DE69531203T2 - Cephalosporinsynthese - Google Patents

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DE69531203T2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinen. Sie bezieht sich insbesondere auf eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    worin R für Wasserstoff oder eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, in freier Form oder in Salzform.
  • Ein besonderer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00010002
    worin R für Wasserstoff oder eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht.
  • Falls hierin nichts anderes gesagt ist, dann beinhaltet die Angabe Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, beispielsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise Niederalkyl, wie (C1-C8)Alkyl. Eine Alkylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein durch Gruppen, die unter den relevanten Reaktionsbedingungen inert sind.
  • Eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe beinhaltet beispielsweise die Trimethylsilylgruppe. Eine Phenyl- oder Naphthylgruppe kann unsubstituiert oder durch Gruppen substituiert sein, die unter den relevanten Reaktionsbedingungen inert sind. Die Angabe Heterocyclyl beinhaltet heterocyclische Gruppen, wie sie im Folgenden in den Bedeutungen von R5 und R6 erwähnt sind. Eine heterocyclische Gruppe kann unsubstituiert oder durch Gruppen substituiert sein, die unter den relevanten Reaktionsbedingungen inert sind.
  • Eine Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, ist eine tautomere Aldehydform einer Verbindung der Formel
    Figure 00010003
    in Form der freien Base, worin R1 für Wasserstoff steht und X– das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist.
  • Eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    worin R für Wasserstoff oder eine (C1-C8)Alkylgruppe steht und Y für (C1-C8)Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder Heterocyclyl steht, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch Amino, Di(C1-C8)Alkylamino, Hydroxy, (C1-C8)Alkoxy, (C1-C8)Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Nitro, Halogen, Carb(C1-C8)alkoxy oder Carbamido, kann als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der Formel I verwendet werden. Y steht dabei vorzugsweise für tert.-Butyl, Phenyl, Naphthyl oder Pyrimidinyl.
  • Eine Verbindung der Formel Ia oder eine Formel der Verbindung I ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung hochwirksamer Antibiotika. Sie kann zur Herstellung einer breiten Vielfalt an Cephalosporinen verwendet werden, die am Stickstoffatom in Stellung 7 und in Stellung 3 der Cephalosporinstruktur durch eine breite Vielfalt an Gruppen substituiert sind, welche brauchbare Gruppen für die Wirksamkeit des entsprechenden Cephalosporins darstellen.
  • Eine Verbindung der Formel I ist als solches oder im Gleichgewicht mit ihrer tautomeren Aldehydform der Formel Ia, worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, als Ausgangsmaterial geeignet, beispielsweise für Wittig-Reaktionen oder Decarbonylierungsreaktionen zur Herstellung vieler abgewandelter Aldehydderivate. Gleichzeitig ist man dabei frei zur Bildung gewünschter Derivate in Stellung 7, beispielsweise durch Acylierung.
  • Beispiele für hochwirksame Antibiotika, die sich in herkömmlicher Weise aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten lassen, sind Ceftibuten als Beispiel eines Decarbonylierungsprodukts, Cefixim, Cefdinir, E-1077 oder die Verbindungen von EP 0 620 225 A , beispielsweise die Verbindungen A bis P von EP 0 620 225 A , als Beispiele für Wittig-Produkte oder Verbindungen, welche die Struktur der Formel A gemäß EP 0 392 796 A haben, als Thioacetal. Die Thioacetalstruktur der Formel A kann beispielsweise gemäß J. Antibiotics 44(4), 415 bis 421 (1991) hergestellt werden:
    Figure 00020002
  • Verfahren zur Herstellung eines 3-Formylcephalosporins oder einer Verbindung der Formel I, welche am Stickstoffatom in Stellung 7 acyliert sind, sind aus der Literatur bekannt. Sie gehen ausschließlich aus von 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren (-estern), 7-Benzyliden-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren (-estern), 7-Acylamino-3-halogenmethyl-3-cephem-4-carbonsäureestern oder von 7-Acylamino-3-cephalosporinlactonen.
  • Beispielsweise wird in Helvetica Chimica Acta, Band 57, Nr. 219, Seiten 2044ff (1974) von H Peter und H Bickel ein 3-Formylcephalosporin, das am Stickstoffatom in Stellung 7 acyliert ist, hergestellt durch Oxidation des entsprechenden 7-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesters, woraus dann Analoge der Formel 1 (R1 = H oder Methyl), die jedoch am Stickstoffatom in Stellung 7 durch eine Phenylacetylgruppe substituiert sind, durch Spaltung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Orthoameisensäuremethylester hergestellt werden. Abgesehen von der Anwendung einer komplizierten Schutzgruppentechnologie hat dieses Verfahren aber den besonderen Nachteil, dass die Oxidation des Alkohols zum Aldehyd von einer unerwünschten Δ-2 Isomerisierung und Lactonisierung begleitet ist. Ferner können die verwendeten Oxidationsmittel, wie Chrom(IV)oxid, und die Spaltreagenzien, wie Trifluoressigsäure, aus ökologischen Gründen nicht in technischem Maßstab verwendet werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von 7-Phenylacetylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester, das von der entsprechenden 3-Iodmethylverbindung ausgeht, wird beschrieben von N Tanaka et al in Synlett, Seite 660, 1990. Das hierbei verwendete Oxidationsmittel ist O2 mit Rhodiumchlorid und Aluminium als Katalysator. Das Oxidationsprodukt muss durch Chromatographie gereinigt werden, und die dabei erhaltenen Ausbeuten betragen maximal 66%.
  • Gemäß DE 23 60 620 A wird ein 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Chromsäure/Schwefelsäure zum entsprechenden Lacton oxidiert. Darin wird auch hingewiesen auf Stabilitätsprobleme mit dem entsprechenden tautomeren Aldehyd im Hinblick auf die Lactonform der Formel I. Die Verwendung von Chromverbindungen scheidet für eine großtechnische Herstellung aus ökologischen Gründen aber aus.
  • In Chem. Pharm. Bull., Band 28, Seiten 1339 ff, 1980, wird ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäurehydroxylactolen beschrieben, und zwar ausgehend von den entsprechenden Lactonen über eine Bromierung unter anschließendem Halogen-Hydroxy-Austausch. Zwecks Vermeidung einer Bromierung des Thiazinkerns müssen die Bedingungen aber sorgfältig ausgewählt werden.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I, Ia, Ib oder II ohne komplizierte Schutzgruppentechnologie und ohne die für den obigen Stand der Technik angegebenen Nachteile herstellen lassen. Dies kann sehr einfach ablaufen und ergibt hohe Ausbeuten.
  • Zu einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia gemäß obiger Definition durch
    • a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, Abspaltung der Doppelbindung in Stellung 3 der Ringstruktur einer Verbindung der Formel
      Figure 00030001
      worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine organische Gruppe stehen und X– wie in der Formel I definiert ist, in Gegenwart von Ozon und gewünschtenfalls Umwandlung einer hierdurch erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht, in die entsprechende freie Base der Formel
      Figure 00040001
      worin Re für (C1-C8)Alkyl steht, und gewünschtenfalls Umwandlung der freien Base der Formel Ib in ein Salz der Formel I, das ein anderes Salzanion aufweist als das in der Ausgangsverbindung der Formel III vorhandene Salzanion, oder
    • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, Behandlung einer Verbindung der Formel
      Figure 00040002
      worin R für eine (C1-C8)Alkylsilylgruppe steht, Z für P+(R4)3I– oder P(O)(OR4)2 steht und R4 für (C1-C4)Alkyl oder Phenyl oder Naphthyl steht, mit wenigstens einer starken organischen Base in Kombination mit einem Silylierungsmittel und Umsetzung mit einer Nitrosoverbindung der Formel Y-N=O V worin Y wie in der Formel II definiert ist und gewünschtenfalls Umwandlung der freien Form der so erhaltenen Verbindung der Formel II in eine Salzform der Verbindung der Formel II, oder
    • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, welche eine Verbindung der folgenden Formel ist
      Figure 00040003
      worin X– wie oben definiert ist, Behandlung einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, oder einer desilylierten Form hiervon der Formel
      Figure 00050002
      worin Y wie oben definiert ist, mit wenigstens einer starken wässrigen anorganischen Säure oder wenigstens einer starken organischen Säure,
    • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, γα) Behandlung einer Verbindung der Formel
      Figure 00050003
      mit eine Base unter Bildung einer Verbindung der Formel
      Figure 00050004
      worin R für Wasserstoff steht, und gewünschtenfalls Umsetzung einer Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, mit einem Silylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia, worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, oder γβ) Umsetzung einer Verbindung der Formel Ic mit einem Silylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia, worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, und gewünschtenfalls Umwandlung einer gemäß a) bis d) in freier Form erhaltenen Verbindung in eine Salzform hiervon oder umgekehrt.
  • Das Verfahren a) läuft nach folgendem Reaktionsschema ab: Verbindung der Formel III
  • Figure 00060001
  • Das Verfahren a) ist eine Ozonolysereaktion. Es kann in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das einen Alkohol enthält oder frei an Alkohol ist, in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser durchgeführt werden. Zu Lösemitteln, die sich dabei verwenden lassen, gehören Alkohole, wie geradkettige oder verzweigte (C1-C4)Alkohole, oder organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, oder Ester, beispielsweise Essigsäureester, in Kombination mit einem (C1-C4)Alkohol, in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser.
  • Hierzu wird beispielsweise eine Verbindung der Formel III (die beispielsweise gemäß EP 0 503 453 A hergestellt werden kann), worin R2 oder R3 vorzugsweise für Wasserstoff steht und der entsprechende Rest R3 oder R2 vorzugsweise Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, Phenyl, Naphthyl oder eine Gruppe der Formel ist -CH2-A worin A vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C8) Alkoxy oder Halogen steht und X– wie oben definiert ist, oder
    die freie Base einer Verbindung der Formel III, die in einem Alkohol oder in einem Alkohol enthaltendem Lösemittelgemisch mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt worden ist,
    in einem Alkohol oder in einem Lösemittelgemisch, das einen Alkohol und ein Lösemittel enthält, welches in Anwesenheit von Ozon stabil ist, suspendiert oder gelöst und in herkömmlicher Weise einer Ozonolyse unterzogen.
