PL184773B1 - Sposób wytwarzania cefalosporyn - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania cefalosporyn, znamienny tym, ze otrzymuje sie produkty posrednie o wzorze 1A, w którym a) Ra oznacza wodór lub grupe sililowa, Rb oznacza grupe o wzorze -ORe, w którym Re oznacza wodór lub alkil, a Rc i Rd razem oznaczaja wiazanie, lub ß) Ra i Rd oznaczaja wodór lub grupe sililowa, a Rb i Rc razem oznaczaja grupe imi- nowa o wzorze =N-Y, w którym Y oznacza alkil, aryl, pierscien lub skondensowany uklad pierscieniowy, majacy 4 do 7 czlonów w kazdym pierscieniu i zawierajacy co najmniej jeden atom O, S lub N, mogacy zawierac w kazdym pierscieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmujacej tlen, azot i siarke, ewentualnie podstawione przez C1 -4alkil, C 1 -4alkoksyl, chlorowiec, trihalo-C1 -4alkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-C1 -4alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub ?) Rd oznacza wodór lub grupe sililowa, Ra oznacza wodór, jezeli Rd oznacza wodór, lub Ra oznacza wodór lub grupe sililowa, jezeli Rd oznacza grupe sililowa, zas Rb i Rc ra- zem oznaczaja grupe okso, po czym w zwiazkach posrednich, stosowanych w postaci wolnej lub w postaci soli, acyluje sie atom azotu w pozycji 7 struktury cefalosporyny, a podstawnik w pozycji 3 wprowadza sie za pomoca reakcji typu Wittiga lub poprzez dekarbonylacje, i uzyskuje sie zadane cefalosporyny. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyn, będących antybiotykami o wysokiej aktywności. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyn podstawionych w pozycji 3 oraz przy atomie azotu w pozycji 7 różnorodnymi grupami, zwłaszcza sposób wytwarzania związku o wzorze 6, w którym R5 i R6 są takie same lub różne i oznaczają wodór lub grupę organiczną, lub R5 i R6 oznaczają razem podstawiony lub niepodstawiony pierścień, przy czym jako produkty wyjściowe są stosowane nowe pochodne kwasu 3-formylo-7-aminocefalosporynowego.

Znane sposoby wytwarzania cefalosporyn, zwłaszcza poprzez reakcję Wittiga lub Hornera prowadzącą do otrzymania 3-winylocefalosporyn, są skomplikowane i nieekonomiczne z uwagi na konieczność stosowania grup zabezpieczających w kilku etapach reakcji, a ponadto z uwagi na trudności związane z wytwarzaniem związków wyjściowych.

184 773

Przykładowo, są znane pochodne kwasu 3-formylo-7-aminocefalosporynowego, występujące w postaci izomerycznych hydroksylaktonów o wzorze C, w którym Ac oznacza grupę acylową. Próby przekształcenia tych hydroksylaktonów w sole izomeru kwasu 7-aminoacylo-3-formyło-4-karboksylowego o wzorze D, w którym Ac jest zdefiniowany jak wyżej, a W oznacza kation, prowadzą do rozkładu po otwarciu nietrwałego pierścienia β-laktamowego, szczególnie w obecności wody.

W opisie US 3 997 528 jest wymieniony związek o wzorze E, należący do licznej grupy związków określonych w tym opisie wzorem 2, jednakże nie został wskazany sposób ich wytwarzania ani nie została podana charakterystyka związków. Istnienie tych związków, w warunkach jakie zostały podane w powyższym opisie, budzi wątpliwości. Nie powiodły się również próby izolowania związku o wzorze F, mającego wolną grupę aldehydową w pozycji 3 pierścienia, który odpowiada cefalosporynie C, i który jest rozważany jako produkt biotransformacji CefC (patrz na przykład Y. Fujisawa i T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, str. 376 do 377; J.E. Baldwin, R.M. Adlington, N.P. Crouch and I.A.C. Pereira, Tetrahedron Vil. 49, No. 22, str. 4915; J.E. Baldwin, K.C. Goh i C.J. Schofield, J. Antibiotics 45, str. 1378 do 1380). Zamiast spodziewanej struktury laktonowej, we wszystkich przypadkach izolowano związek o wzorze G, tj. związek o strukturze z otwartym pierścieniem.

Znane są również sposoby wytwarzania 3-formylocefalosporyn lub ich tautomerycznych postaci laktoriowych, w których atom azotu w pozycji 7 jest acylowany. Te znane sposoby rozpoczynają się od kwasów 7-acyloamino-3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylowych lub ich estrów, kwasów 7-benzylideno-3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylowych lub ich estrów, estrów kwasów 7-acyloamino-3-chlorowcometylo-3-cefem-4-karboksylowych lub laktonów 7-acyloamino-3-cefalosporyny.

Przykładowo, zgodnie z H. Peter i H. Bickel w Helvetica Chimica Acta, vol. 57, nr 219, str. 2044 ff (1974), 3-formylocefalosporyna, która ma w pozycji 7 acylowany atom azotu, jest wytwarzana poprzez utlenianie odpowiedniego benzohydryloestru kwasu 7-fenyloacetamido3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego, a następnie, w wyniku rozszczepienia związku za pomocą kwasu trifluorooctowego w obecności metyloestru kwasu ortomrówkowego, wytwarzane są związki o wzorze analogicznym do wzoru 1 (R1 oznacza H lub metyl), które mają jednakże w pozycji 7 atom azotu acylowany przez grupę fenyloacetylową. Pomijając zastosowanie skomplikowanej technologii z grupami osłaniającymi, sposób ten ma wyjątkową wadę, a mianowicie to, że utlenianiu alkoholu do aldehydu towarzyszy niepożądana izomeryzacja Δ-2 oraz laktonizacja. Dodatkowo, użyte czynniki utleniające, takie jak tlenek chromu (IV) oraz odczynniki rozszczepiające, takie jak kwas trifluorooctowy, nie mogą być używane na skalę techniczną z powodów ekologicznych.

Sposób wytwarzania p-metoksybenzyloestru kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego, rozpoczynający się od odpowiedniego związku 3-jodometylowego, jest opisany przez Tanaka i wsp. w Synlett, str. 660, listopad 1990. Zastosowanym czynnikiem utleniającym jest O₂ z chlorkiem rodu i glinem jako katalizatorem. Produkt utlenienia jest oczyszczany poprzez chromatografię, a wydajności wynoszą maksymalnie 66%.

W opisie DE 2 360 620 ujawniono utlenianie 7-acyloamino-3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylanu, przy użyciu kwasu chromowego/kwasu siarkowego, z utworzeniem odpowiedniego laktonu. Stwierdzono jednakże, że występują problemy związane ze stabilnością odpowiedniego tautomerycznego aldehydu w odniesieniu do jego postaci laktonowej. Ponadto, stosowanie związków chromu, przy wytwarzaniu tych laktonów na skalę technii^^^mą jest wykluczone z powodów ekologicznych.

Z publikacji'Chem. Pharm. Bull. Vol. 28, str. 1339 ff, 1980, jest znany sposób wytwarzania hydroksylaktoli kwasu 7-acyloamino-3-formylo-3-cefem-4-karbok.sylowego. z odpowiednich laktonów, poprzez bromowanie, a następnie wymianę chlorow-iec-hydroksy. W procesie tym należy starannie dobierać warunki dla uniknięcia bromowania pierścienia tiazynowego.

Znane związki wyjściowe są stosowane zwłaszcza w dwóch poniżej omówionych procesach wytwarzania cefalosporyn.

Pierwszym z tych procesów jest reakcja związku o wzorze 7 lub związku o wzorze 8, w którym R9 oznacza grupę acylową lub grupę osłaniającą, R10 oznacza aryl, w szczególności

184 773 fenyl lub niższy alkil, w którym Rn oznacza podlegającą odszczepieniu estrową grupę osłaniającą, a Cat+ oznacza kation alkalicznego metalu lub protonowanej postaci mocnej zasady organicznej, z aldehydem lub ketonem o wzorze 9, w którym R5 i R(, mają wyżej podane znaczenie, dając odpowiednią 3-winylocefalosporynę. Po przecięciu R9 i Rn może być otrzymany związek o wzorze 6.

Drugim procesem jest reakcja związku o wzorze 10, w którym R12 oznacza grupę acylową lub grupę karbalkoksy, a Rn jest zdefiniowany powyżej, z odczynnikiem Wittiga o wzorze 11 lub odczynnikiem Homera o wzorze 12, w którym R5, R6, R10 i Cat+ są zdefiniowane jak wyżej. Po odcięciu grup osłaniających może być otrzymany związek o wzorze 6.

Drugi proces, tj. reakcja związku 3-formylocefemu, wydaje się ekonomicznie bardziej korzystna, w porównaniu z pierwszym procesem, ze względu na wydajność, dostępność odpowiedniego aldehydu lub ketonu o wzorze 9 (dla pierwszego procesu), ze względu na czystość produktów lub ze względu na odpowiednią zawartość produktu Z/E, to jest związków 3-winylowych, które można otrzymać w obu procesach.

Jednakże, zgodnie z wcześniejszą wiedzą, drugi proces jest obarczony pewnymi wadami. J.A. Webber, J,L.Ott i R.T.Vasileff opisują w Journal of Medical Chemistry vol. 18, nr 10, str. 986 ff, reakcje sulfotlenku III rz.butyloestru kwasu 7-fenyloksyacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego z fosforanami. Otrzymany w ten sposób sulfotlenek był redukowany i oczyszczany poprzez chromatografię. Następnie prowadzono proces odcinania (odszczepienia) estrowej grupy osłaniającej i odcięcia kwasu fenoksyoctowego, w celu przekształcenia sulfotlenku w odpowiedni kwas 7-amino-3-winylo-3-cefem-4-karboksylowy. W procesie tym są konieczne dalsze etapy oczyszczania poprzez chromatografię.

W DOS 2 103 014, część eksperymentalna B, przykład 1(b), opisana jest reakcja difenylometyloestru kwasu 7-(2-tienylo)acetamido-3-ibrmylo-3~cefem-4-karboksylowego z trifenylofosforanem etoksykarbonylotrimetylenu, dająca odpowiednią 3-winylocefalosporynę. Nie oczyszczony E-izomer jest otrzymywany po oczyszczaniu przez chromatografię z wydajnością jedynie 21%.

W EP 103 264 jest ujawnione przekształcenie w pierwszym etapie benzohydryloestru kwasu 7- [2-(2-fonnamidotiazol-4-ilo)-2-met()ksyimino-acetamido] -3 -formylo-3 -cefem-4-karboksylowego w związek, który w drugim etapie jest poddawany reakcji Wittiga celem uzyskania odpowiedniego związku 3-winylowego. Związek 3-winylowy musi być oczyszczany poprzez chromatografię, utleniany celem otrzymania odpowiedniego Δ-3-sulfotlenku i redukowany celem uzyskania żądanego związku A-3.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania cefalosporyn, pozwalającego na wyeliminowanie niedogodności znanych sposobów, a zwłaszcza pozwalającego na ekonomiczne wytwarzanie cefalosporyn za pomocą reakcji Wittiga lub Homera, dzięki zastosowaniu nowych związków pośrednich.

