органического основани , такого как N-метил- морфолин, и фосфит, такой как три- этилфосфит.

Подписное