  • Das Reaktionsgemisch kann während oder nach der Ozonolyse gewünschtenfalls mit einem Reduktionsmittel versetzt werden, wie einem Sulfid oder einem Phosphin. Die Verbindung der Formel I, worin R1 für H steht, kann gewünschtenfalls nach (teilweiser) Entfernung des Lösemittels oder Lösemittelgemisches, beispielsweise durch Fällung mit einem Antilösemittel, isoliert werden. Wird die Ozonolyse in einem an Alkohol freien Medium durchgeführt, dann lässt sich hierdurch eine Verbindung der Formel I erhalten, worin R1 Wasserstoff ist. Wird die Ozonolyse in einem Alkohol enthaltenden Medium durchgeführt, dann kann man hierdurch zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, oder zu einer Verbindung der Formel I, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht, gelangen. Durch Ozonolyse in einem Alkohol als Lösemittel und Aufarbeitung bei niedrigen Temperaturen lässt sich eine Verbindung der Formel I erhalten, worin R1 Wasserstoff ist. Wird das Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur belassen, beispielsweise bei Raumtemperatur, insbesondere in Gegenwart eines Überschusses einer Säure HX, worin X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure ist, dann kann man zu einer Verbindung der Formell gelangen, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht. Ist in dem Alkohol enthaltenden Lösemittel zusätzlich Wasser vorhanden oder wird Wasser zugegeben ohne Zugabe eines Überschusses einer Säure HX, dann lässt sich eine Verbindung der Formel I isolieren, worin R1 für Wasserstoff steht. Eine Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, kann durch Zugabe von wenig Wasser oder durch längeres Stehenlassen in einem Alkohol enthaltenden Medium zu einer Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R, für (C1-C8)Alkyl steht. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, und umgekehrt kann in getrennten Stufen vorgenommen werden, wie dies oben beschrieben ist.
  • Eine isolierte Verbindung der Formel I, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht, kann in folgender Weise ohne Weiteres in eine Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, umgewandelt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht, wird in Wasser oder in einem Gemisch aus einem organischen Lösemittel und wenig Wasser gelöst oder suspendiert. Durch anschließende Zugabe einer Säure wird eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, und der entsprechende Alkohol gebildet. Das Produkt kann ausfallen oder in herkömmlicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Zusatz eines Antilösemittels, wahlweise nach Entfernung des Lösemittels und des Wassers. Zu geeigneten Lösemitteln gehören Wasser in Kombination mit wenigstens einem Alkohol, Nitrie, wie Acetonitil, oder Ketone, wie Aceton. Zu Antilösemitteln gehören Lösemittel zur Vervollständigung einer Ausfällung oder Erhöhung der Ausbeute, wie wasserfreie organische Lösemittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, Ketone, Nitrile, Ether oder Ester.
  • Wahlweise kann die Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, in einem Alkohol oder einem einen Alkohol enthaltenden Lösemittelgemisch gelöst oder suspendiert werden, und zwar optional unter Zusatz einer Säure, wobei das Produkt der Formel I, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht, entweder durch einfache Filtration isoliert oder durch Zugabe eines Antilösemittels ausgefällt werden kann, und zwar optional nach Konzentration. Zu hierfür geeigneten Lösemitteln gehören beispielsweise die entsprechenden Alkohole, Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Ethylacetat, Ketone, wie Aceton, in Gegenwart des entsprechenden Alkohols, und insbesondere Alkohole. Antilösemittel sind beispielsweise Ether oder Kohlenwasserstoffe. Zur Vervollständigung der Ausfällung kann das Reaktionsgemisch mit Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Nitrilen, Ethern oder Estern verdünnt werden. Zu geeigneten Säuren gehören beispielsweise (starke) anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure oder Perchlorsäure, und (starke) organische Säuren unter Einschluss von beispielsweise organischen Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.
  • Überraschend werden bei der Ozonolysereaktion keine isomeren Sulfoxide gebildet, und ähnlich sind die isolieren Verbindungen der Formel I auch frei an unerwünschten Δ-2 Verbindungen. Ferner wird auch eine Polymerisation einer Verbindung der Formel I, welche als Aminoaldehydderivat betrachtet werden kann, vermieden.
  • In einer Verbindung der Formel I wird ein neues Asymmetriezentrum im Lactolring infolge dessen erfindungsgemäßer Erzeugung gebildet. In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen können Gemische aus beiden Diastereoisomeren oder dem einen und dem anderen der Diastereoisomeren erhalten werden. Die jeweilige diastereoisomere Form kann beispielsweise durch 1H-NMR detektiert werden. Die Erfindung bezieht sich daher auch auf beide Diastereoisomere und auf Gemische hiervon unter Einschluss racemischer Gemische. Die Auftrennung der Diastereoisomeren kann gewünschtenfalls in herkömmlicher Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch Chromatographie.
  • Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für (C1-C8)Alkyl steht, kann in eine Verbindung der Formel Ib, worin Re für (C1-C8)Alkyl steht, durch Verwendung einer Base umgewandelt und dann erneut in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin X– vom ursprünglichen X– der Verbindung der Formel III unterschiedlich ist, wozu eine Säure HX angewandt wird, worin X dem jeweils gewünschten Anion einer anorganischen oder organischen Säure entspricht. Zu hierzu geeigneten Basen gehören organische Amine, wie Acrylamine, beispielsweise Pyridin, oder aliphatische Amine, wie Triethylamin. Zu Lösemitteln, die sich für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ib eignen, gehören die entsprechenden Alkohole, optional in Kombination mit einem Ester, Keton, Ether oder Nitril.
  • Das Verfahren b) betrifft die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, welche beispielsweise nach dem in EP 0 503 453 A beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, mit einer Nitrosoverbindung der Formel V unter Bildung einer Verbindung der Formel II in Form einer freien Base. Diese Umsetzung kann in Gegenwart wenigstens einer starken organischen Base in Kombination mit einem Silylierungsmittel und einem Lösemittel durchgeführt werden. Eine hierzu geeignete starke Base ist beispielsweise ein Guanidin oder ein Amidin, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7-en (= DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (= DBN), ein Alkalisalz einer Stickstoff enthaltenden Verbindung, wie das Li oder Na Salz von Hexamethyldisilazan oder ein Iminophosphoran, ein Li Salz einer Carbonsäure, wie Li Acetat, oder ein Epoxid, wie Propylenoxid oder Butylenoxid, und zwar vorzugsweise Propylenoxid oder Butylenoxid. Zu Beispielen für geeignete Silylierungsmittel gehören Bistrimethylsilylacetamid und Bistrimethylsilylharnstoff. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösemittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Hierzu geeignete Lösemittel sind unter anderem Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und Ether, wie Tetrahydrofuran. Wird ein Epoxid verwendet, dann kann dieses als Base wirken.
  • Bei dieser Umsetzung werden etwa 1 bis 1,5 Mol, vorzugsweise etwa 1,2 Mol, der organischen Base und etwa 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 Mol, des Silylierungsmittels pro Mol der Ausgangsverbindung der Formel IV angewandt.
  • Die chemische Art der Nitrosoverbindung ist nicht kritisch. Zu geeigneten Nitrosoverbindungen gehören unter anderem aliphatische, aromatische oder heterocyclische Nitrosoverbindungen, vorzugsweise aromatische Nitrosoverbindungen, und bevorzugter Nitrobenzolverbindungen, wie p-Nitrobenzol. Die jeweilige Nitrosoverbindung kann unsubstituiert oder an irgendeiner Position substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder einen Stickstoff enthaltenden Substituenten oder eine funktionale Gruppe, wie Carbalkoxy oder Carboxamido. Es können äquivalente Mengen der Ausgangsverbindung der Formel IV und der Nitrosoverbindung der Formel V verwendet werden. Ein Überschuss der einen oder der anderen Verbindung kann zweckmäßig sein. Das Verfahren kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen zwischen +5°C und –20°C.
  • Die Tri(C1-C8)alkylsilylgruppen R bei einer so erhaltenen Verbindung der Formel II können durch einfache Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt werden, beispielsweise durch Zugabe eines Alkohols, wie eines (C1-C4)Alkohols, zum Reaktionsgemisch nach Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V. Die desilylierte Iminoverbindung der Formel IIa kann dabei ausfallen.
  • Eine hierbei in freier Form erhaltene Verbindung der Formel I, Ia oder II kann in üblicher Weise in eine Verbindung der Formel I, Ia oder II in Salzform umgewandelt werden und umgekehrt.
  • Das Verfahren c) ist eine Hydrolysereaktion und ergibt eine Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, in Salzform, nämlich eine Verbindung der Formel Ic. Zur Durchführung dieser Hydrolyse wird eine Verbindung der Formel II oder der Formel IIa mit wenigstens einer starken anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder wenigstens einer starken anorganischen Säure, beispielsweise eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, in einem wässrigen Lösemittel oder Lösemittelgemisch behandelt. Die für solche Hydrolysereaktionen geeigneten Lösemittel sind bekannt. Das Verfahren kann entweder nach Isolierung der Verbindung der Formel II oder der Verbindung der Formel IIa oder direkt im Reaktionsgemisch, in welchem die jeweilige Verbindung der Formel II hergestellt wird, durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel Ic kann aus dem Amin, das während der Umsetzung gebildet wird, abgetrennt werden beispielsweise durch Extraktion des wässrigen Reaktionsgemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösemittel oder durch Ausfällung der Verbindung der Formel Ic beispielsweise mit einem Antilösemittel, das mit Wasser mischbar ist, wie Aceton, Acetonitril oder Isopropanol, und zwar gewünschtenfalls nach Einengung durch Entfernung wenigstens eines Teils des Lösemittels. Die Isolierung einer Verbindung der Formel Ic kann beispielsweise durch Lyophilisation durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel Ic über ein Zwischenpro dukt der Formel II ist neu und überraschend. Eine Verbindung der Formel I kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nämlich trotz der großen Tendenz zu einer Ringöffnung des β-Lactamsystems unter wässrigen Bedingungen (Y Fujisawa und T Kanzaki, J. Antibiotics 28, 376, 377; J E Baldwin, R M Adlington, N P Crouch und I A C Pereira, Tetrahedron, Band 49, Nr 22, 4915 (1993); J E Baldwin, K C Goh und C J Schofield, J. Antibiotics, Band 45, Nr. 8, 1378 bis 1380 (1992)) und der sehr starken Tendenz zur Polymerisation von Aminoaldehyden infolge Kondensationsreaktionen (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, Seiten 156 und 403, Beilstein H 14, Seiten 23, 28, 30, und E II, Seite 22) hergestellt werden.