Sposób wytwarzania cefalosporyn, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze 1A, w którym

α) Ra oznacza wodór lub grupę sililową. R^b oznacza grupę o wzorze -OR^e, w którym R^e oznacza wodór lub alkil, a R^c i R^d razem oznaczają wiązanie, lub

β) Ra i R oznaczają wodór lub grupę sililową, a Rb i R^c razem oznaczają grupę iminową o wzorze =N-Y, w którym Y oznacza alkil, aryl, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, ewentualnie podstawione przez C1-4alkil, Clr-alkoksyl, chlorowiec, trihalo-C1-4aIkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, dirCl-.4^lkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

γ) R- oznacza wodór lub grupę sililową, Ra oznacza wodór, jeżeli R^d oznacza wodór, lub Ra oznacza wodór lub grupę sililową, jeżeli Rd oznacza grupę siliłow<ą zaś Rb i Rc razem oznaczają grupę okso, po czym w związkach pośrednich, stosowanych w postaci wolnej lub w postaci soli, acyluje .się atom azotu w pozycji 7 struktury- cefalosporyny, a podstawnik

184 773 w pozycji 3 wprowadza się za pomocą reakcji typu Wittiga lub poprzez dekarbonylację, i uzyskuje się żądane cefalosporyny.

Korzystnie, jako związek pośredni stosuje się

a) związek o wzorze 1b, w którym R^e oznacza wodór lub grupę alkilową, lub związek o wzorze 1, w którym X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, a Ri oznacza wodór lub grupę alkilową,lub

b) związek o wzorze 1a, w którym R oznacza wodór lub grupę sililową, lub

c) związek o wzorze 2, w którym Y oznacza alkil, aryl, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot, ewentualnie podstawione przez Crąalkil, Cj-ąalkoksyl, chlorowiec, trihalo-Cj-aa^ikil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci-aalkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, a R oznacza wodór lub grupę sililową, w postaci wolnej lub w postaci soli.

Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 1, w którym X“ oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, a Rj oznacza wodór, lub jego wolną postać o wzorze 1b, w którym Re oznacza wodór, lub związek o wzorze 1a, w którym R oznacza wodór lub grupę sililową, i obecną w pozycji 3 układu pierścieniowego wolną grupę aldehydową lub tautomerycznie zamaskowaną funkcję aldehydową poddaje się reakcji z hydrazyną, guanidyną, aminą, semikarbazydem lub hydroksyloaminą..

Według wynalazku sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 6, w którym

R5 oznacza wodór, zaś

Ró oznacza

a) wodór, niepodstawiony Cj-6alkil, Cf-ąlkenyl, Cf-ealkinyl, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, ewentualnie podstawione przez Ci-4alkil, Cj-aalkoksyl, chlorowiec, trihalo-C j-aalkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci-4alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

b) grupę o wzorze -CH2R7, w którym R7 oznacza hydroksy, Cj-Cćalkoksy, formyloksy, acetyloksy, Ci-Cń,alkilosulfonyloksy, chlorowiec, N-mono-C i-C6alkilokarbonyloksy lub N,N-di-C i-C6alkilokarbamyloksy, acykliczną lub cykliczną grupę amonową, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, przy czym pierścień lub układ pierścieniowy jest ewentualnie podstawiony przez Cj-4alkil, C₁-ąd'koksyi, chlorowiec, trihalo-Cj-aalkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci-aalkiloamino. karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

R7 oznacza grupę o wzorze -S(0)_mRg, w którym Rg oznacza grupę alifatyczną, aralifatyczną, alicykliczną lub aromatyczną pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S łub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, ewentualnie podstawione przez Cj-aalkil, Cj-aalkoksyl, chlorowiec, trihalo-Ci-aalkik hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Cj-aal^loamino. karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

c) podstawiony cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, przy czym każdy z powyższych rodników jest 1 do 3-krotnie podstawiony przez Ci-6alkoksyl, Ci-6alkilotio, chlorowiec, Ci^ealkil, nitro, hydroksyl, acyloksy, karboksyl, karbalkoksy, Ci^alkilokarbonyf Ci^alkilosulfonyl, amino-Ci-6alkik>amino, C^alkoksysulfonyl, acyloamido, lub

184 773

R- i Re razem stanowią część 3 do 7 członowego układu pierścieniowego zawierającego atomy S, N lub O, ewentualnie podstawionego przez C|-.4^1lkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Crralkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, charakteryzuje się tym, że związek o wzorze 1a, w którym R oznacza grupę sililową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11 lub ze związkiem o wzorze 12, w których R5 i Re mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza aryl lub niższy alkil, zaś Cat+ oznacza kation metalu alkalicznego lub protonowaną postać mocnej zasady organicznej, po czym otrzymany związek o wzorze 13, w którym R, R5 i IR, mają wyżej podane znaczenie, poddaje się desililowaniu.

Korzystnie, podstawnik w pozycji 3 wprowadza się za pomocą reakcji typu Wittiga, tj. ze związkiem o wzorze 11 lub 12, po czym w otrzymanych związkach o wzorze 6, acyluje się atom azotu w pozycji 7, i uzyskuje się żądane cefalosporyny, zwłaszcza cefalosporyny wybrane z grupy obejmującej ceftibuten, cefiksim, cefdinir, związek o wzorze A oraz związek o wzorze B.

Korzystnymi związkami, objętymi wzorem ogólnym 1A, są związek o wzorze 1 (grupa a), w którym X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, a R1 oznacza wodór lub grupę alkilową, związek o wzorze 1a (grupa γ), w którym R oznacza wodór lub grupę silil^owyą oraz związek o wzorze 2 (grupa (3), w którym Y ma znaczenie podane dla związków- 1 A, zaś R oznacza wodór lub grupę siliłową, w postaci wolnej lub w postaci soli.

Związki o wzorze 1A stanowią zwłaszcza kwasową sól addycyjną hydroksylaktonów kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego (tj. 6-auino-5ą6-ddiydro-3-hydroksv-3H.7H-aceto[2.1 -b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-dion) oraz alkoksylaktonów kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego (tj. 6-amino-5ą,6-dihydro-3-alkoksy-3H,7l I-aeeto[2,1 -b]iuro[3.4-d'|[ 1,3]tiazyno-1,7(4H)-dion).

Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:

chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3 -hydroksy-3 H,7H-aceto [2,1 -b](.'u.ro [3,4-d[ 11R3- tiazyno-1,7(4H)-dionu, toluenosulfonian 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3Il,7H-aceto|2,1 -b]furo[3,4-d][ 1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu, chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3 -metoksy-3H,7H-aceto [2,1 -b] furo [3,4-d][ 1,3] tiazyno-1,7(4H)-dionu, oraz toluenosulfonian 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu.

Ponadto, korzystny jest związek o wzorze 1d, w którym ANI’ oznacza amion kwasu nieorganicznego lub organicznego, oraz związek o wzorze 2, w którym Y oznacza ewentualnie podstawiony przez grupę amino-, dialkiloamino-, hydroksy-, alkoksy-, alkil-, nitro-, chlorowiec-, karbalkoksy- lub karbamido- alkil, aryl lub heterocyklil, a R oznacza osłaniającą grupę sililową lub wodór, a zwłaszcza związek o wzorze 2, w którym R oznacza wodór, a Y oznacza fenyl (tj. kwas 7-amino-3-(N-fenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowy).

Nowe związki o wzorze 1A są wytwarzane następująco:

a) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy a, rozszczepia się podwójne wiązanie w pozycji 3 pierścienia w związku o wzorze 3, w którym R₂ i R3 są taicie same lub odmienne i oznaczają, niezależne jeden od drugiego, wodór lub grupę organiczną, a X oznacza amon kwasu nieorganicznego lub organicznego, przy czym rozszczepianie prowadzi się w obecności ozonu, oraz jeżeli trzeba, przekształca się otrzymany związek o wzorze 1A (grupa a), w którym R^e oznacza alkil, w odpowiednią wolną zasadę o wzorze 1b, w którym R^e oznacza alkil, oraz jeżeli trzeba, przekształca się wolną zasadę o wzorze 1b w sól związku o wzorze 1 A, kztcir^a ma inny anion, niż w wyjściowym związku o wzorze 3, lub

b) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy β, traktuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę sililową, Z oznacza P^R^I' lub P(O)(OR4)₂, a R4 oznacza niższy alkil lub aryl, co najmniej jedną mocną zasadą organiczną w połączeniu z czynnikiem sililującym, i poddaje się reakcji ze związkiem nitrozowym o wzorze 5, w którym Y ma znaczenie podane dla związku o wzorze 1A, oraz, jeżeli trzeba, przekształca się otrzymany wolny związek o wzorze 1A w jego sól, lub

184 773

c) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy a, który jest związkiem o wzorze 1c, gdzie X oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, traktuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę sililową, lub jego desililowaną postać o wzorze 2a, zaś Y ma znaczenie podane dla związku o wzorze 1A, co najmniej jednym mocnym uwodnionym kwasem nieorganicznym lub co najmniej jednym mocnym kwasem organicznym, lub

d) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy y, ya) związek o wzorze lc traktuje się zasadą i wytwarza się związek o wzorze la, w którym R oznacza wodór, oraz, jeżeli trzeba, otrzymany związek poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, i wytwarza się związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową lub yP) związek o wzorze 1c poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, przy czym otrzymuje się związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową, przy czym, jeżeli trzeba, przekształca się wolne związki, otrzymane według a) do d), w ich sole, lub odwrotnie, związki otrzymane w postaci soli przekształca się w wolne związki.

W związkach o wzorze 1A, jeżeli nie zaznaczono inaczej, alkil obejmuje grupę alkilową mającą 1 do 22, korzystnie 1 do 12, a zwłaszcza 1 do 8 atomów węgla, głównie niższy alkil, taki jak alkilCi-4. Grupa alkilowa może być niepodstawiona lub podstawiona przez grupy, które są obojętne w odpowiednich warunkach reakcji. Najkorzystniej, w związkach o wzorze 1A, grupa sililową jest osłaniającą grupą sililową, zwłaszcza konwencjonalną osłaniającą grupą sililową, taką jak grupa trialkilosililowa. Grupa arylowa obejmuje aryl o 6 do 18 atomów węgla, którym najkorzystniej jest fenyl lub naftyl. Grupa arylowa może być niepodstawiona lub podstawiona przez grupy, które są obojętne w odpowiednich warunkach reakcji. Heterocyklil obejmuje nieskondensowane i skondensowane pierścienie, przykładowo, układ 4 do 7 pierścieni, będących pierścieniami 5 lub 6 członowymi. Grupa heterocykliczna może być niepodstawiona lub podstawiona przez grupy, które są obojętne w odpowiednich warunkach reakcji. Grupy heterocykliczne mogą być podstawione, przykładowo, 1 do 3 podstawnikami. Odpowiednie podstawniki obejmują między innymi Cwidkil, Ci^a^lkoksy. chlorowiec, trihalo-Ci_4alkil, hydroksy, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, Ci^alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl i metoksykarbonyloamino.

Przykładowo, grupami heterocyklicznymi są podstawiony i niepodstawiony imidiazolil, diazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiatriazolil, oksazolil, oksydiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, triazolilopiiydyk purynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, pirazolil, triazynyl; takie jak podstawiony i niepodstawiony 4-hydroksy-4-pirydon-2-yl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, oksyzolil, tiazolil, 1,3,4-oksydiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, a zwłaszcza 1,5-dihydroksy-4-pirydon-2-yl, 5-hydroksy-1-metylo-4-pirydon-2-yl, 5-hydroksy-4-pirydon-1-yl, 1-karbokśymetylo-1 H-tetrazol-5-il, 6-hydroksy-2-metylo-5-okso-2H-1,2,4-triazyn-3-yl, 1,2,3-triazol-5-il oraz 4-metylotiazol-5-il.

Związek o wzorze 1a, w którym R oznacza wodór, jest tautomeryczną postacią aldehydową związku o wzorze 1, występującego w postaci wolnej zasady, w którym R1 oznacza wodór, i który może być wytworzony ze związku o wzorze 2.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1A, prowadzony według procesu a), przebiega zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym na rysunku.

Proces a) jest reakcją ozonolizy. Proces ten prowadzi się w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, które zawierają alkohol (zwłaszcza alkohol C1.4), lub które są wolne od alkoholu, w obecności lub nieobecności wody. Korzystnie, rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak alkohole C1.4 z łańcuchami prostymi lub rozgałęzionymi, rozpuszczalniki organiczne, które są obojętne w warunkach reakcji, takie jak chlorowcowane węglowodory, przykładowo, dichlorometan, lub estry, przykładowo, estry kwasu octowego.

Związek wyjściowy o wzorze 3 (który może być wytworzony, przykładowo, zgodnie z EP 503 454), w którym R2 lub R3 korzystnie oznaczają wodór, i odpowiednio R3 lub R₂ korzystnie oznaczają alkil, cykloalkil, etyl lub grupę o wzorze -CH2-A, w którym A oznacza najkorzystniej wodór, hydroksyl, alkoksyl, acyloksyl lub chlorowiec, a X oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, lub związek o wzorze 3 w postaci wolnej zasady (trak184 773 towany uprzednio organicznym lub nieorganicznym kwasem w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej lub nie zawierającej alkoholu) zawiesza się lub rozpuszcza w alkoholu lub w mieszaninie rozpuszczalnika zawierającego alkohol oraz rozpuszczalnik, który jest stabilny w obecności ozonu, i prowadzi się ozonolizę w konwencjonalny sposób. Jeśli to pożądane, w czasie lub po ozonolizie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się czynnik redukujący, taki jak siarczek lub fosfma. Związek o wzorze 1A należący do grupy a, w którym Ra oznacza H (czyli związek o wzorze 1, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie), ewentualnie wyodrębnia się, przykładowo, poprzez wytrącanie czynnikiem strącającym, jeżeli trzeba po (częściowym) usunięciu rozpuszczalnika (mieszaniny rozpuszczalników). Jeżeli ozonoliza jest prowadzona w środowisku wolnym od alkoholu, to otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór. Jeżeli ozonoliza jest prowadzona w środowisku zawierającym alkohol, to otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, lub związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil. Ozonoliza prowadzona w alkoholu jako rozpuszczalniku, i w niskich temperaturach, prowadzi zwykle do powstania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór. Jeżeli mieszanina reakcyjna jest pozostawiona w podwyższonych temperaturach, przykładowo, w temperaturze pokojowej, szczególnie w obecności nadmiaru kwasu HX, w którym X oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil. Jeżeli w rozpuszczalniku zawierającym alkohol dodatkowo obecna jest woda lub woda jest dodana bez dodania nadmiaru kwasu HX, to wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór. Związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, ewentualnie przekształca się w związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil, poprzez dodanie niewielkiej ilości wody lub przez długotrwałe przetrzymywanie w środowisku zawierającym alkohol. Przekształcenie związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil, w związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, i odwrotnie, może być również prowadzone w odrębnych etapach.

Wyizolowany związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil, może być łatwo przekształcony związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór. Związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil, rozpuszcza się lub zawiesza w wodzie lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych zmieszanych z małą ilością wody. Dodanie kwasu powoduje, że otrzyma się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, oraz odpowiedni alkohol. Wytrącony produkt jest izolowany w sposób konwencjonalny, przykładowo, poprzez dodanie czynnika wytrącającego, ewentualnie po usunięciu rozpuszczalnika i wody. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę w połączeniu z co najmniej jednym alkoholem, nitrylami, przykładowo, acetonitrylem, lub ketonami, przykładowo acetonem. Czynniki wytrącające obejmują rozpuszczalniki, które nie zawierają wody, przykładowo, węglowodory, ketony, nitryle, etery lub estry, tj. rozpuszczalniki dodawane w celu doprowadzenia wytrącania do końca lub zwiększenia wydajności procesu.

Alternatywnie, związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór można rozpuścić lub zawiesić w alkoholu, lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych zawierających alkohol, ewentualnie dodając kwas. Związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza alkil, jest izolowany bądź przez proste filtrowanie, bądź jest wytrącany poprzez dodanie czynnika wytrącającego. Przydatne rozpuszczalniki obejmują odpowiednie alkohole, nitryle, takie jak acetonitryl, estry, takie jak octan etylu, ketony, takie jak aceton w obecności odpowiedniego alkoholu, przy czym najkorzystniejsze są alkohole. Czynnikami wytrącającymi są na przykład etery lub węglowodory. Dla doprowadzenia do końca procesu wytrącania mieszanina reakcyjna może być rozcieńczana węglowodorami, ketonami, nitrylami, eterami lub estrami. Przydatne kwasy obejmują, przykładowo, mocne kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy: hydrohalowy, azotowy lub nadchlorowy oraz mocne kwasy organiczne, włączając w to między innymi organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfonowy lub toluenosulfonowy.

Nieoczekiwanie, w reakcji ozonolizy nie są wytwarzane izomeryczne sulfotlenki, i tego typu pochodne, zaś wyizolowane związki o wzorze 1 są wolne od niepożądanych związków Δ-2. Ponadto, unika się polimeryzacji związku o wzorze 1, który można uważać za pochodną aminoaldehydową.

184 773

W nowym związku o wzorze IA jest nowe asymetryczne centrum w pierścieniu laktonowym. W zależności od warunków reakcji otrzymuje się mieszaniny obu form diastereoizomerycznych (włącznie z mieszaninami racemicznymi), lub jeden albo drugi z diastereoizomerów. Specyficzna forma diastereoizomeryczna może być wykryta za pomocą Ή-NMR. Rozdzielenie diastereoizomerów można przeprowadzić w konwencjonalny sposób, jeżeli to pożądane, przykładowo, poprzez chromatografię.

Związek o wzorze i, w którym Ri oznacza alkil, może być przekształcony w związek o wzorze ib, w którym R^e oznacza alkil, poprzez użycie zasady, a następnie ponownie przekształcony w związek o wzorze i, w którym X' jest odmienny od oryginalnego znaczenia X' w związku o wzorze 3, poprzez użycie kwasu HX, w którym X oznacza pożądany anion kwasu nieorganicznego lub organicznego. Przydatne zasady obejmują organiczne aminy, takie jak aminy arylowe, przykładowo, pirydyna, lub aminy alifatyczne, przykładowo, trietyloamina. Przydatne rozpuszczalniki do wytwarzania związku o wzorze ib obejmują odpowiednie alkohole, ewentualnie w połączeniu z estrem, ketonem, eterem lub nitrylem.

Proces b) dotyczy reakcji związku o wzorze 4, w którym R oznacza grupę sililową (otrzymanego, przykładowo, zgodnie z EP 503 453), ze związkiem nitrozo o wzorze 5, dla wytworzenia związku o wzorze iA należącego do grupy β (czyli związku o wzorze 2) w postaci wolnej zasady. Reakcję przeprowadzi się w obecności co najmniej jednej zasady organicznej w połączeniu z czynnikiem sililującym i rozpuszczalnikiem. Mocna zasada organiczna obejmuje, przykładowo, guanidynę lub amidynę, takąjak i,8-diazybicyklo[5.4.0]-undeceno-7-en (oznaczanąjako DBU) lub i,5-diazybicyklo[4.3.0]nono-5-en (oznaczanąjako DBN), związki zwierające alkaliczne sole azotowe, takie jak sole Li łub Na heksametylodisilizanu lub iminofosforanu, sól Li kwasu karboksylowego, takćąjak octan Li, lub epoksyd, taki jak tlenek propylenu lub tlenek butylenu. Korzystnie, stosuje się tlenek propylenu lub tlenek butylenu. Przykłady czynników sililujących obejmują bistrimetylosililoacetamid oraz bistrimetylosililomocznik. Korzystnie, stosuje się rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, etery, takie jak tctrahydrofuran. W przypadku, kiedy użyty jest epoksyd, może on działać jako zasada. Na mol wyjściowego związku o wzorze 4 stosuje się zwykle i do i,5 mola, korzystnie, około i,2 mola zasady organicznej oraz 0,5 do 2 moli, korzystnie, około i,5 mola czynnika sililującego.

Natura chemiczna związku nitrozo nie jest krytyczna. Przydatny związek nitrozo obejmuje alifatyczne, aromatyczne i heterocykliczne związki nitrozo, szczególnie aromatyczne związki nitrozo, a zwłaszcza związek nitrobenzenu, taki jak p-nitrobenzen. Związki nitrozo mogą być niepodstawione lub podstawione w dowolnej pozycji, przykładowo, przez grupę chlorowcową, nitro, alkil, alkoksy, podstawnik zawierający azot lub grupę funkcjonalną, taką jak grupa karbalkoksy lub karbamido. Zwykle stosuje się stechiometryczne ilości wyjściowego związku o wzorze 4 i związku nitrozo o wzorze 5, przy czym nadmiar jednego lub drugiego jest korzystny. Reakcję prowadzi się w obrębie szerokiego zakresu temperatur, przykładowo, w temperaturze pomiędzy +5 a -20°C.

Grupy sililowe Ra i R^d w związku o wzorze iA należącym do grupy β, otrzymane w wyniku reakcji związków o wzorze 4 i 5, mogą być usunięte poprzez prostą hydrolizę lub alkohololizę, przykładowo, poprzez dodanie do mieszaniny reakcyjnej alkoholu, przykładowo, alkoholu Ci-4, po zajściu reakcji pomiędzy związkiem o wzorze 4 i wzorze 5. Desililowany związek iminowy o wzorze 2a zwykle wytrąca się.

Związek o wzorze iA otrzymany w postaci wolnej przekształca się w związek o wzorze iA w postaci soli, i odwrotnie, przy czym takie przekształcanie prowadzi się konwencjonalnym sposobem.