  • Das Verfahren d) betrifft die Herstellung des Aldehyds der Formel Ia und bezieht sich auf ein Verfahren, welches das tautomere Gleichgewicht zwischen einer Verbindung der Formel Ic und einer Verbindung der Formel Ia beeinflusst. Eine Verbindung der Formel Ic, die beispielsweise nach den Verfahren a) oder c) hergestellt worden ist, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia verwendet werden. Eine isolierte Verbindung der Formel Ic oder eine Verbindung der Formel Ic, die in situ während des Herstellungsverfahrens gebildet worden ist, kann verwendet werden. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem das Reaktionsgemisch mit einer Base versetzt wird, und zwar vorzugsweise in Gegenwart eines Lösemittels oder Lösemittelgemisches, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Hierzu geeignete inerte Lösemittel sind unter anderem Alkohole, wie Methanol, Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton, Ester oder halogenierte Lösemittel, Wasser oder Mischungen aus den erwähnten Lösemitteln. Zu geeigneten Basen gehören aliphatische oder aromatische Amine, deren konjugierte Säuren im verwendeten Lösemittel löslich sind, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin. Wird Wasser als Lösemittel verwendet oder ist Wasser im Reaktionsgemisch vorhanden, dann kann auch eine anorganische Base, wie ein Carbonat oder ein Hydrogencarbonat, oder das Salz einer schwachen organischen Säure, wie Natriumacetat, angewandt werden. Die Base kann in einer etwa äquivalenten Menge oder im Überschuss zur Anwendung gelangen, und zwar vorzugsweise in einer etwa äquivalenten Menge zu der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung der Formel Ic. Die Aminoaldehydcarbonsäure der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, welche während der Umsetzung gebildet wird, kann isoliert werden, was beispielsweise durch Filtration geschehen kann, falls diese Verbindung im Reaktionsgemisch unlöslich ist.
  • Eine Verbindung der Formel Ia, worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, kann aus einer Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, oder einer Verbindung der Formel Ic durch Silylierung mit einem Silylierungsmittel erhalten werden.
  • Zu hierfür geeigneten Silylierungsmitteln gehören beispielsweise N,O-Bistrialkylsilylacetamide, wie N,O-Bistrimethylsilylacetamid, N,O-Bistrimethylsilylformamid, N,O-Bistrimethylsilyltrifluoracetamid und silylierte Harnstoffe, wie Bistrimethylsilylharnstoff. Zu hierfür geeigneten Lösemitteln gehören Lösemittel, die gegenüber den Silylierungsmitteln inert sind, beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, Nitrile, wie Acetonitril, Ester, wie Essigsäureethylester, Ether, wie tert.-Butylmethylether oder Tetrahydrofuran, Epoxide, wie Propylenoxid oder Butylenoxid. Die Menge an verwendetem Silylierungsmittel soll vorzugsweise so hoch sein, dass sich eine etwa quantitative Silylierung der Carbonsäure in Stellung 4 und auch der Amingruppe in Stellung 7 ergibt. Dabei hat sich gezeigt, dass hierdurch eine Selbstkondensation der freien Amingruppe mit der Aldehydfunktion vermieden wird. Insbesondere werden beispielsweise 2 bis 3 Mol Silylierungsmittel je Mol zu silylierendem Ausgangsmaterial verwendet.
  • Die Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, ist überraschenderweise so stabil, dass sie aus wässriger Lösung isoliert werden kann, wobei sie gewünschtenfalls durch Zugabe eines Silylierungsmittels auch in eine Bisilylverbindung umgewandelt werden kann. Eine Verbindung der Formel I, worin R1 für eine Silylgruppe steht, ist stabil und kann gewünschtenfalls in Lösung weiter umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formeln I und Ia eignen sich daher zur Herstellung von Antibiotika, beispielsweise durch Acylierung der Amingruppe in Stellung 7 oder durch Umsetzung der Aldehydgruppe in Stellung 3 mit einem Aldehydreagenz. Diese Umsetzungen können in herkömmlicher Weise durchgeführt werden.
  • Zu hierfür geeigneten Acylierungsmitteln gehören beispielsweise aktivierte Carbonsäuren, wie Säurechloride, gemischte Säureanhydride oder aktivierte Ester. Die Acylierung kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Ebenfalls kann auch die Isolierung der jeweils erhaltenen N-acylierten Verbindung in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Desilylierung mit einem protischen Lösemittel, beispielsweise mit einem Alkohol oder mit Wasser. Die acylierte Verbindung kann entweder direkt ausfallen oder mit einem Antilösemittel oder in Form eines Carbonsäuresalzes zur Ausfällung gebracht werden. Sie kann auch in Form des entsprechenden Carbonsäureesters, beispielsweise als Benzhydrylester, durch Umsetzung des desilylierten Produkts mit Diphenyldiazomethan isoliert werden.
  • Die Aldehydfunktion der Verbindung der Formel Ia, worin R wie oben definiert ist, und auch die latente Aldehydfunktion in der tautomeren Form der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, kann jeweils mit Aldehydreagenzien umgesetzt werden. Die Wahl zwischen den verschiedenen Ausgangsmaterialien, nämlich beispielsweise einer Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, oder der Verbindung, die sich mit einer Verbindung der Formel Ia in einem tautomeren Gleichgewicht befindet, nämlich der Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, oder einer Verbindung der Formel Ia, worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, ist abhängig von der Art der jeweiligen Reaktion und den jeweils angewandten Reaktionsbedingungen.
  • Bei Verwendung eines herkömmlichen, Stickstoff enthaltenden Aldehydreagenz, wie eines Amins, Hydroxylamins, Hydrazins, Guanidins oder Semicarbazids, können alle Ausgangsmaterialien der Formel Ia, worin R wie oben definiert ist, oder der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, verwendet werden.
  • Wird eine Verbindung der Formel Ia verwendet, worin R1 für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, dann sollten beide Gruppen, nämlich die Amingruppe in Stellung 7 und die Carbonsäuregruppe in Stellung 4 des Ringsystems, nahezu vollständig silyliert sein, da sich gezeigt hat, dass eine Monosilylierung an der Carbonsäuregruppe zu einer Polymerisation und Zersetzung führen kann.
  • Enthält das Aldehydreagenz silylierbare Gruppen, dann kann das Aldehydreagenz zweckmäßigerweise als sein silyliertes Analogon verwendet werden. Die Umsetzung mit dem entsprechenden Aldehydreagenz wird beispielsweise in Lösemitteln durchgeführt, wie sie oben für die Silylierung erwähnt worden sind. Gewünschtenfalls kann die Solubilität des Aldehydreagenz auch durch Zugabe eines dipolaren aprotischen Lösemittels erhöht werden, wie von DMF oder Sulfolan. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Umsetzung kann beispielsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise isoliert werden, beispielsweise entweder durch Desilylierung mit einem aprotischen Lösemittel, wie einem Alkohol oder Wasser, oder durch Extraktion und anschließende Isolierung aus Wasser oder einem organischen Lösemittel (Gemisch). Das Produkt fällt dabei aus.
  • Möchte man die Aldehydfunktion einer Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, zur Umsetzung bringen, dann kann man dies direkt in einem geeigneten Lösemittel mit dem gewünschten Aldehydreagenz tun. Wird hierzu beispielsweise ein Stickstoff enthaltendes Aldehydreagenz gemäß obiger Definition verwendet, dann kann man dieses Reagenz entweder als freie Verbindung oder als Salz hiervon anwenden. Zu hierfür geeigneten Lösemitteln gehören beispielsweise Wasser, polare organische Lösemittel, wie organische Amide, Ketone, Ester, Halogenkohlenwasserstoffe, Alkohole oder organische Säuren, wie Essigsäure. Alkohole können insbesondere in Gemischen mit Wasser angewandt werden. Die Reaktionsprodukte können dabei entweder ausfallen oder in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe eines Antilösemittels oder durch Extraktion aus einem organischen Lösemittel oder Lösemittelgemisch. Möchte man die Aldehydfunktion einer Verbindung der Formel Ia, worin R für Wasserstoff steht, umsetzen, dann kann dies durch Zugabe einer Säure zum Reaktionsgemisch zwecks Verbesserung der Solubilität der Verbindung der Formel I und Erhöhung ihrer Reaktionsfähigkeit erfolgen. Die Umsetzung kann im tautomeren Gleichgewicht mit der Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, durchgeführt werden, wie dies oben beschrieben worden ist.
  • Im Hinblick auf die bekannte Instabilität von Cephalosporinen, die in Stellung 3 eine Aldehydgruppe enthalten, ist die Tatsache, dass die Verbindungen der Formel Ia überhaupt existieren können, neu und äußerst überraschend.
  • Einige 7-Acylderivate der Formel Ia, die in Form ihrer isomeren Hydroxylactone der folgenden Formel
    Figure 00110001
    existieren, worin Ac für eine Acylgruppe steht, sind bekannt.
  • Versuche zur Umwandlung dieser Hydroxylactone in ein Salz der isomeren 7-Acylamino-3-formyl-4-carbonsäure der folgenden Formel
    Figure 00120001
    worin Ac wie oben definiert ist und W für ein Kation steht, können zu einer Zersetzung unter Öffnung des labilen β-Lactamrings führen, was insbesondere für die Gegenwart von Wasser gilt.
  • Die Existenz einer Verbindung der Formel Ia ist infolge der sehr starken Tendenz von Aminoaldehyden zur Polymerisation infolge einer Selbstkondensation überraschend (siehe Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie 7/1, Seiten 156, 403, und Beilstein H 14, Seiten 23, 28, 30, sowie E II, Seite 22).