Proces c) jest reakcją hydrolizy, prowadzącą do wytworzenia związku o wzorze la (grupa a), w którym Ra oznacza wodór, lub jego soli o wzorze ic. Hydrolizę przeprowadzi się poprzez poddanie związku o wzorze 2 (stosowanego odpowiednio jako związek o wzorze 2a) działaniu co najmniej jednego mocnego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, lub co najmniej jednego mocnego kwasu organicznego, takiego jak kwas sulfonowy, przykładowo, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy,

184 773 w roztworze wodnym lub mieszaninie rozpuszczalników. Rozpuszczalniki stosowane w reakcji hydrolizy sąznane. Proces hydrolizy związku o wzorze 2 prowadzi się bądź po izolacji związku o wzorze 2 (odpowiednio związek o wzorze 2a) lub bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej, w której został wytworzony związek o wzorze 2. Wytworzony związek o wzorze lc oddziela się od aminy (powstającej jako produkt uboczny reakcji), przykładowo, poprzez ekstrakcję wodnej mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnikiem, który nie miesza się z wodą lub poprzez wytrącanie związku o wzorze lc, przykładowo, za pomocą czynników wytrącających, które mieszają się z wodą takich jak aceton, acetonitryl lub izopropanol, jeżeli to pożądane, po zagęszczeniu mieszaniny reakcyjnej, poprzez usunięcie co najmniej części rozpuszczalnika. Wyodrębnienie związku o wzorze lc może być przeprowadzone, przykładowo, poprzez liofilizację.

Przekształcenie związku o wzorze 4 w związek o wzorze lc, poprzez związek o wzorze 2, jako związek pośredni, jest nową reakcją. Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposób według wynalazku pozwala na wytwarzanie związku o wzorze 1, pomimo znanej, zdecydowanej tendencji do otwierania pierścienia (β-laktamowego w warunkach wodnych (Y. Fujisawa i T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, 376, 377; J.E. Baldwin, R.M. Adlington, N.P. Crouch i I.A.C. Pereira, Tetrahedron vol. 49, nr 22, 4915 (1993); J.E. Baldwin, K.C. Goh i C.J. Schofield, J. Antibiotics, vol. 45, Nr 8, 1378-1380, (1992), jak również znanej, bardzo mocnej tendencji aminoaldehydów do polimeryzacji wskutek reakcji kondensacji (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, strony 156 i 403, Beilstein H 14, str. 23, 28, 30; i Eli, str. 22).

Proces d) prowadzi do wytworzenia związku o wzorze 1 A, w postaci aldehydu o wzorze lą czyli związku należącego do grupy γ, oraz umożliwia uzyskanie równowagi tautomerycznej pomiędzy związkiem o wzorze 1A należącym do grupy α (wzór lc) i związkiem o wzorze 1A należącym do grupy γ (wzór la). Związek o wzorze lc, przykładowo, wytwarzany według procesu a) lub c) jest stosowany do wytwarzania związku o wzorze la. Można stosować wyizolowany związek o wzorze lc, lub związek o wzorze lc tworzący się w trakcie reakcji. Proces d) prowadzi się poprzez dodanie zasady do mieszaniny reakcyjnej, najkorzystniej w obecności rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, które są obojętne w warunkach reakcji. Przydatnymi rozpuszczalnikami są między innymi alkohole, takie jak metanol, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton, estry lub rozpuszczalniki chlorowcowane, woda lub mieszanina powyżej wymienionych rozpuszczalników. Przydatne zasady obejmują alifatyczne i aromatyczne aminy, których sole addycyjne z kwasami są rozpuszczalne w stosowanych rozpuszczalnikach, przykładowo, trójetyloaminę lub pirydynę. Jeżeli jako rozpuszczalnik jest stosowana woda lub jeżeli woda jest obecna w mieszaninie reakcyjnej, można stosować zasadę nieorganiczną taką jak węglan lub wodorowęglan, lub sól słabego kwasu organicznego, taką jak octan sodu. Zasada może być stosowana w ilości stechiomerycznej lub w nadmiarze, najkorzystniej w ilości odpowiadającej ilości związku o wzorze lc użytego jako materiał wyjściowy. Utworzony w czasie reakcji aminoaldehyd kwasu karboksylowego o wzorze lą w którym R oznacza wodór, jest wyodrębniany, przykładowo, poprzez filtrowanie, jeżeli jest on nierozpuszczalny w środowisku reakcji.

Związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową jest otrzymywany ze związku o wzorze la, w którym R oznacza wodór, lub ze związku o wzorze lc, poprzez sililację z użyciem czynników sililuj ących.

Czynniki sililujące obejmują przykładowo, Ν,Ο-bis-trialkilosililoacetamidy, takie jak N,O-bis-trimetylosililoacetamid, Ν,Ο-bis-trimetylosililoformamid, N,O-bis-trimetylosililotrifluoroacetamid, oraz sililowane moczniki, takie jak bis-trimetylosililomocznik. Przydatne rozpuszczalniki obejmują rozpuszczalniki, które są obojętne względem czynników sililuj ących, przykładowo, chlorowcowane węglowodory, nitryle, takie jak acetonitryle, estry, przykładowo, ester etylowy kwasu octowego, etery, przykładowo, trzeciorzędowy butylometyloester, tetrahydrofuran, epoksydy, takie jak tlenek propylenu, tlenek butylenu. Korzystnie, ilość stosowanego czynnika sililującego powinna być wystarczająca do w przybliżeniu ilościowej sililacji kwasu karboksylowego w pozycji 4, jak również grupy aminowej w pozycji 7. Ilościowa siliłacja grup w pozycji 4 oraz 7 świadczy o tym, że można uniknąć samokondensacji wolnej grupy aminowej z grupą aldehydową. W szczególności, do sililacji można

184 773 użyć, przykładowo, dwa lub trzy mole czynnika sililującego na mol wyjściowego materiału, który ma być sililowany.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek o wzorze 1a, w którym R oznacza wodór, jest wystarczająco stabilny, aby mógł być izolowany z roztworów wodnych, i w razie potrzeby, aby mógł być przekształcany w związki bisililowe o wzorze la, w którym oba R oznacza grupę sililowią poprzez dodanie czynnika sililującego. Również związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę silil<^o^wą_jest stabilny i, jeżeli trzeba, może dalej podlegać reakcji w roztworze.

Związek o wzorze 1A (w szczególności, związek o wzorze 1, la lub 2) jest przydatnym związkiem pośrednim przy wytwarzaniu różnorodnych cefalosporyn, w których pozycja 3 w strukturze cefalosporyny i atom azotu w pozycji 7 są podstawione bardzo różnorodnymi grupami, w zależności od wymaganej aktywności odpowiednich cefalosporyn. Związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę sililową, występujący ewentualnie w równowadze ze swoją tautomeryczną postacią aldehydową o wzorze 1a, jest odpowiednim materiałem wyjściowym, przykładowo, w reakcjach Wittiga lub w reakcjach dekarbonylacji, stosowanych przy wytwarzaniu większości różnych pochodnych aldehydowych. Jednocześnie jest on zdolny do tworzenia pożądanych pochodnych w pozycji 7, przykładowo, poprzez acylację.

Związki o wzorze 1 i wzorze la są zatem wskazane do stosowania przy wytwarzaniu antybiotyków, przykładowo, poprzez acylację grupy aminowej w pozycji 7 lub poprzez reakcję grupy aldehydowej w pozycji 3 z odczynnikiem reagującym z aldehydem. Reakcje te mogą być prowadzone konwencjonalnym sposobem.

Przydatne czynniki acylujące obejmują przykładowo aktywowane kwasy karboksylowe, takie jak kwaśne chlorki, mieszane bezwodniki lub aktywne estry. Acylację prowadzi się konwencjonalnym sposobem. Wydzielanie związków N-acylowanych prowadzi się zwykle poprzez desililowanie, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol lub woda. Acylowany związek wytrąca się bezpośrednio lub może być wytrącany związkiem wytrącającym, lub wydziela się go w postaci soli kwasu karboksylowego. Acylowany związek może być również wyodrębniany w postaci odpowiedniego estru kwasu karboksylowego, przykładowo, benzohydryloestru, poprzez reakcje desililowanego produktu z difenylodiazometanem.

Grupa aldehydowa (obecna w związku o wzorze 1a, gdzie R jest zdefiniowane jak wyżej), jak również utajniona grupa aldehydowa (obecna w związku o wzorze 1, gdzie R1 oznacza wodór, stanowiącym postać tautomeryczną związku o wzorze 1), może podlegać reakcji z odczynnikami reagującymi z aldehydem. Wybór pomiędzy tymi substancjami, to jest na przykład, związkiem o wzorze 1a, w którym R oznacza wodór, lub związkiem, który znajduje się w równowadze tautomerycznej, czyli związkiem o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, albo związkiem o wzorze la, w którym R1 oznacza grupę sililową, zależy od typu reakcji i warunków reakcji, zastosowanych dla każdego z w/w przypadków.

Jeżeli stosuje się konwencjonalny, zawierający azot odczynnik reagujący z aldehydem, taki jak amina, hydroksyloamina, hydrazyna, guanidyna lub semikarbazyd, mogą być stosowane wszystkie związki o wzorze la, w którym R jest zdefiniowane jak wyżej, lub związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór.

Jeżeli jest stosowany związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową, obie grupy, to jest grupa aminowa w pozycji 7, jak również grupa karboksylowa w pozycji 4 pierścienia, powinny być sililowane w przybliżeniu ilościowo, ponieważ stwierdzono, że monosililacja grupy kwasu karboksylowego może powodować polimeryzację i rozkład związku.

Jeżeli odczynnik reagujący z aldehydem zawiera grupy, które mogą być sililowane, odczynnik reagujący z aldehydem może być korzystnie zastosowany w postaci sililowanego analogu. Reakcja z odpowiednim odczynnikiem reagującym z aldehydem jest prowadzona na przykład w tych samych rozpuszczalnikach, które są stosowane w reakcji sililowania. Jeżeli to pożądane, rozpuszczalność odczynnika reagującego z aldehydem może być zwiększona poprzez dodanie dipolamego, aprotycznego rozpuszczalnika, takiego jak DMF lub sulfolan. Temperatura reakcji nie jest krytyczna. Reakcja może być prowadzona, przykładowo, w temperaturze pokojowej lub z chłodzeniem. Wydzielanie produktu reakcji może być przeprowadzone w konwencjonalny sposób, na przykład bądź przez destylację z rozpuszczalnikiem

184 773 protycznym, takim jak alkohol lub woda, lub poprzez ekstrakcję i następującą izolację z wody oraz z organicznych rozpuszczalników (mieszaniny). Produkt może się wytrącać.

Jeżeli jest pożądane przeprowadzenie reakcji utajnionej grupy aldehydowej związku o wzorze i, w którym Ri oznacza wodór, może on być poddany reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio z żądanym odczynnikiem reagującym z aldehydem. Jeżeli na przykład, stosowany jest odczynnik reagujący z aldehydem zawierający azot, taki opisany powyżej, może być on użyty jako wolny związek albo jego sól. Przydatne rozpuszczalniki obejmują, przykładowo, wodę, polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak organiczne amidy, ketony, estry, chlorowcowane węglowodory, alkohole, kwasy organiczne, takie jak kwas octowy. W szczególności, jako rozpuszczalniki są stosowane alkohole zmieszane z wodą. Produkty reakcji mogą się wytrącać lub mogą być wydzielane w konwencjonalny sposób, przykładowo, poprzez dodanie czynnika wytrącającego lub poprzez ekstrakcję organicznymi rozpuszczalnikami, lub mieszaniną rozpuszczalników.

Jeżeli jest pożądane przeprowadzenie reakcji grupy aldehydowej związku o wzorze ia, w którym R oznacza wodór, do mieszaniny reakcyjnej może być dodany kwas, dla zwiększenia rozpuszczalności związku o wzorze la i dla zwiększenia reaktywności związku. Zasadniczo reaguje związek o wzorze la, będący w równowadze tautomerycznej ze związkiem o wzorze i, w którym Ri oznacza wodór, jak opisano powyżej.

Biorąc pod uwagę niestabilność cefalosporyn, mających grupę aldehydową w pozycji 3, możliwość istnienia związków o wzorze la jest zaskakująca.

Ponadto, istnienie związku o wzorze la jest zaskakujące ze względu na bardzo silną tendencję aminoaldehydów do polimeryzacji wskutek samokondensacji (patrz Hougen-Weył; Methoden der Organischen Chemie 7/i, str. i56 i 403, oraz Beilstein H i4, str. 23,28, 30; E U, str. 22).

Związek o wzorze i, w którym Ri oznacza wodór, lub wolna jego postać o wzorze ib, w którym Re oznacza wodór, lub związek o wzorze ia, w którym R oznacza wodór albo grupę sililową, jest szczególnie przydatny do wytwarzania cefalosporyn o wzorze 6, w którym R5 i Rg są takie same lub różne i oznaczają wodór lub grupę organiczną, lub R5 i Rg oznaczają razem podstawiony lub niepodstawiony pierścień.

Grupą organiczną oznaczającą R5 i Rg jest, przykładowo, niepodstawiony lub podstawiony, w dowolnej pozycji, alkil, aryl lub heterocyklil. Podstawnikami są, przykładowo, chlorowiec, grupa alkoksy lub aryloksy, azot lub siarkę, które zawierają podstawnik lub grupę funkcyjną, taką jak grupę karbalkoksy lub karbamido. R5 i Rg mogą być częścią niepodstawionego albo podstawionego układu pierścieniowego, który może zawierać atomy takie jak azot, tlen lub siarka.

Przykładowo, jeden z podstawników R5 lub R6 może oznaczać wodór, a drugi

a) wodór, niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl;

b) cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heterocyklil lub heterocykliloalkil; grupy te mogą być podstawione lub niepodstawione raz lub kilka razy, na przykład raz lub trzy razy, poprzez niższy alkoksy, niższy alkilotio, chlorowiec, niższy alkil, nitro, hydroksy, acyloksy, karboksy, karbalkoksy, niższy alkilokarbonyl, niższy alkilosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, niższy aminoalkiloamino, acyloamido;

c) grupę o wzorze -CTI2R7, w którym R7 oznacza

α) hydroksy, niższy alkoksy, formyloksy, acetyloksy, niższy alkilosulfonyloksy, chlorowiec, N-mono(niższy)alkilokarbonyloksy lub N,N-di(niższy)alkilokarbamyloksy,

β) grupę heterocykliczną, powyżej omówioną,

γ) grupę o wzorze -S(O)_mRg, w którym Rg oznacza grupę alifatyczną, aralifatyczną, alicykliczną, aromatyczną lub heterocykliczna, zaś m oznacza 0, i lub 2, lub

δ) acykliczną lub cykliczną grupę amonową.

Określenie „niższy” w w/w związkach oznacza rodnik zawierający i-6 atomów węgla, najkorzystniej i-4 atomów węgla.

Przykłady acyklicznej grupy amonowej obejmują grupę (l-karbamoilo-2-hydroksyetylo)dimetyloamonową, (karbamoilometylo)(etylo)-metyloamonową, trimetyloamonową.

Przykłady cyklicznej grupy amonowej obejmują grupę pirolidyniową, mono- lub dipodstawioną przy atomie azotu alkilem, karbamoiloalkilem, aminoalkilem lub karboksyalki14

184 773 lem, grupę pirydyniową lub cyklopentenopirydyniową, w której atom azotu jest ewentualnie podstawiony przez alkil, chlorowiec, hydroksyl, grupę karboksyamido, alkoksykarbonyl, amino, monoalkiloamino lub dialkiloamino.

Korzystnymi grupami heterocyklicznymi, oznaczającymi R5 i R_fc, są grupy omówione powyżej, jako znaczenie podstawnika Y we wzorze 1Λ. Zwłaszcza korzystne są grupy, które obejmują, przykładowo, nieskondensowane i skondensowane układy zawierające 3 do 7 pierścieni 5 lub 6 członowych, zawierających atomy, takie jak azot, tlen i siarka, w każdym z pierścieni.

Pierścienie heterocykliczne są ewentualnie podstawione, przykładowo, przez C1.-talkil, Ci^alkoksyl, chlorowiec, trihalo-C_4alk.il, hydroksyl, grupę okso, merkapto, aminową, karboksylową, karbamoilową, di-CMalkiloaminową karboksymetylowąp karbamoilometylową sulfometylową lub metoksykarbonyloaminową.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki o wzorze 1A, które są wytwarzane w bardzo prosty i wydajny sposób (bez skomplikowanej technologii z użyciem grup osłaniających i bez powyżej wskazanych niedogodności) są cennymi produktami wyjściowymi w procesie wywarzania cefalosporyn, będących antybiotykami o wysokiej aktywności.

Przykładowymi antybiotykami, które mogą być otrzymywane ze związków o wzorze 1A, są ceftibuten (jako przykład produktu dekarbonylacji), cefiksim, cefdinir, E-1077 (wzór B) lub związki znane z opisu EP 620 225, przykładowo, ujawnione w nim związki A do P, będące produktami Wittiga, bądź ujawnione w opisie EP 392 796 związki mające strukturę opisaną wzorem A, takie jak tioacetyl, przy czym struktura tioacetylu o wzorze A może być wytworzona, przykładowo, według J.Antibiotics 44 (4), 415-21(1991).

Reakcja Wittiga i Homera, w której są stosowane nowe związki o wzorze 1A, może być przeprowadzona w bardzo prosty sposób. Przykładowo, NO-bisililowany kwas 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy jest poddany jako materiał wyjściowy reakcji z odpowiednim fosforanydylidenem, który jest dodawany do materiału wyjściowego lub reakcja jest prowadzona in situ poprzez dodanie do materiału wyjściowego zasady o wzorze 14, w którym R, R5 i Ró są zdefiniowane jak wyżej, zaś Hal' oznacza anion chlorowca, takiego jak chloi·. brom, jod, z wytworzeniem odpowiedniego ylidu; lub do wyjściowego materiału dodawany jest anion odpowiedniego związku dialkoksy(diaryloksy)fosfmylowego. Po zakończeniu reakcji związek jest wyodrębniany, przykładowo, w konwencjonalny sposób, to jest poprzez hydrolizę grup sililowych rozpuszczalnikiem protycznym, takim jak woda lub alkohol, lub związek jest wyodrębniany, przykładowo, poprzez ekstrakcję i wytrącany przy wartości pH około punktu izoelektrycznego.

Odpowiednie rozpuszczalniki do reakcji Wittiga i Hornera obejmują rozpuszczalniki organiczne, które są obojętne w stosunku do czynników sililujących, takie jak chlorowcowane węglowodory, N,N-dialkiloamidy, np. DMF, nitryle, np. acetonitryl, estry, np. octan alkilowy, taki jak octan etylowy, etery, np. tetrehydrofuran lub eter metylo-trzeciorzędowobutylowy, epoksydy (które mogą działać jednocześnie jako zasada), takie jak tlenek propylenu lub tlenek butylenu, lub ich mieszanina. Temperatury prowadzenia reakcji Wittiga i Hornera nie są krytyczne. Reakcja jest prowadzona, przykładowo, z chłodzeniem poniżej lub około 0°C. W zależności od użytego ylidu, może być stosowana niższa lub wyższa temperatura.

Odpowiednie zasady dla wytwarzania in situ postaci ylidowej odpowiedniej soli fosfoniowej obejmują, przykładowo, epoksydy (które mogą działać jednocześnie jako rozpuszczalnik), takie jak tlenek propylenu, lub sól kwasu karboksylowego w połączeniu z czynnikiem sililującym. Czynnik alkilujący jest stosowany dla zneutralizowania kwasu karboksylowego wytworzonego w czasie reakcji jako związek sililowy. Odpowiednie czynniki sililujące obejmują, przykładowo, N,O-bistrimetylosililoacetamid (oznaczany jako BSA) lub N,O-bistrimetylosililotrifluoroacetamid.

Jeżeli stosowane związki fosforowe, takie jak sól fosfoniowa, związek fosforanylenu lub fosfmylu, zawierają grupy, które mogą być sililowane, to związki te są zwykle sililowane przed reakcją Wittiga lub Homera.

Ilości stosowanego związku aldehydowego i związku fosforowego, zależą od zasadowości użytego związku fosforowego. Aldehyd lub związek fosforowy może być stosowany

184 884 w nadmiarze lub obydwa są stosowane w przybliżeniu w równomolowych ilościach. Jeżeli użyte sąylidy lub aniony fosfonylowe mające dużą moc zasadową, w nadmiarze powinien być użyty raczej związek o wzorze la niż ylid lub anion fosfinylowy.

Związki o wzorze la lub związek o wzorze 13 mają w warunkach reakcji niespodziewanie małą tendencję do tworzenia związków Δ-2. Związki A-2 nie tworzą się wcale lub prawie wcale, jeżeli użyte są stabilizowane ylidy. Dodatkowo, związki Δ-2, które tworzą się w trakcie reakcji, są wyczerpywane w czasie procesu.

Dzięki zastosowaniu związków o wzorze 1Δ proces wytwarzania cefalosporyn wykazuje nieoczekiwanie wysoką selektywność trans w odniesieniu do podwójnych wiązań tworzących się w czasie reakcji. Jeżeli, przykładowo, związek o wzorze 1a reaguje z trifenylofosforanem etoksykarbonylotrimetylenu, to jest wyodrębniany jedynie związek trans. Natomiast w znanym procesie, prowadzonym według S.C.M. Feli i wsp., J.Chem. Soc. Perkin 1, 1361 ff, 1991, w reakcji benzohydryloestru kwasu 7-fenyibacetamido-3-formyio-3-cefem-4-karbbksylowego z tnienylofosforanem metoksykarbonylometylenu otrzymano produkt zawierający 8% do 9% izomeru cis.

Proces wytwarzania cefalosporyn ze związków o wzorze 1A, w porównaniu ze znanymi procesami, charakteryzuje się zatem prostotą reakcji, łatwością wykonania, dużą niewrażliwością systemu na izomeryzację Δ-2, oraz trans selektywnością reakcji Wittiga i Homera.

Następujące przykłady 16-31 ilustrują wytwarzanie cefalosporyn sposobem według wynalazku, zaś przykłady 1-15 ilustrują wytwarzanie związków pośrednich. Mieszaniny izomerów otrzymane zgodnie z przykładami realizacji wynalazku mogą być rozdzielane, na przykład poprzez chromatografię.