  • Die Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00120002
    wird in US 3 997 528 A als Teil einer breiten Klasse erwähnt, welche durch die Formel II definiert ist. Es wird darin aber keine Isolierung oder Charakterisierung dieser Verbindung beschrieben. Die Existenz dieser Verbindung unter den für ihre Herstellung angegebenen Bedingungen ist fraglich. Darüber hinaus sind alle früheren Versuche zur Isolierung der Verbindung der folgenden Formel
    Figure 00120003
    fehlgeschlagen, bei welcher sich der freie Aldehyd in Stellung 3 des Ringsystems befindet, wie dies für Cephalosporin C gilt und einem ins Auge gefassten Biotransformationsprodukt von CefC entspricht (siehe beispielsweise Y Fujisawa und 7 Kanzaki, J. Antibiotics 28, Seiten 376 bis 377, J E Baldwin, R M Adlington, N P Crouch und I A C Pereira, Tetrahedron, Band 49, Nr. 22, Seite 4915, 3 E Baldwin, K C Goh und C 3 Schofield, J. Antibiotics 45, Seiten 1378 bis 1380). Anstelle der erwarteten Struktur konnte dabei nämlich in allen Fällen nur die ringgeöffnete Struktur der folgenden Formel
    Figure 00130001
    isoliert werden.
  • Die Verbindungen der Formeln I oder Ia können, wie bereits erwähnt, als Ausgangsmaterialien oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Cephalosporinen verwendet werden. Ein weiterer besonderer Aspekt der Erfindung betrifft daher den Einsatz der Verbindung der Formel Ia bei der Herstellung von Cephalosporinen.
  • Ein anderer und noch besonderer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, oder einer freien Form hiervon der Formel Ib, worin Re Wasserstoff ist, oder einer Verbindung der Formel Ia zwecks Umsetzung der freien oder latenten Aldehydfunktion in Stellung 3 des Ringsystems mit einem Stickstoff enthaltenden Aldehydreagenz unter Bildung des entsprechenden Produktes.
  • Als weiterer und besonderer Aspekt der Erfindung eignet sich eine Verbindung der Formel I oder der Formel Ia zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00130002
    worin entweder R5 für Wasserstoff steht und R6 die folgenden Bedeutungen hat
    • a) Wasserstoff unsubstituiertes (C1-C6)Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Phenyl(C1-C8)alkyl, ein Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei darin wenigstens eines der Atome O, S oder N enthalten ist und jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff und wobei diese Ringe gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Trihalogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino, oder
    • b) eine Gruppe der Formel -CH2-R7, worin R7 steht für Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Formyloxy, Acetyloxy, (C1-C6)Alkylsulfonyloxy, Halogen, N-Mono(C1-C6)alkylcarbamoyloxy, N,N'-Di(C1-C6)alkylcarbamoyloxy, eine (1-Carbamoyl-2-hydroxyethyl)dimethylammoniumgruppe, eine (Carbamoylmethyl)(ethyl)methylammoniumgruppe, eine Trimethylammoniumgruppe, ein unsubstituiertes Pyrrolidinium oder ein substituiertes Pyrrolidinium, das am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert ist durch (C1-C8)Alkyl, Carbamoyl(C1-C8)alkyl, Amino(C1-C8)alkyl oder Carboxy(C1-C8)alkyl, oder R7 steht für unsubstituiertes Pyridinium oder Cyclopentenopyridinium oder für substituiertes Pyridinium oder Cyclopentenopyridinium, das am Stickstoffatom substituier ist durch (C1-C8)Alkyl, Halogen, Hydro xy, Carboxamido, (C1-C8)Alkoxycarbonyl, Amino, Mono(C1-C8)alkylamino oder Di(C1-C8)alkylamino, oder R7 steht für einen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei darin wenigstens eines der Atome O, S oder N enthalten ist und jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und wobei diese Ringe gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Trihalogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino, oder R7 steht für eine Gruppe der Formel -S(O)mR8, worin m steht für 0, 1 oder 2 und R8 steht für eine aliphatische, araliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe oder einen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei darin wenigstens eines der Atome O, S oder N enthalten ist und jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei diese Ringe gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Trihalogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino, oder
    • c) substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenyl(C1-C8)alkyl, Naphthyl(C1-C8)alkyl oder einen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei dieses Phenyl, Naphthyl, Phenyl(C1-C8)alkyl, Naphthyl(C1-C8)alkyl oder dieser Ring oder dieses kondensierte Ringsystem jeweils ein- bis dreifach substituiert ist durch (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthio, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Carbalkoxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, Amino(C1-C6)alkylamino oder (C1-C6)Alkoxysulfonyl, oder worin R5 und R6 zusammen Teil eines Rings oder eines Ringsystems sind mit 3 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei diese Ringe die Atome S, N oder O enthalten und gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino.
  • Zu Beispielen für hetrocyclische Gruppen gehören unsubstituiertes und substituiertes Imidazolyl, Drazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxydiazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Triazolylpyridyl, Purinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl und Triazinyl, wie unsubstituiertes oder substituiertes 4-Hydroxy-4-pyridon-2-yl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl und 1,2,3-Thiadiazolyl, insbesondere 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-yl, 5-Hydroxy-1-methyl-4-pyridon-2-yl, 5-Hydroxy-4-pyridon-1-yl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-1H-tetrarol-4-yl, 6-Hydroxy-2-methyl-5-oxo-2H-1,2,4-triazin-3-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl und 4-Methylthiazol-5-yl.
  • Zu Beispielen für die Reste R5 und R6 als Teil eines unsubstituierten oder substituierten Ringsystems, das in jedem der Ringe Heteroatome enthalten kann, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, gehören unter anderem unkondensierte oder kondensierte Ringe mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie 5 oder 6 Ringgliedern. Diese Ringe können unsubstituiert oder beispielsweise substituiert sein durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Trihalogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino.
  • Die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI sind bekannt. Nach dem Stand der Technik können die Verbindungen der Formel VI aber nur durch eine komplizierte Schutzgruppentechnologie über mehrere Reaktionsstufen hergestellt werden. Für die Herstellung von 3-Vinylcephalosporinen gibt es beispielsweise die folgenden zwei Verfahren, denen eine Wittig-Reaktion oder eine Horner-Reaktion zugrunde liegt.
  • Die erste Variante besteht in einer Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00150001
    oder einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00150002
    worin R9 für eine Acylgruppe oder eine Schutzgruppe steht, R10 für Aryl, insbesondere Phenyl, oder Niederalkyl steht, R11 eine abspaltbare Estergruppe bedeutet und Cat+ ein Kation eines Alkalimetalls oder die protonierte Form einer starken organischen Base ist, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel
    Figure 00150003
    worin R5 und R6 wie oben definiert sind, wodurch sich das entsprechende 3-Vinylcephalosporin ergibt, woraus nach Abspaltung der Reste R10 und R11 eine Verbindung der Formel VI erhalten werden kann.
  • Die zweite Variante besteht in einer Umsetzung einer Verbindung der Formel X
    Figure 00150004
    worin R12 für eine Acylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe steht und R12 wie oben definiert ist, mit einem Wittig-Reagenz der Formel
    Figure 00160001
    oder mit einem Horner-Reagenz der Formel
    Figure 00160002
    worin R5, R6, R10 und Cat+ wie oben definiert sind, wobei man nach Abspaltung der Schutzgruppen ebenfalls eine Verbindung der Formel VI erhält.
  • Die zweite Variante, nämlich die Umsetzung einer 3-Formylcephemverbindung, sieht im Vergleich zur ersten Variante wirtschaftlich günstiger aus bezüglich der Ausbeuten, Verfügbarkeit des entsprechenden Aldehyds oder Ketons der Formel DC (der ersten Variante), der Reinheiten der Produkte oder dem entsprechenden Z/E Gehalts des Produkts, nämlich den nach beiden Varianten erhaltenen 3-Vinylverbindungen. Nach dem Stand der Technik hat die zweite Variante aber die folgenden Nachteile: J A Webber, J L Ott und R T Vasileff Journal of Medical Chemistry, Band l8, Nr. 10, Seiten 986ff worin die Umsetzung von 7-Phenyloxyacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylestersulfoxid mit Phosphoranen beschrieben wird. Ein dabei erhaltenes Sulfoxid muss reduziert und chromatographisch gereinigt werden. Hierauf muss die Esterschutzgruppe abgespalten und die Phenoxyessigsäuregruppe gespalten werden, um das Sulfoxid in die entsprechende 7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure umzuwandeln. Anschließend sind auch weitere chromatographische Reinigungsstufen erforderlich.
  • In DE 21 03 014 A wird im experimentellen Teil B, Beispiel 1(b), die Umsetzung von 7-(2-Thienyl)acetamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester mit Ethoxycarbonyltrimethylentriphenylphosphoran unter Bildung des entsprechenden 3-Vinylcephalosporins beschrieben. Die Ausbeute an unreinem E-Isomer liegt dabei aber nach chromatographischer Reinigung bei nur 21%.
  • Gemäß EP 0 103 264 A wird in einer ersten Stufe ein 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester zur entsprechenden Δ-2 Verbindung umgewandelt, welche in einer zweiten Stufe in einer Wittig-Reaktion zur entsprechenden 3-Vinylverbindung umgesetzt wird. Die dabei erhaltene 3-Vinylverbindung muss aber chromatographisch gereinigt, zum entsprechenden Δ-3-Sulfoxid oxidiert und dann zur gewünschten Δ-3-Verbindung reduziert werden.
  • Diese Nachteile des Standes der Technik werden nun durch das erfindungsgemäße Verfahren vermieden, wobei die zweite Variante wirtschaftlich interessant wird.
  • Zu einem weiteren Aspekt der Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00170001
    worin R5 und R6 wie oben definiert sind, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00170002
    worin R für eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00170003
    oder mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00170004
    worin R5 und R6 wie oben definiert sind, R10, für Phenyl, Naphthyl oder (C1-C6)Alkyl steht und Cat+ ein Kation eines Alkalimetalls oder die protonierte Form einer starken organischen Base ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 00170005
    worin R, R5 und R6 wie oben definiert sind, und Desilylierung einer Verbindung der Formel XIII unter Bildung einer Verbindung der Formel VI.