Przykład 1

Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-aceeo[2,l-b]furo[3,4-d|[1,3]tiazynb-i,7(4H)-dionu (tj. hydrbkyylcktbn chlorowodorku kwasu 73cmino-3-fbrmylo-3-cefem-a-karboksylowego), (proces a)

13,8 g 7 chlorowodorku kwasu 7-aminb-33[Z(/E)-prop-1-en-1-ylb]-3-cefem-43kcrbbkyy3 lowego (7-PACA) rozpuszcza się w 200 ml metanolu i lekko żółty roztwór schładza się do -50°C. W tej temperaturze wprowadza się do roztworu, mieszając, 8 l na minutę O2, zawierającego 2 procent objętościowo ozonu. Ozonoliza jest zakończona po około 20 minutach. HPLC wskazuje na praktycznie ilościową i jednorodną reakcję wyjściowego związku do związku końcowego. 8 litrów N2 przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 minut i lekko mętny roztwór wlewa się do M00 ml eteru metylo-tert-butylowego, mieszając. Wytrącony produkt jest filtrowany pod N2, przemywany niewielką ilością eteru metylo-tertbutylowego i acetonitrylu i suszony w suszarce próżniowej nad czynnikiem osuszającym. Chlorowodorek 6-3cnno-3a,¢6dihydrO[3-hhyro0sy-3H,7H-acceo[2,1 l3]fo[3,4ró]]L3]]iacynO[-l77 ^Hj-dionu otrzymuje się w postaci białego proszku o czystości (HPLC) ponad 95%.

1H-NMR (D2O+DCI): 3,62 (ABq, J=16Hz, 2H, S-CI©); 5,10 (2d, J=5Hz, 2H, p-laktam H); 6,20 (s, szerokie, 1H, O-CH-O).

Przykład 2

Tosylan 6-cminb35ą63dihydro-3-hydroksy-3H,7H-aceto[2,l3b]furb[3,4-d|[L3]ίiazyno-l,7(ailj-dionu (tj. hydroksylakton tosylanu kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylbwego), (proces a) g 7-PACA zawiesza się w 200 ml metanolu i rozpuszcza się poprzez dodanie 9,5 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór ten jest ozonowany i traktowany jak opisano w przykładzie 1. Tosylan 63cminb35ą6-dihydro-3-hydroksy-.3H,7l·ί-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][l,3]t.ia3 zynb-1l7(4H)-dionu otrzymuje się jako lekko żółtawy proszek.

H-NMR (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H, CH₃); 3,7-3,9 (m, 2H, S-CH₃); 5,1-54 (m, 2H, β-laktam H); 6,3 (d, szerokie, 1H, O-CH-O); 7,1 i 7,5 (A2B2, J=7Hz, aH, Ar-H).

Przykład 3

Chlorowodorek 6-amino35a,63dihydro-3 -metoksy-3 H,7H3ace0b [2,1 -b]furo [3 A-d] [1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu (tj. metoksylakton chlorowodorku kwasu 73cmino333formylb333cefem-a-karboksylowego), (proces a)

184 773

13,8 g chlorowodorku 7-PACA rozpuszcza się w 250 ml metanolu, ozonuje się jak opisano w przykładzie 1 i wytrąca się eterem metylowo-tert.butylowym. Produkt jest filtrowany, będąc w stanie wilgotnym zawieszany w 200 ml acetonitrylu zawierającym metanol, i zawiesina jest mieszana przez 30 minut. Osad, który jest chlorowodorkiem 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu, jest izolowany i suszony w suszarce próżniowej nad pięciotlenkiem fosforu (żółtawy proszek).

'H-NMR (DMSO-d6): 3,55 (s, 3H, CH3); 3,8 (ABq, J=4Hz, 2H, S-CH2); 5,3 (2d, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,2 (s, 1H, O-CH-O).

Przykład 4

Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3 -metoksy-3H,7H-aceto [2,1 -b] furo [3,4-d] [ 1,3 ] tiazyno-1,7(4H)-dionu (tj. metoksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego), (proces a)

13,3 g kwasu y-aminoaS-in/Ej-S-ace-oksyeloprop-l-rn-l-ykij-3-cefemc4-karboksylo\key go rozpuszcza się 'w około 230 ml metanolu. Dodaje się 13,1 g trifenylofosfmy i po dodaniu 10 ml eteru diiznpropylowego zawierającego około 1g HCl uzyskuje się roztwór, po czym dodaje się dalszych 100 ml metanolu. Roztwór jest ozonowany jak w przykładzie 1, ale wprowadzana jest w przeciągu około 30 minut ilość ozonu stanowiąca około 2,4 mnlnwkgn równoważnika. Po usunięciu ewentualnych resztek ozonu za pomocąN2, mieszanina reakcyjna jest przepuszczana przez 1800 ml eteru tkrl.bulylowego. Wytrąca się ch-nrnwndnrek 6-aminOl5s,6-dihydrn-3 -mktnksy-3H,7H-ayktn [2,1 -b] furo [3,4-d] [1,3]tiszyno-1,7(4H)-dionu.

Widmo ¹ H-NMR jest identyczne z widmem przedstawionym w przykładzie 3.

Przykład 5

Chlorowodorek 6-smino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furn[3,4-d][-,3]liszyno-1,7(4H)-dionu (tj. mktoksy-akton chlorowodorku kwasu 7-αmino-3-formy-o-3-ykfemM-karboksylowego).

g chlorowodorku 6-emmo-Sa6-nihydro-3-ydreołky-3H,kΉ-ocet7[2,Scb]l[.^·ol3,4-d]el,3]tiazyno-1,7(4H)ldionu rozpuszcza się w 5 ml metanolu. Dodaje się około 0,5 ml eteru diiznprol pylowego, który został zmieszany z HCl w postaci gazowej, i mieszaninę miesza się przez około 10 minut. Chlorowodorek 6-ammn-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furnl [3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu wytrąca się poprzez dodanie około 50 ml acetonitrylu. Otrzymuje się tylko jeden diaslkrenizomer w odniesieniu do pozycji 3.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3,48 (s, 3H, O-CH3); 3,73 i 3,89 (ABq, J=18Hz, 2H,

5- CH3); 5,22 i 5,32 (ABq, J=5Hz, 2H, e-laktam H); 6,17 (s, 1H, O-CH-O).

Przykład 6

Chlorowodorek 6-ammo-5s,6-dihydrn-3-etoksy-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][ 1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu (tj. etnksy-αklon chlorowodorku kwasu 7-αmino-0lformylo-3-cefkm-4l -karboksylowego) g ch-nrewndnrku 6-aai1κκ5s,6<l-hyyiΌ-34lyykΌksyy33U7lRaceto[2J-b]furn[3,4kjj[1J]tia/y no-1,7(4H)-dinnu rozpuszcza się w 30 ml etanolu. Dodaje się około 2 ml eteru diizoprnpy-owego, który został zmieszany z HCl w postaci gazowej, i mieszaninę miesza się przez około 10 minut. Rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią, pozostałość jest traktowana eterem lerl.buly-ewym i odfiltrowana. Osad jest mieszaniną disstereniznmerów chlorowodorku

6- ammOl5a,6-dihydro-3-etoksy-3H,7H-aeeto[2,1lb]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-dinnu w odniesieniu do pozycji 3 w proporcji około 9:11.

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,18 (2t, J=7Hz, 3H, CH3); 3,37 (2q, 2H, CH2-CH3); 3,9 (m, 2x ABq, 2H, S-CH2); 5,20 (d), resp. 5.22 (d) i 5,31 (2 izoch-on d) (2x ABq, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,21 i 6,31 (s, 1H, O-CH-O).

Przykład 7

Ch-nrowndnrkk 6-aminn-5a,6-dihydrn-3-propoksy-3H,7H-aceΐo[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiSzynn-1,7(4H)ldionu (tj. metnksylaklnn chlorowodorku kwasu 7lSmino-3-formylOl3-yefem-4lksrbnksylnwkgn).

g ch-nrnwodnrku 6-ammo-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazynn--,7(4H)-dinnu rozpuszcza się w 50 ml propanolu. Dodaje się około 2 ml eteru diizoprepylowkon, który został zmieszany z HCl w postaci gazowej i mieszaninę miesza się

184 773 żółty proszek.

¹ H-NMR przez około 10 minut. Rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią, pozostałość jest traktowana eterem tertbutylowym i odfiltrowywana. Osad jest mieszaniną diastereoizomerów chlorowodorku 6-amino-5a.6-dihydro-3-propoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1.7(4H)-dionu w odniesieniu do pozycji 3 w proporcji około 1:1.

’H-NMR (300 MHz, DMSO-dć): 0,85 (2t, J=7Hz, 3H, S-CH3); 1,6 (m, 2H, CH2-CH3); 3,7 (m, 2H, O-CH2); 4,9 (m, 2x AB_q, 2H, S-CH2); 5,20 (d), resp. 5,21 (d) i 5,31 (2 izochron d) (ABq J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,21 i 6,3 (s, 1H, O-CH-O).

Przykład 8

Tosylan 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1.3]tiazyno-1,7(4H)-dionu (tj. metoksylakton tosylanu kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego).

g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][1.3]tiazyno-1.7(4H)-dionu rozpuszcza się w 30 ml metanolu. Dodaje się 20 ml tributyloaminy w 0°C i mieszaninę miesza się przez około 15 minut. Osad jest odfiltrowywany i przemywany niewielką ilością metanolu (0°C). W ten sposób otrzymuje się wolną zasadę 6-ammo-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1.3]tiazyno-1,7(4H)-dionu, jako brązowy proszek zawierający jedynie jeden diastereoizomer w odniesieniu do pozycji 3.

‘H-NMR (300 MHz, CD2Cl2): 3,51 i 3,61 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2); 3,56 (s, 3H, CH3); 4,91 (s, szerokie) i 4,97 (ABq, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 5,82 (s, 1H, O-CH-O).

g wolnej zasady, otrzymanej jak opisano powyżej, rozpuszcza się w 10 ml chlorku metylenu i traktuje roztworem 780 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 1 ml metanolu. Po 5 minutach rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią i pozostałość jest traktowana dietyloeterem i filtrowana. W ten sposób otrzymuje się lekko zabarwione kryształy jednego z diastereoizomerów tosylanu 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3.4-d] [1,3]tiazyno-1.7(4H)-dionu.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 3,48 (s, 3H, CH3); 3,75 i 3,88 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2); 5,23 i 5,32 (ABq, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,2 (s, 1H, O-CH-O); 7,1 i 7,48 (A2B2, J=8Hz, 4H, ArH).

Przykład 9

Kwas 7-amino-3-(N-fenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowy, (proces b)

106,5 ml acetamidu bistrimetylosililowego i 412 ml tlenku propylenu dodaje się w 0°C do 212,8 g jodku estru trimetylosililowego kwasu 7-trimetylosililamino-3-trifenylosulfoniometylo-3-cefem-4-karboksylowego w 460 ml suchego dimetyloformamidu. Mieszanina jest następnie mieszana przez 16 godzin w -13°C, ciemno zabarwiony roztwór mieszaniny reakcyjnej dodaje się, mieszając, do 2400 ml etanolu w tej temperaturze. Produkt wytrąca się. Po 30 minutach mieszania w łaźni z chłodzeniem osad jest odfiltrowywany, przepłukiwany zimnym etanolem i suszony.

’H-NMR (CDC13+BSA): 0,09 (s, 9H, N-Si(CHa)a); 0,25 (s, 9H, O-Si(CH3)3); 1,87 (d, J=9,4Hz, 1H, NH-Si(CHa)a); 4,04 (ABq, J=18,5Hz, 2H, S-CH2); 4,87 (2d, J=9,4Hz, J=5,3Hz, 11H, (β-laktam H); 5,06 (d, J=5,3Hz, 1H, β-laktam H); 7,14-7,41 (m, 5H, aromatyczny-H); 8,72 (s, 1H, CH=N).