  • Die hierbei notwendige Wittig- oder Horner-Reaktion kann in sehr einfacher Weise durchgeführt werden. Es wird nämlich hierzu beispielsweise die als Ausgangsmaterial benötigte N,O-Bisilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure mit dem entsprechenden Phosphoranyliden umgesetzt, das dem Ausgangsmaterial zugesetzt wird, oder indem die Umsetzung in situ dadurch durchgeführt wird, dass das Ausgangsmaterial mit einer Base der Formel
    Figure 00180001
    versetzt wird, worin R5, R6 und R10 wie oben definiert sind, und Hal– für ein Halogenanion steht, wie Chlor, Brom oder Iod, sodass das entsprechende Ylid gebildet wird, oder indem das Anion der entsprechenden Di(C1-C8)alkoxy(di(phenyl/naphthyl)oxy)phosphinylverbindung zum Ausgangsmaterial gegeben wird. Nach beendeter Umsetzung kann die Verbindung der Formel VI beispielsweise in herkömmlicher Weise isoliert werden, nämlich durch Hydrolyse der (C1-C8)Aklylsilylgruppen mit einem aprotischen Lösemittel, wie Wasser oder Alkohol, oder durch Isolierung der gewünschten Verbindung beispielsweise durch Extraktion und Ausfällung etwa beim isoelektrischen pH.
  • Zu geeigneten Lösemitteln für diese Wittig- oder Horner-Reaktionen gehören Lösemittel, die gegenüber den Silylierungsmitteln inert sind, wie Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid, N,N-Dialkylamide, wie DMF, Nitrile, wie Acetonitrile, Ester, wie Alkylacetat, beispielsweise Ethylacetat, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Methyl-tert.-butylether, Epoxide (die zugleich als Base wirken können), wie Propylenoxid oder Butylenoxid, oder Gemische hiervon. Die Reaktionstemperaturen für diese Wittig- oder Horner-Reaktionen sind nicht kritisch. Diese Umsetzungen können daher beispielsweise unter Kühlung auf unter oder um 0°C durchgeführt werden. Je nach dem verwendeten Ylid können auch höhere Temperaturen angewandt werden.
  • Geeignete Basen für die in situ Bildung des Ylids aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz sind unter anderem Epoxide (die zugleich als Lösemittel wirken können), wie Propylenoxid, oder Salze einer Carbonsäure, in Kombination mit einem Silylierungsmittel. Das Silylierungsmittel kann zur Neutralisation der Carbonsäure verwendet werden, die während der Reaktion als Silylverbindung gebildet wird. Zu hierfür geeigneten Silylierungsmitteln gehören beispielsweise N,O-Bistrimethylsilylacetamid (= BSA) oder N,O-Bistrimethylsilyltrifluoracetamid.
  • Wird ein Phosphoniumsalz, eine Phosphoranylenverbindung oder eine Phosphinylverbindung (= Phosphorverbindung) verwendet, die silylierbare Gruppen enthält, dann kann diese Phosphorverbindung vor der Wittig- oder Horner-Reaktion silyliert werden.
  • Die hierzu angewandte Stöchiometrie aus der Aldehydverbindung und der Phosphorverbindung ist abhängig von der Basenstärke der verwendeten Phosphorverbindung. Die Aldehydverbindung oder die Phosphorverbindung können jeweils im Überschuss eingesetzt werden oder gelangen jeweils in etwa äquimolaren Mengen zur Anwendung. Werden Ylide oder Phosphinylanionen mit hoher Basenstärke verwendet, dann sollte die Verbindung der Formel Ia in einem Überschuss angewandt werden anstelle des Ylids oder des Phosphinylanions.
  • Die Verbindungen der Formel Ia oder der Formel XIII zeigen unter den angewandten Reaktionsbedingungen überraschenderweise eine nur geringe Neigung zur Bildung von Δ-2 Verbindungen. Bei Verwendung stabilisierter Ylide werden keine oder nahezu keine Δ-2 Verbindungen gebildet. Ferner werden im Verlauf der Reaktion eventuell gebildete Δ-2 Verbindungen während der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erschöpft.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt eine hohe Trans-Selektivität in Bezug auf die während der Reaktion gebildete Doppelbindung. Wird beispielsweise eine Verbindung der Formel Ia mit Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran umgesetzt, dann wird in praxi überraschenderweise nur die Trans-Verbindung isoliert. Im Gegensatz dazu führt die von S C M Fell et al in J. Chem. Soc. Perkin I, Seiten 1361ff, 1991, beschriebene Umsetzung von 7-Phenylacetamido-3-formyl-3-cemphem-4-carbonsäurebenzhydrylester mit Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran zu einem Produkt, das etwa 8 bis 9% des Cis-Isomers enthält.
  • Die Vorteile dieses erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik sind eine einfache Ausführbarkeit der Umsetzung, eine einfache Aufarbeitung, eine hohe Unempfindlichkeit des Systems bezüglich einer Δ-2 Isomerisation und eine Trans-Selektivität bei der Wittig- oder Horner-Reaktion. Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, welche aber nicht als beschränkend aufzufassen sind. Alle darin angegebenen Temperaturen verstehen sich in °C und sind nicht korrigiert. Die nach diesen Beispielen erhaltenen Isomerengemische können gewünschtenfalls aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie.
  • Beispiel 1:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Hydroxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) (Verfahren a)
  • Man löst 13,8 g 7-Amino-3-[Z(/E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (7-PACA) in 200 ml Methanol und kühlt die schwach gelbliche Lösung auf –50°C. Bei dieser Temperatur werden dann unter Rühren der Lösung pro Minute 8 l O2 eingeleitet, das etwa 2 Vol.-% Ozon enthält. Die Ozonolyse ist nach etwa 20 Minuten beendet. Ein HPLC zeigt eine praktisch quantitative und gleichförmige Umsetzung der Ausgangsverbindung zur Titelverbindung. Sodann leitet man durch das Reaktionsgemisch innerhalb von etwa 2 Minuten 8 l N2, worauf die schwach trübe Lösung unter Rühren in 1400 ml Methyl-tert.-butylether gegossen wird. Das ausgefallene Produkt wird unter N2 abfiltriert, mit etwas Methyl-tert.-butylether und Acetonitril gewaschen und in einer Vakuumtrockenkammer über ein Trocknungsmittel getrocknet, wodurch man das Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin in Form eines weißen Pulvers mit einer Reinheit (HPLC) von über 95% erhält.
    1H-NMR (D2O + DCl): 3,62 (ABq, J = 16 Hz, 2H, S-CH2); 5,10 (2d, J = 5 Hz, 2H, β-Lactam H); 6,20 (s, breit, 1H, O-CH-O).
  • Beispiel 2:
  • Tosylat von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Hydroxylacton des Tosylats von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) (Verfahren a)
  • Man suspendiert 12 g 7-PACA in 200 ml Methanol und bringt das Ganze durch Zugabe von 9,5 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in Lösung. Sodann wird diese Lösung wie im Beispiel 1 beschrieben ozonisiert und aufgearbeitet, wodurch man das Tosylat von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin als schwach gelbliches Pulver erhält.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H, CH,); 3,7–3,9 (m, 2H, S-CH2); 5,1–5,4 (m, 2H, β-Lactam N); 6,3 (d, breit, 1H, O-CH-O); 7,1 und 7,5 (A2B 2, J = 7 Hz, 4H, Ar-H).
  • Beispiel 3:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-dihydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Methoxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) (Verfahren a)
  • Man löst 13,8 g 7-PACA-Hydrochlorid in 250 ml Methanol, ozonisiert diese Lösung wie im Beispiel 1 beschrieben und fällt mit Methyl-tert.-butylether aus. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert, in einem feuchten und Methanol enthaltenden Zustand in 200 ml Acetonitril suspendiert und die Suspension etwa 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-dihydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]-thiazin wird isoliert und in einer Vakuumtrockenkammer über Phosphorpentoxid getrocknet (gelbliches Pulver).
    1H-NMR (DMSO-d6): 3,55 (s, 3H, O-CH3); 3,8 (ABq, J = 4 Hz, 2H, S-CH2); 5,3 (2d, J = 5 Hz, 2H, β-Lactam H); 6,2 (s, 1H, O-CH-O).
  • Beispiel 4:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Methoxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) (Verfahren a)
  • Man suspendiert 13,3 g 7-Amino-3-[(Z/E)-3-acetoxy-1-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure in etwa 230 ml Methanol und versetzt diese Suspension mit 13,1 g Triphenylphosphin. Nach Zugabe von 10 ml Diisopropylether, worin etwa 1 g trockener HCl enthalten ist, und anschließender Zugabe von weiteren 100 ml Methanol wird eine Lösung erhalten. Die Lösung wird wie im Beispiel 1 ozonisiert, wobei aber während einer Zeitdauer von etwa 30 Minuten insgesamt etwa 2,4 Moläquivalente Ozon eingeführt werden. Nach Entfernung eines eventuellen Rests an Ozon mit N2 wird das Reaktionsgemisch zu etwa 1800 ml Methyl-tert.-butylether gegeben, wodurch das Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin ausfällt.
  • Das 1H-NMR-Spektrum dieser Verbindung ist mit dem im Beispiel 3 angegebenen Spektrum identisch.
  • Beispiel 5:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Methoxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
  • Man löst 1 g 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazinhydrochlorid in 5 ml Methanol. Hierauf wird das mit etwa 0,5 ml Diisopropylether, welcher mit NCl-Gas vermischt worden ist, versetzte Gemisch etwa 10 Minuten gerührt und daraus dann das Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin durch Zusatz von etwa 50 ml Acetonitril ausgefällt. Hierdurch gelangt man zu nur einem der Diastereomeren in Stellung 3.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,48 (s, 3H, O-CH3); 3,73 und 3,89 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH;); 5,22 und 5,32 (ABq, J = 5 Hz, 2H, β-Lactam H); 6,17 (s, 1H, O-CH-O).
  • Beispiel 6:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-ethoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Ethoxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
  • Man löst 5 g des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin in 30 ml Ethanol. Hierauf wird das mit etwa 2 ml Diisopropylether, welcher mit HCl-Gas vermischt worden ist, versetzte Gemisch etwa 10 Minuten gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, worauf der Rückstand mit Methyl-tert.-butylether behandelt und abfiltriert wird. Der so erhaltene Niederschlag ist ein Gemisch der Diastereoisomeren des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-ethoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin an der Stellung 3 von etwa 9 : 11.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,18 (2t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 3,37 (2q, 2H, CH2-CH3); 3,9 (m, 2x ABq, 2H, S-CH2); 5,20 (d) bzw. 5,22 (d) und 5,31 (2 Isochrone d) (2x ABq, 1 = 5 Hz, 2H, β-Lactam H); 6,21 und 6,31 (s, 1H, O-CH-O).
  • Beispiel 7:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-propoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Propoxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
  • Man löst 5 g des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin in 50 ml n-Propanol. Hierauf wird das mit etwa 2 ml Diisopropylether, welcher mit HCl-Gas vermischt worden ist, versetzte Gemisch etwa 10 Minuten gerührt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, worauf der Rückstand mit Methyl-tert.-butylether behandelt und abfiltriert wird. Der so erhaltene Niederschlag ist ein Gemisch der Diastereoisomeren des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-propoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin an der Stellung 3 von etwa 1 : 1.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,85 (2t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 1,6 (m, 2H, CH2-CH3); 3,7 (m, 2H, O-CH2); 4,9 (m, 2x ABq, 2H, S-CH2); 5,20 (d) bzw. 5,21 (d) und 5,31 (2 Isochrone d) (ABq, J = 5 Hz, 2H, β-Lactam H); 6,21 und 6,3 (s, 1H, O-CH-O).
  • Beispiel 8:
  • Tosylat von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Methoxylacton des Tosylats von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
  • Man löst 15 g des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin in 30 ml Methanol, gibt bei etwa 0°C 20 ml Tributylamin zu und rührt das Gemisch etwa 15 Minuten. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Methanol (0°C) gewaschen. Die so erhaltene freie Base von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin ist ein braunes Pulver, das nur eines der Diastereoisomeren an der Position 3 enthält.
    1H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 3,51 und 3,61 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH2); 3,56 (s, 3H, CH3); 4,91 (s, breit) und 4,97 (ABq, J = 5 Hz, 2H, β-Lactam H); 5,82 (s, 1H, O-CH-O).
  • Man löst 1 g der in obiger Weise erhaltenen freien Base in 10 ml Methylenchlorid und behandelt diese Lösung dann mit einer Lösung von 780 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 1 ml Methanol. Nach 5 Minuten wird das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether behandelt und abfiltriert, wodurch man leicht gefärbte Kristalle der Diastereomeren des Tosylats von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin erhält.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,48 (s, 3H, CH3); 3,75 und 3,88 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH2); 5,23 und 5,32 (ABq, J = 5 Hz, 2H, β-Lactam H); 6,2 (s, 1H, O-CH-O); 7,1 und 7,48 (A2B2 J = 8 Hz, 4H, ArH).
  • Beispiel 9:
  • Tosylat von 7-Amino-3-(N-phenylimino)methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Verfahren b)
  • Man gibt 106, 5 ml Bistrimethylsilylacetamid und 412 ml Propylenoxid bei 0°C zu 212,8 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylesteriodid in 460 ml trockenem Dimethylformamid, worauf diese Lösung 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt wird. Sodann gibt man 1 19,6 g p-Nitrosobenzol zu. Nach 16 Stunden langem Rühren bei –13°C wird die erhaltene dunkelfarbige Reaktionslösung bei dieser Temperatur in 2400 ml Ethanol eingerührt, wodurch das Produkt ausfällt. Nach anschließendem Rühren in einem Kühlbad während 30 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Ehtanol gewaschen und getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3 + BSA): 0,09 (s, 9H, N-Si(CH3)3); 0,25 (s, 9H, O-Si(CH3)3); 1,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H, NH-SI(CH3)3); 4,04 (ABq, J = 18,5 Hz, 2H, S-CH2); 4,87 (2d, J = 9,4 Hz, J = 5,3 Hz, 11H, β-Lactam H); 5,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H, β-Lactam N); 7,14–7,41 (m, 5H, aromatische H); 8,72 (s, 1H, CH=N).
  • Beispiel 10:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Hydroxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) (Verfahren c)
  • Man leitet 5 g 7-Amino-3-(N-phenylimino)methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 150 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure bei 0°C ein. Nach 10 Minuten langem Rühren bei dieser Temperatur wird die kleine Menge an unlöslichem Ausgangsmaterial durch Filtration abgetrennt. Sodann wird das klare Filtrat zur Entfernung von Anilin mehrmals mit Isobutanol gewaschen und das Ganze lyophilisiert, wodurch man das Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin als leuchtendgelbes Pulver erhält.
    1H-NMR (D2O + DCl): 3,77 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH2); 5,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,27 (d, 1 = 5,2 Hz, 1H, β-Lactam H); 6,35 (s, breit, 1H, O-CH-O).
  • Beispiel 11:
  • Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Hydroxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) (Verfahren b + c)
  • Man gibt 13,4 ml Bistrimethylsilylacetamid und 51,5 ml Propylenoxid bei 0°C zu 26,6 g 7-Trimethylsilylamino-3-triphenylphosphoniummethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylesteriodid in 50 ml Hexamethyldisilazan, das Dichlormethan enthält. Die Lösung wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und dann mit 7,9 g p-Nitrosobenzol versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei 0°C wird das Propylenoxid unter Vakuum abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml kalte 1 N Chlorwasserstoffsäure eingerührt. Nach Auftrennung der Phasen wird die wässrige Phase zur Abtrennung des Anilins mehrmals mit Isobutanol gewaschen und lyophilisiert, wodurch man das Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin als ein leuchtendgelblich gefärbtes Pulver erhält.
  • Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auch wie folgt durchgeführt werden:
  • Der nach Eindampfung erhaltene Rückstand wird in 100 ml kalte 1 N Chlorwasserstoffsäure eingerührt und das Ganze 10 Minuten bei 0°C gerührt. Das aus 2 Phasen bestehende Gemisch wird blank filtriert. Nach Auftrennung der Phasen wird die Produktenthaltende wässrige Phase mehrmals mit Isobutanol gewaschen. Die wässrige Phase wird unter Vakuum konzentriert und über ein Adsorberharz HP20 gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert, wodurch man das Hydrochlorid von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin als weißes Pulver erhält.
  • Das 1H-NMR-Spektrum dieses Produktes ist mit dem Spektrum von Beispiel 1 identisch.
  • Beispiel 12:
  • (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (= 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) (Verfahren d)
  • Man löst 2,64 g des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Hydroxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) in 50 ml Methanol. Sodann wird diese Lösung unter Rühren und Kühlen mit Eis tropfenweise mit einer Lösung von 0,78 g Pyridin in 10 ml Methanol versetzt. Das ausgefallene Produkt wird zwecks Ausschluss von Feuchtigkeit unter Stickstoff abfiltriert, mit etwas Methanol gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum über einem Trocknungsmittel getrocknet, wodurch man (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in Form eines hellbraunen Pulvers erhält.
    IR (KBr): 1799 cm–1 (β-Lactam), 1672 cm–1 (CHO), 1606 und 1542 cm–1 (Carboxylat). UV-Spektrum: λmax in H2O = 302 nm.
  • Beispiel 13:
  • 7-Trimethylsilylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester (Verfahren d)
  • Eine Suspension von 100 mg 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin (Hydroxylacton des Hydrochlorids von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure) in 1 ml Deuterochloroform wird bei Raumtemperatur mit 0,28 ml BSA vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man eine klare Lösung erhält.
    1H-NMR-Spektrum: 1,40 (d, J = 12 Hz, 1H, NH-[TMS]2); 3,57 (ABq, J = 18,3 Hz, 2H, S-CH2); 4,80 (2d, J = 12 Hz, J = 5,3 Hz, 1H, β-Lactam H); 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H, β-Lactam N); 9,81 (s, 1H, CH=O).
  • Aus dieser Lösung kann der 7-Trimethylsilylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester durch Verdampfung gewonnen werden.
  • Beispiel 14:
  • 7-Trimethylsilylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester
  • Man rührt 2,28 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure während 15 Minuten bei 0°C in einem Gemisch aus 50 ml Dichlormethan und 20 ml Acetonitril mit 5,4 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, wodurch sich eine hellgelbe Lösung ergibt. Aus dieser Lösung kann durch Verdampfung der 7-Trimethylsilylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester erhalten werden.
  • Beispiel l5:
  • (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure (Verfahren a + d)
  • Eine Lösung von 956 g 7-Amino-3-[(E/Z)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid in 7 l Methanol wird wie im Beispiel 1 beschrieben ozonisiert (Temperatur –50°C, Einleitung von 10 l Sauerstoff mit einem Gehalt von etwa 4 Vol.-% Ozon pro Minute). Die Ozonolyse ist nach etwa 4 Stunden beendet, worauf 40 l N2 innerhalb von etwa 5 Minuten durch das Reaktionsgemisch geleitet werden. Die Reaktionstemperatur wird auf –35°C erhöht und dann unter Rühren ohne weitere Kühlung mit 5,6 l einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumacetat versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird sofort unter Stickstoff zwecks Ausschluss von Feuchtigkeit filtriert, 2 Mal mit 2,5 l Acetonitril gewaschen und dann 5 Stunden bei 30°C in einer Trockenkammer getrocknet, wodurch man (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure als leicht gelbliches Pulver erhält.
    IR (ICBr): 1799 cm–1 β-Lactam), 1672 cm–1 (CHO), 1606 und 1542 cm–1 (Carboxylat).
    UV-Spektrum: λmax in H2O = 302 nm.
  • Die Verbindungen der Formeln I, Ia und II können zur Herstellung von Cephalosporinen verwendet werden, nämlich beispielsweise zur Herstellung der folgenden Verbindungen.