Przykład 10

Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu (tj. hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego), (proces c) g kwasu 7-amino-3-(N-fenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowego wprowadza się do 150 ml 2N kwasu solnego w 0°C. Po 10 minutach mieszania w tej temperaturze, małe ilości nie rozpuszczonego materiału wyjściowego są oddzielane poprzez filtrację. Przejrzysty płyn po odfiltrowaniu jest przemywany kilka razy izobutanolem celem odpłukania aniliny i liofilizowany. Otrzymuje się w ten sposób chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1.3]tiazyno-l,7(4H)-dionu. jako lekki, jaskrawo(D2O+DCl): 3,77 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH2); 5,22 (d, J=5,2Hz, 1H, (β-laktam H); 5,27 (d, J=5,2Hz, 1H, β-laktam H); 6,35 (s, szerokie, 1H, O-CH-O).

184 773

Przykład ii

Chlorowodorek 6-amiino-5a,6-dihydro-3-hYdroksy-3IH7IUacetcoi2,i.-b]f'uiO[3,4-dJ[l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (tj. hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego), (proces b+c) i3,4 ml acetamidu bistrimetylosiltlcwego i 51,5 nd tlenmu propylenu doelaj e się w O'C do i3,4 ml jodku estru trimetylooilil5weg5 kwasu 7-trimetylosiłiłamino-3-trifenyłosułfoniometył5-3-cefem-4-karboksyl5weg5 w 50 ml dichlorometanu zawierającego heksametylodisilazan. Roztwór miesza się w tej temperaturze przez i godzinę. Dodaje się 7,9 g p-nitrozobenzenu. Po mieszaniu przez i8 godzin w 0°C, tlenek propylenu jest oddestylowywany pod próżnią. Mieszanina reakcyjna jest mieszana w i00 ml zimnego iN kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz, faza wodna jest płukana kilka razy izobutanolem dla oddzielenia aniliny i liofilizowana. Otrzymuje się w ten sposób chlorowodorek 6-amin5-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-acet5[2,i-b]fyro[3,4-d][it3]tiazyn5-1,7(4H)-dionu, jako lekki proszek o jasno żółtym zabarwieniu.

Dalsza obróbka mieszaniny reakcyjnej może być również przeprowadzona w niżej podany sposób. Pozostałość po odparowaniu jest mieszana ze i00 ml zimnego kwasu solnego i mieszana przez i0 minut w 0°C. Dwufazowa mieszanina jest filtrowana. Po rozdzieleniu faz, faza wodna zawierająca produkt jest płukana kilka razy izobutan5łem. Faza wodna jest zagęszczana pod próżnią i oczyszczana na złożu adsorbcyjnym HP20. Frakcje zawierające produkt są łączone i liofilizowane. Otrzymuje się w ten sposób chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihγdr5-3-hydroksy-3H,7H-aceto[2,1-b]fjU5)[3.4-d][i,3]tiazyno-i,7(4H')-dissnjl, jjako biały proszek.

Widmo ’H-NMR jest identyczne z widmem w przykładzie i.

Przykład i2

Kwas (6I<-trans)-7-amin.o-3-formylo-8-okso-5-tta-l -azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karbo ksylowy (tj. kwas 7-amino-3-formylot3-cefem-4tkarb5koyłowy), (proces d)

2,64 g chlorowodorku 6-ammo-5ą6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-aceto[2,i-b]fyro[3,4-d] [i^tiazyno-iJUHFdionu (tj. hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amin5-3-f5rmylo-3-cefem-4tkarb5ksyłowego) rozpuszcza się w 50 ml metanolu. Do tego roztworu dodaje się kroplami roztwór 0,78 g pirydyny w i0 ml metanolu, mieszając i chłodząc w lodzie. Wytrącony produkt jest filtrowany pod azotem, pozbawiany jednocześnie wilgoci, przepłukiwany niewielką ilością metanolu i suszony nad czynnikiem wysuszającym pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się w ten sposób kwas (6R-trans)t7-amino-3-formył5-8-okso-5t -tia-l-a7a^bicykk)|4.20)]okt-2ten-2-karboksyk)\YΎ w postaci jasnobrązow-ego proszku.

IR (KBr): i799 cm- (β-laktam), i672 cm⁴ (CHO), i606 i i542 cm- (karboksylan) widmo UV kma w H₂O = 302 nm.

Przykład i3

Trimetylosililoester kwasu 7-trimetylosililoamin5-3-formylo-3-eefemt4-karboktylow^;ego, (proces d)

Zawiesina i00 mg chlorowodorku 6taminss-5a.6~dihydro-3-hydroksy-3JH77{-acelo['2. ib]fyr5[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-di5nu (tj. hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-aminot -3-formyl5-3-cefem-4-karb5koyłowego) w i ml deuterochloroformu jest mieszana w temperaturze pokojowej z 0,28 ml BSA. Mieszanina reakcyjna jest mieszana przez i0 minut w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się w ten sposób przejrzysty roztwór. Mieszanina reakcyjna ma następujące widmo 'lI-NMR:

i,40 (d, J=i2Hz, iH, NH-[TMS]₂); 3,57 (ABq, J=i8,3Hz, 2H, S-CH₂); 4,80 (d, J=i2Hz, J=5,3Hz, iH, β-laktam H); 4,90 (d, J=5,3Hz, iH, β-laktam H); 9,8i (s, iH, CHO).

Trimetyl5sililoester kwasu 7-trimetyl5siłil5amino-3-formyło-3-cefemt4-karb5ksylowet go może być otrzymany z tego roztworu poprzez odparowanie.

Przykład i4

Trimetyl5siłiloester kwasu 7-trimetylosililo;amm5-3-formyło-3-cefemt4tkarboktyloweg5

2,28 g kwasu 7-amino-3-formyłot3tcefem-4-karboksyloweg5 miesza się przez 15 minut w 0°C w mieszaninie 50 ml dichlorometanu oraz 20 ml acetonitrylu z 5,4 ml NtO-bio-(trimetyl5silił5)-acetamidu. Otrzymuje się lekko żółty roztwór. Trimetyl5silil5etter kwasu

184 773

7-trimetylo-sililoamino-3-formylo-3rcefem-4rkarboksylowego może być otrzymany z tego roztworu poprzez odparowanie.

Przykład 15

Kwas (6R-trans)-7-aniino-3-formyl.o-8-okso-5-tia-1 -azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karbo ksylowy (kwas 7-amino-3-formylor3-cefem-4-karboksylowy), (procesy a+d)

Roztwór 956 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3r[(E/Z)-prop-1-en-1-ylo]-3-cefem-4l -karboksylowego w 7 1 metanolu jest ozonowany jak opisano w przykładzie 1 (temperatura: -50°C; wprowadza się 10 1 tlenu zawierającego około 4 procent objętościowo ozonu na minutę). Ozonolizę kończy się po około 4 godzinach. 40 l N₂ przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 5 minut. Temperatura reakcji jest podnoszona do -35°C i dodaje się 5,6 litrów 5% roztworu wodnego octanu sodu, mieszając, bez dalszego chłodzenia. Osad jest natychmiast filtrowany pod azotem, pozbawiany wilgoci, płukany 2 razy 2,5 l acetonitrylu i suszony w suszarce w 30°C przez 5 godzin. Otrzymuje się w ten sposób kwas (6R-trans)-7ramino-3-formylor8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]oktr2-en-2-karboksylowy jako żółtawy proszek.

IR (KBr): 1799 cm- (β-laktam), 1672 cm- (CHO), 1606 i 1542 cm- (karboksylan) widmo uVx_max w H₂O = 302 nm.

Przykład 16

Amid kwasu N-(5a,6ldihydro-3-metoksy-3H,7H-aceto[2,1lb]furo[3,4-d][1,3]tia/ynOl -1,7(4H)-dionOl6lylo)-fenylooctowego g tosylanu 6-amino-5a,6-dihydro^.3^.metoksy-3H,7H-ac(^^(^o[i2,1-b]furo[3.'4-d]|l_:3Jtia/.Y norl,7(4H)-dionu rozpuszcza się w 50 ml chlorku metylenu, schładza do 0°C i traktuje 1,85 g N,O-bis(trimetylosiliło)-acetamidu. Po 30 minutach dodaje się 1,4 g chlorku kwasu fenylooctowego i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2 ml metanolu miesza się przez 5 minut w temperaturze pokojowej i filtruje. Otrzymuje się w ten sposób jeden z diastereoiz.omerów amidu kwasu N-(5a,6-dihydro-3-metoksyl -3H,7Hraceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)dionl6-ylo)-fenylooctowego w postaci bezbarwnego proszku.

‘H-NMR (300 MHz, CD₂Cl₂): 3,50 i 3,60 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH₂); 3,57 (s, 3H, CH3); 3,63 (AB, 2H, CH2); 5,0 (d, J=5Hz, 1H, β-laktam H); 5,80 (s, 1H, O-CH-O); 5,94 (dd, J=9Hz i 5Hz, 1H, β-laktam H); 6,4 (d, szeroki, J=9Hz, NH); 7,23-7,4 (m, 5H, Ar-H).

‘H-NMR (300 MHz, DMSO-d^): 3,40 (s, 3H, S-CH3); 3,49 i 3,55 (ABq, J=13Hz, 2H, CH2); 3,61 i 3,76 (AB_q, J=18Hz, 2H, S-CH2); 5,11 (d, J=5Hz, 1H, e-laktam H); 5,87 (dd, J=8Hz i 5Hz, 1H, β-laktam H); 6,12 (s, 1H, O-CH-O); 7,2-7,3 (m, 5H, Ar-H); 9,20 (d, J=8Hz, 1H, NH).

Przykład 17

Kwas 7-aminOl3l(Nrfenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowy

Zawiesina 0,50 g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hγddoksy~33H7Id-a.ceto[2,ll b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu w 5 ml chloroformu jest mieszana w 0°C z 2,3 ml BSA, przez 15 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór. Dodaje się 0,35 ml aniliny. Po 3 godzinach mieszania w 0°C mieszaninę reakcyjną dodaje się, mieszając, do zimnego etanolu. Wytrącaaą się związki imino. Po 30 minutach mieszania w łaźni z chłodzeniem osad jest odfiltrowywany, przemywany etanolem oraz suszony.

HNMR (CDCl3+BSA): 1,87 (d, J=9,4Hz, 1H, NH-(TMSh; 4,04 (ABq, J=18,5Hz, 2H, S-CH2); 4,87 (2d,. J=9,4Hz, J=5,3Hz, 1H, β-laktam H); 5,06 (d, J=5,3Hz, 1H, β-laktam H); 7,14-7,41 (m, 5H, aromatyczny H; 8,72 (s, 1H, CH=N).

IR (KBr): 1789 cm1 (C=O, β-laktam).