  • 16) N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)phenylessigsäureamid
  • Man löst 2 g des Tosylats von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-methoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin in 50 ml Methylenchlorid, kühlt auf 0°C und behandelt mit 1,85 g N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid. Nach 30 Minuten gibt man 1,4 g Phenylessigsäurechlorid zu und rührt das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 2 ml Methanol wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Nach Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand mit 50 ml Methyl-tert.-butylether und mit 20 ml Methanol behandelt und filtriert. Hierdurch wird eines der Diastereomeren von N-(1,4,5a,6-Tetrahydro-3-methoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-6-yl)phenylessigsäureamid in Form eines farblosen Pulvers erhalten. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,40 (s, 3H, CH3); 3,49 und 3,55 (ABq, J = 13 Hz, 2H, CH2); 3,61 und 3,76 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH2); 5,11 (d, J = 5 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,87 (dd, J = 8 Hz und 5 Hz, 1H, β-Lactam N); 6,12 (s, 1H, O-CH-O); 7,2–7,3 (m, 5H, Ar-H); 9,20 (d, J = 8 Hz, 1H, NH). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,40 (s, 3H, CH3); 3,49 und 3,55 (ABq, J = 13 Hz, 2H, CH2); 3,61 und 3,76 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH2); 5,11 (d, J = 5 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,87 (dd, J = 8 Hz und 5 Hz, 1H, β-Lactam N); 6,12 (s, 1H, O-CH-O); 7,2–7,3 (m, 5H, Ar-H); 9,20 (d, J = 8 Hz, 1H, NH).
  • 18) [5aR(5aα,6β)]-1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-6-phenylacetamido-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d]-[1,3]thiazin-1,7(4H)dion (=Hydroxylacton von 7-Phenylacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
  • Man gibt 2,85 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei 0°C zu einer Suspension von 1,39 g 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin in einem Gemisch aus 50 ml Dichlormethan und 10 ml Acetonitril. Nach 10 Minuten langem Rühren wird die erhaltene klare Lösung tropfenweise mit 0,6 ml Phenylessigsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und mit 0,2 ml Wasser versetzt. Nach Abtrennung des ausgefallenen Acetamid-HCl erfolgt eine Verdampfung unter Vakuum. Der erhaltene Rückstand wir mit Methyl-tert.-butylether behandelt und getrocknet, wodurch man [5aR(5aα,6β)]-1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-6-phenylacetamido-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-1,7(4H)dion in Form eines hellgelben Pulver erhält. 1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 3,5 (s, 2H, -CH2-CO); 3,75 (s, breit, 2H, SCH2); 5,1 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,9 (dd, J = 5 und 8 Hz, 1H); 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H, O-CH-O); 7,25–7,3 (s, breit, 5H, Ar-H); 9,2 (d, 7 = 7 Hz, 1H, NH). 19) Natriumsalz von 7-Phenylacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Man verrührt 2,28 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure während 15 Minuten bei 0°C in einem Gemisch aus 50 ml Dichlormethan und 20 ml Acetonitril mit 5,4 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid. Sodann wird die erhaltene hellgelbe Lösung tropfenweise mit 1,32 ml Phenylessigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 0,4 ml Wasser hydrolisiert. Die trübe braune Lösung wird bis zur Klarheit filtriert und das Dichlormethan unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml Acetonitril verdünnt und dann unter Rühren mit 1,7 g Natrium-2-ethylhexanoat vermischt. Nach ständigem Rühren während 10 Minuten beim Raumtemperatur wird das ausgefallene Produkt abfiltriert. Sodann wird unter Vakuum getrocknet, wodurch man das Natriumsalz von 7-Phenylacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält.
    1H-NMR (60 MHz, db-DMSO): 3,45 (ABq, J = 15 Hz, 2H, SCH2); 3,60 (s, 2H, -CH2-CO); 5,1 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,65 (dd, J = 5 und 8 Hz, 1H); 7,2–7,5 (s, breit, 5H, Ar-H); 9,2 (d, J = 7 Hz, 1H, NH); 9,7 (s, 1H, CH=O).
  • 20) 7-Phenylacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester
  • Man bisilyliert 2,28 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure wie im Beispiel 14 beschrieben mit 5,4 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, setzt mit Phenylessigsäurechlorid um und hydrolysiert dann mit 0,4 ml Wasser. Das hydrolisierte Reaktionsgemisch wird mit 1 g Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das erhaltene gelbe Filtrat wird mit 20 ml einer 10%igen Lösung von Diphenyldiazomethan in Dichlormethan vermischt und dann unter Vakuum auf 10 ml eingeengt. Aus dem beim Verdampfen erhaltenen Rückstand wird das Produkt durch Zugabe von 100 ml n-Hexan ausgefällt, wodurch man 7-Phenylacetamido-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester als leicht gelbliches Produkt erhält.
    1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 3,15 und 3,90 (ABq, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,55 (s, 2H, -CH2-CO); 4,9 (d, 1 = 5 Hz, 1H, H-6); 5,90 (dd, J = 5 und 8 Hz, 1 H, H-7); 6,6 (d, J = 8 Hz, 1H, NH); 7,0 (s, 1H, CHPh2); 7,25 und 7,30 (2s, 15H, Ar-H); 9,62 (s, 1H, CH=O).
  • 21) 7-Amino-3-[[(aminocarbonyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure
  • Man löst 1,3 g Semicarbazidhydrochlorid in 30 ml Wasser und kühlt die Lösung auf 0°C. Sodann wird diese Lösung in kleinen Anteilen mit 3,0 g des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 3 bis 5°C gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag von 7-Amino-3-[[(aminocarbonyl)hydrazono]methyl]-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert und mit 10 ml Aceton gewaschen.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,35 (s, 1H, CH=N); 5,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H, CH); 5,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H, CH); 4,28 und 3,84 (ABq, J = 17,9 Hz7, S-CH)2.
  • 22) 7-Amino-3-(methoxyimino))methyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Man vermischt eine Lösung von 0,25 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 7 ml Wasser bei 0°C mit 0,79 g des Hydrochlorids von 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d]-[1,3]thiazin. Nach 15stündigem Rühren bei 0°C wird die erhaltene Suspension filtriert. Der Kristallkuchen wird mit kaltem Wasser und Aceton gewaschen. Anschließend wird unter Vakuum getrocknet, wodurch man 7-Amino-3-(methoxyimino)methyl-3-cephem-4-carbonsäure als nahezu weißes kristallines Pulver erhält.
    1H-NMR (CD3OD + CD3COOD): 3,99 (2H, S-CH2); 4,01 (s, 3H, CH3O); 5,39 (2H, β-Lactam H); 8,67 (s, 1H, CH=N).
    IR (KBr): 1799 cm–1 (C=O, β-Lactam).
  • 23) 7-Amino-3-[(E)-2-tert.-butoxycarbonyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 1 g 6-Amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 3,6 ml BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 0,37 g Lithiumacetat und 1,5 ml DMF behandelt. Nach 15 Minuten langem Rühren unter Kühlung in einem Eisbad werden 1,42 g tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei 0°C gerührt und dann mit 30 ml Methanol versetzt, wodurch das Produkt auskristallisiert. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Kristallsuspension filtriert und der Filterkuchen mit Methanol gewaschen. Durch anschließende Trocknung erhält man 0,76 g (65,4%) 7-Amino-3-[(E)-2-tert.-butoxycarbonyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines leicht gefärbten kristallinen Pulvers.
    IR-Spektrum (KBr): 1803 cm–1 (C=O β-Lactam), 1705 cm–1 (C=O Ester).
    1H-NMR-Spektrum (90 MHz, D2O + K2CO3): 1,50 (s, 9H, C(CH3)3; 3,61 (2H, S-CH2); 4,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,97 (d, 1 = 15,0 Hz, 1H, C=CH-CO); 7,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H, CH=C-CO).
  • 24) 7-Amino-3-[(E)-2-ethoxycarbonyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 1 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Propylenoxid wird bei Raumtemperatur mit 4,7 ml BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 1,45 g Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumchlorid behandelt. Nach 44 Stunden langem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 23) beschrieben aufgearbeitet. Nach Trocknung erhält man 0,90 g (71,7%) 7-Amino-3-[(E)-2-ethoxycarbonyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure als hellfarbenes kristallines Pulver.
    IR-Spektrum (KBr): 1801 cm–1 (C=O β-Lactam), 1709 cm–1 (C=O Ester).
    UV-Spektrum (H2O): λmax = 316,1 nm
    1H-NMR-Spektrum (90 MHz, DMSO-d2 + CF3COOD): 2,24 (6, J = 7,0 Hz, 3H, CH3); 3,90 (ABq, J = 18,0 Hz, 2H, S-CH2); 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH2-); 5,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H, β-Lactam H); 6,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H, C=CH-CO); 7,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH=C-CO).
  • 25) 7-Amino-3-((E)-2-ethoxycarbonyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 1 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Propylenoxid wird bei Raumtemperatur mit 4,7 ml BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 1,32 g Ethoxycarbonylmethyltriphenylphosphoran behandelt. Nach 24 Stunden langem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 23) beschrieben aufgearbeitet.
    IR-Spektrum (KBr): 1803 cm–1 (C=O β-Lactam), 1736 cm–1 (C=O Ester).
    UV-Spektrum (H2O): λmax = 316,1 nm
  • Die 1H-NMR-, UV- und IR-Spektren dieses Produktes sind identisch mit den entsprechenden Spektren von Beispiel 23).
  • 26) 7-Amino-3-[(E)-2-ethoxycarbonyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 200 mg 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 1,08 ml BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird bei 0°C tropfenweise mit einem Gemisch von 197 mg Diethylethoxycarbonylmethylphosphonat und 98 mg Kalium-tert.-butylat in 2 ml THF behandelt. Nach 18stündigem Rühren bei 0°C wird das erhaltene Reaktionsgemisch wie im Beispiel 23) beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 39 mg (15,5%) 7-Amino-3-[(E)-2-ethoxycarbonyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure als braun gefärbtes Pulver erhält.
  • Die 1H-NMR-, UV- und IR-Spektren dieses Produktes sind identisch mit den entsprechenden Spektren von Beispiel 23).
  • 27) 7-Amino-3-[(E)-2-N-diethyicarbamoyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 300 mg 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Propylenoxid wird bei Raumtemperatur mit 1,4 ml BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 377 mg N,N-Diethylcarbamoyhnethylenphosphoran behandelt. Nach 24 Stunden langem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 23) beschrieben aufgearbeitet, wodurch man 205 mg (49,8%) 7-Amino-3-[(E)-2-N-diethylcarbamoyl]ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure als leicht gelblich gefärbtes Pulver erhält.
    IR-Spektrum (KBr): 1798 cm–1 (C=O β-Lactam), 1635 cm–1 (C=O Amid).
    UV-Spektrum (H2O): λmax = 315,7 nm
    1H-NMR-Spektrum (90 MHz, DMSO-d2 + CF3COOD): 1,03–1,33 (m, 6H, 2xCH3); 3,60–3,66 (m, 4H, 2xN-CH2-); 3,87 (ABq, 2H, S-CH2); 5,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H, β-Lactam H); 6,67 (d, J = 15,0 Hz, 1H, C=CH-CO); 7,88 (d, J = 15,0 Hz, 1H, CH=C-CO).
  • 28) 7-Amino-3-(2-phenyl)ethenyl-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 0,3 g 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml THF wird bei Raumtemperatur mit 1,4 ml BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von 0,53 g Phenyhnethylentriphenylphosphoran in 4 ml THF behandelt. Nach 24 Stunden langem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 23) beschrieben aufgearbeitet, wodurch sich ein Isomerengemisch (6 Teile Z-Isomer und 11 Teile E-Isomer) ergibt.
  • 29) {6R-[3(E)α,7β(Z)]}-7-{[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino}-3-(3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[3.2.0]oct-2-en-4-carbonsäure (= 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyim ino)acetyl]amino-3-(3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure)
  • Eine Suspension von 0,5 g 7-Amino-3-[(E)-3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 0,67 g (2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)essigsäuremercaptobenzthiazolylester in 5 ml Ethanol wird tropfenweise bei 0°C mit 0,34 g Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, wodurch sich eine klare Lösung ergibt. Der pH-Wert dieser Lösung wird durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf etwa 2,5 eingestellt, wodurch ein Niederschlag ausfällt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C wird die Kristallsuspension abfiltriert und der Filterkuchen mit Ethanol gewaschen. Nach entsprechender Trocknung erhält man 0,27 g (33,6%) 7-[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino-3-(3-ethoxy-3-oxo-1-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure) als leicht gefärbtes kristallines Pulver.
    1H-NMR-Spektrum (90 MHz, DMSO-d5): 1,22 (6, J = 7,0 Hz, 3H, -CH3); 3,80 (ABq, J = 18 Hz, 2H, S-CH2); 3,87 (s, 3H, O-CH3); 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH2); 5,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,86 (dd, J = 8,5 Hz, J = 4,8 Hz, 1H, β-Lactam H); 6,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H, C=CH-CO); 7,73 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH=C-CO) 9,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
  • 30) 7-Amino-3-[(E)-N-(2,2,2-trifluorethyl)pyrrolidin-2-on-3-ylidenmethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 126 mg 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml Propylenoxid wird bei Raumtemperatur mit 572 mg BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 152 mg N-(2,2,2-Trifluorethyl)pyrrolidin-2-on-3-yl- triphenylphosphoniumbromid behandelt. Nach 24 Stunden langem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 23) beschrieben aufgearbeitet. Nach entsprechender Trocknung erhält man 119 mg (57%) 7-Amino-3-[(F)-N-(2,2,2-trifluorethyl)pynolidin-2-on-3-ylidenmethyl]-3-cephem-4-carbonsäure als leicht gefärbtes kristallines Pulver.
    IR-Spektrum (KBr): 1791 cm–1 (C=O β-Lactam), 1692 cm–1 (C=O Amid).
    UV-Spektrum (H2O): λmax = 324,3 nm
    1H-NMR-Spektrum (90 MHz, DMSO-d2 + CF3COOD): 2,91–3,23 (m, 2H, C-CH2-C-Pyrrolidinon); 3,47-3,58 (m, 2H, N-CH2-Pyrrolidinon); 3,99 (q, J = 15 Hz, 2H, S-CH2-); 4,17 (ABq, J = 15 Hz, N-CH2-CF3); 5,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H, β-Lactam N); 5,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H, β-Lactam N); 7,47 (t, J = 3 Hz, 1H, CH=C).
  • 31) 7-Amino-3-((E)-N-methylpyrrolidin-2-on-3-ylidenmethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 300 mg 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Propylenoxid wird bei Raumtemperatur mit 1,6 ml BSA behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wodurch sich eine N,O-Bistrimethylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende klare Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 445 mg N-Methylpynolidin-2-on-3-yl-methylentriphenylphosphoran behandelt. Nach 15 Stunden langem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 23) beschrieben aufgearbeitet. Nach entsprechender Trocknung erhält man 328 mg (83,9%) 7-Amino-3-((E)-N-methylpynolidin-2-on-3-ylidenmethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines hellfarbenen Pulvers.
    IR-Spektrum (KBr): 1783 cm–1 (C=O β-Lactam).
    1H-NMR-Spektrum (90 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD): 2,88 (s, 3H, N-CH3); 2,80–3,56 (m, 4H, H-Pyrrolidinon); 3,95 (ABq, J = 19,3 Hz, 2H, S-CH2); 5,21 (d, J = 5,7 Hz, 1H, β-Lactam H); 5,29 (d, J = 5,7 Hz, 1H, βLactam H); 7,32 (t, J = 3 Hz, 1H, CH=C).

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    worin R für Wasserstoff oder eine Tri(C1-C8)alkylsilylgruppe steht, in freier Form oder in Salzform
  2. Verwendung einer Verbindung der Formel Ia gemäß Definition von Anspruch 1 als Zwischenprodukt für die Herstellung von 7-Acylamino-3-substituierten-cephalosporinen.
  3. Verfahren zur Herstellung eines 7-Acylamino-3-substituierten-cephalosporins durch Herstellung einer Verbindung der Formel Ia gemäß Definition von Anspruch 1 als Zwischenprodukt, Umsetzung der Oxogruppe des Formylteils dieser Verbindung mit einem Aldehydreagenz, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus einem Amin, Hydroxylamin, Hydrazin, Guanidin, Semicarbazid, einer Verbindung der Formel
    Figure 00290002
    und einer Verbindung der Formel
    Figure 00290003
    worin entweder R5 für Wasserstoff steht und R6 die folgenden Bedeutungen hat a) Wasserstoff, unsubstituiertes (C1-C6)Alkyl, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Phenyl(C1-C8)alkyl, ein Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei darin wenigstens eines der Atome O, S oder N enthalten ist und jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff und wobei diese Ringe gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Trihalogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino, oder b) eine Gruppe der Formel -CH2-R7, worin R7 steht für Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Formyloxy, Acetyloxy, (C1-C6)Alkylsulfonyloxy, Halogen, N-Mono(C1-C6)alkylcarbamoyloxy, N,N'-Di(C1-C6)alkylcarbamoyloxy, eine (1-Carbamoyl-2-hydroxyethyl)dimethylammoniumgruppe, eine (Carbamoylmethyl)(ethyl)methylammoniumgruppe, eine Trimethylammoniumgruppe, ein unsubstituiertes Pyrrolidinium oder ein substituiertes Pyrrolidinium, das am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert ist durch (C1-C8)Alkyl, Carbamoyl(C1-C8)alkyl, Amino(C1-C8)alkyl oder Carboxy(C1-C8)alkyl, oder R7 steht für unsubstituiertes Pyridinium oder Cyclopentenopyridinium oder für substituiertes Pyridinium oder Cyclopentenopyridinium, das am Stickstoffatom substituiert ist durch (C1-C8)Alkyl, Halogen, Hydroxy, Carboxamido, (C1-C8)Alkoxycarbonyl, Amino, Mono(C1-C8)alkylamino oder Di(C1-C8)alkylamino, oder R7 steht für einen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei darin wenigstens eines der Atome O, S oder N enthalten ist und jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und wobei diese Ringe gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Trihalogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino, oder R7 steht für eine Gruppe der Formel -S(O)mR8, worin m steht für 0,1 oder 2 und R8 steht für eine aliphatische, araliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe oder einen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei darin wenigstens eines der Atome O, S oder N enthalten ist und jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei diese Ringe gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Halogen, Trihalogen(C1-C4)alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino, oder c) substituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenyl(C1-C8)alkyl, Naphthyl(C1-C8)alkyl oder einen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 4 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei jeder Ring bis zu 4 Heteroatome enthalten kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Sauerstoff Schwefel und Stickstoff, wobei dieses Phenyl, Naphthyl, Phenyl(C1-C8)alkyl, Naphthyl(C1-C8)alkyl oder dieser Ring oder dieses kondensierte Ringsystem jeweils ein- bis dreifach substituiert ist durch (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkylthio, Halogen, (C1-C6)Alkyl, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Carbalkoxy, (C1-C6)Alkylcarbonyl, (C1-C6)Alkyl-sulfonyl, Amino(C1-C6)alkylamino oder (C1-C6)Alkoxysulfonyl, oder worin R5 und R6 zusammen Teil eines Rings oder eines Ringsystems sind mit 3 bis 7 Gliedern in jedem Ring, wobei diese Ringe die Atome S, N oder 0 enthalten und gegebenenfalls auch substituiert sein können durch (C1-C4)Alkyl, Hydroxy, Oxo, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Di(C1-C4)alkylamino, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, Sulfomethyl oder Methoxycarbonylamino, R10 für Phenyl, Naphthyl oder (C1-C6)Alkyl steht und Cat+ ein Kation eines Alkalimetalls oder die protonierte Form einer starken organischen Base ist, und durch Acylierung des Stickstoffs, der an das Ringsystem in Stellung 7 der Cephalosporingstruktur gebunden ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Aldehydreagenz ein Amin, Hydroxylamin, Hydrazin, Guanidin oder Semicarbazid ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Aldehydreagenz eine Verbindung der folgenden Formeln XI oder XII ist
    Figure 00310001
    wodurch sich eine Verbindung der folgenden Formel XIII ergibt
    Figure 00310002
    worin R, R5, R6, R10 und Cat+ wie im Anspruch 3 definiert sind.
  6. Verfahren nach Anspruch 5 weiter umfassend die Stufe einer Desilylierung der Verbindung der Formel XIII unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel VI
    Figure 00310003
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