Przykład 18 |5aR(5a.,6)]-5a,6-dihγγdro-3-hydroksy-6-fenyk(a<jetamίdo-3il,7H-aceto|2,1lb]fιlro[3,4-d]l [l,3]tia/yno-l,7(4H)-dionu (tj. hydroksylakton kwasu 7-fenyloajetaminOl3-formylor3-cefeml 4-karboksylowego)

2,85 ml N,O-bis-(trimetylosililo)acetamidu dodaje się w 0°C do zawiesiny 1,39 g chlorowodorku 6lamino-5a,6-dihy<hΌ-3-hydrok-y-rH,7H-aaeeo(2,l~b]fuΌ(3,4-d]]ll3]tiazyno-l,7l (4H)-dionu w mieszaninie 50 ml dichlorometanu i 10 ml acetonitrylu. Po 10 minutach mie20

184 773 szania otrzymuje się przejrzysty roztwór, do którego dodaje się kroplami 0,6 ml chlorku kwasu fenylooctowego. Po oddzieleniu wytrąconego chlorowodorku acetamidu, przeprowadza się odparowanie pod próżnią. Pozostałość jest traktowana eterem metylo-tert.butylowym i suszona. Otrzymuje się w ten sposób [5aR(5a,6)]-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-6-fenyloacylamido-dH.yH-aceeoldJ-bjjfurofdp-dlldPJtiazyno-lJpHl-dion w postaci jasnożółtego proszku.

¹H-NMR (60 MHz:, d^-DMSO): 3,5 (s, 2H, -CH2-CO); 3,75 (s, szeroki, 2H, SCH2); 5,1 (d, J=5Hz, 1H); 5,9 (dd, J=5 i 8Hz, 1H); 6,25 (d, J=6Hz, 1H, O-CH-O); 7,25-7,3 (s, szeroki 5H, Ar-H); 9,2 (d, J=7Hz, 1H, NH).

Przykład 19

Sól sodowa kwasu 7-fenyloacetamido-3-fcrmylc-3-cefem-4-karbcksylowegc

2,28 g kwasu 7-aminc-3-formylc-3-cefem-4-karboksylcwegc miesza się przez 15 minut w 0°C w mieszaninie 20 ml dichlorometanu oraz 20 ml acetonitrylu z 5,4 ml N,0-bis(trimetylosililo)-acetamidu. 1,32 ml chlorku kwasu fenylooctowego dodaje się kroplami do otrzymanego jąsno żółtego roztworu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 30 minut w 0°C, a następnie hydrolizuje 0,4 ml wody. Mętny brązowy roztwór jest filtrowany, aż stanie się przejrzysty i dichlorometan jest usuwany pod próżnią. Pozostałość jest rozcieńczana 20 ml acetonitrylu, a następnie mieszana z 1,7g 2-etyloheksanolanem sodu. Mieszanie kontynuuje się przez 10 minut w temperaturze pokojowej i wytrącony produkt jest filtrowany. Po wysuszeniu pod próżnią, otrzymuje się sól sodową kwasu 7-fenyloacetamidc-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego.

‘H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 3,45 (ABq, J=15Hz, 2H, SCH2); 3,60 (s, 2H, -CH2-CO); 5,1 (d, J=5Hz, 1H); 5,65 (dd, J=5 i 8Hz, 1H); 7,2-7,5 (s, szeroki 5H, Ar-H); 9,2 (d, J=7Hz, 1H, NH); 9,7 (s, 1H, CH=O).

Przykład 20

Benzohydryloester kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego

2,28 g kwasu 7-amlno-3-fcrmylo-3-cefem-4-karboksylcwegc poddaje się bisililacji jak opisano w przykładzie 19 z 5,4 ml N,07-bis-(trimet\'losiblo)-acetamidu. a następnie hydrolizuje 0,4 ml wody. Zhydrolizowana mieszanina reakcyjna jest traktowana 1 g aktywowanego węgla drzewnego, a następnie filtrowana. Żółty przesącz jest mieszany z 20 ml 10% roztworu dlfenylcdiazcmetanu w dichlorometanie, a następnie zagęszczany do 10 ml pod próżnią. Produkt jest wytrącany z otrzymanej w ten sposób reszty po odparowaniu, poprzez dodanie 100 ml n-heksanu. Otrzymuje się w ten sposób benzohydryloester kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylc-3-cefem-4-karbcksylcwy, jako lekko żółtawy produkt.

Ή-NMR (60 MHz, d₆-DMSO): 3,15 i 3,90 (ABq, J=18Hz, 2H, SCH2); 3,55 (s, 2H, -CH2-CO); 4,9 (d, J=5Hz, 1H, 6H); 5,90 (dd, J=5 i 8Hz, 1H, H-7); 6,6 (d, J=8Hz, 1H, NH); 7,0 (s, 1H, CHPh2); 7,25 i 7,30 (2s, 15H, Ar-H); 9,62 (s, 1H, CHO)).

Przykład 21

Kwas 7-amino-3-[[(amlnokarbonylo)hydrazonc]metylo]-3-cefem-4-karbcksylowy

1,3 g chlorowodorku semikarbazydku rozpuszcza się w 30 ml wody i roztwór schładza się do 0°C. Do tego roztworu dodaje się w małych porcjach 3,0 g chlorowodorku 6-amino5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu. Mieszanina reakcyjna jest mieszana w 3 do 5°C przez 4 godziny. Osad kwasu 7-amino-3-[(aminokarbonylo)hydrazono]metylo]-3-cefem-4-karbcksylowego jest odfiltrowywany i płukany 10 ml acetonu.

iH-NMR (300 MHz, CD₃OD): 8,35 (s, 1H, CH=N); 5,31 (d, J=5,lHz, 1H, CH); 5,14 (di, J=5,lHz, 1H, CH); 4,28 i 3,84 (ABq, J=17,9Hz, S-CH2).

Przykład 22

Kwas 7-amino-3-(metoksyimlno)metylo-3-cefem-4-karbcksylowy

Roztwór 0,25 g chlorowodorku O-metylohydroksylaminy w 7 ml wody miesza się w. 0°C z 0,79 g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydrc-3-hydroksy-1,7-diokso-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]tiazyno-l,7(4H)-dicnu. Po 15 godzinach mieszania w 0°C, otrzymana zawiesina jest filtrowana. Bryłka krystaliczna jest płukana zimną wodą i acetonem.

184 773

Po wysuszeniu pod próżnią, otrzymuje się kwas 7-amino-3-(metoksyimino)-metylo-3-cefem-4-karboksylowy, jako prawie biały, krystaliczny proszek.

'H-NMR (CD3COOD+CF3COOD): 3,99 (2H, S-CH2); 4,01 (s, 3H, CH3O); 5,39 (2H, β-laktam-H); 8,67 (s, 1H, CH=N). IR (KBr): 1799 cm’¹ (C=0, β-laktam H).

Przykład 23

Kwas 7-amino-3[(E)-2-tert.butoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy

Zawiesina 1 g 6-amino-5a,6-dihydro-3-lhńrokssy3IH7H-acct.o[2.r-b]furo[3.4-cd[Ί-3]tiazyno-l,7(4H)-dionu w 10 ml chlorku metylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 3,6 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się przejrzysty roztwór kwasu N-O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 0,37 g octanu litu i 1,5 ml DMF. Po 15 minutach mieszania z chłodzeniem w łaźni lodowej, dodaje się 1,42 g tert.butoksykarbonylometylenotrifenylofosforanu. Po 24 godzinach mieszania w 0°C, mieszaninę reakcyjną dodaje się, mieszając, do 30 ml metanolu. Produkt krystalizuje. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, zawiesina kryształów jest filtrowana i bryła krystaliczna przemywana metanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się 0,76 g (65,4%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-tert.butoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowego, jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-widmo (KBr): 1803 cm⁴ (C=O β-laktam), 1705 cm⁴ (C=O ester).

'H-NMiR-widdmo (90 MHz:, D2O+K2CO3); 1,50 (s, 9H, C(CH3>)3); 3,^1 (2H, S-CH2); 4,82 (d, J=4,5Hz, 1H, β-laktam-H); 5,31 (d, J=4,5Hz, 1H, P-laktam-H); 5,97 (d, J=15,0Hz, 1H, C=CH-CO); 7,65 (d, J=15,0Hz, 1H, CH=C-CO).

Przykład 24

Kwas 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy

Zawiesina 1g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 10 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 4,7 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 1,45 g chlorku etoksykarbonylometylotrifenylofosfoniowego. Po 44 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23. Po osuszeniu otrzymuje się 0,90 g (71,7%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowego jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-widmo (KBr): 1801 cm⁴ (C=O β-laktam), 1709 cm'1 (C=O ester).

UV-widmo (H2O):Xmax= 316,1 nm.

1H-NMR-widmo (90 MHz, DMSO-d2 + CF3 COOD); 2,24 (t, J=7,0Hz, 3H, CH3); 3,90 (ABq, J=18,0Hz, 2H, S-CH2); 4,18 (q, J=7,0Hz, 2H, O-CH2-); 5,30 (d, 1=5,0¾ 1H, β-laktam-H); 5,36 (d, J=5,0Hz, 1H, β-laktam-H); 6,30 (d, J=16,0Hz, 1H, CH=C-CO); 7,80 (d, J=16,0Hz, 1H, OCH-CO).

Przykład 25

Kwas 7-amino-3 [(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy

Zawiesina lg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 10 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 4,7 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas NO-bistrimetylOsilio^-aminoU-formyloU-cefem^-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 1,32 g etoksykarbonylometylotrifenylofosforanem. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23.

IR-widmo (KBr): 1803 cm’1 (C=O p-laktam), 1736 cm⁴ (C=O ester).

UV-widmo (H2O):X_ma = 316,1 nm.

Widma 'H-NmR, uV i IR są identyczne z widmami z przykładu 23.

Przykład 26

Kwas 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy

Zawiesina 200 mg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 2 ml THF jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,08 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający

184 773 kwas bistrimet.ylosililowy-7tamino-3-formγlo-3-cefem-4tkarboksγlowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany poprzez wkraplanie mieszaniną 197 mg dietyloetoksykarbonylome tylof5tf5niany i 98 mg III rz.butylanu potasu w 2 ml THF. Po 18 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23. Otrzymuje się w ten sposób 39 mg (15,5%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonył5]etenył5-3-cefemt4-karb5ksyl5t wego jako proszek oj asnobrązowym zabarwieniu.

Widma ’H-NMR, UV i IR są identyczne z widmami z przykładu 23.

Przykład 27

Kwas 7tamin5-3[(E)t2-N-diet.γ0okarbam5ilo]etenylo-3-cefemt4-karboksylowy

Zawiesina 300 mg kwasu 7-amm5t3-formylo-3-cefem-4-karb5ksyłowego w 3 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,4 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetyłooiłiło-7taminot3-f5rmyl5-3-cefem-4-karboksyłowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 377 mg N,N-dietyl5karbamoil5metyłenofosforany. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjnajest poddawana obróbce jak wpr/ykładz.ie 23. Otrzymuje się 205 mg (49,8%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-etoktykarb5nyło]etenyło-3-cefem-4-karb5ksyl5wego jako jasnożółtawo zabarwiony proszek.

IR-widmo (KBr): 1798 cm- (C=O β-laktam), 1635 cm- (C=O amid).

UV-widmo (H₂O):X max = 315,7 nm.

‘H-NMR-widmo (90 MHz, DMSO-d₂ + CF3 COOD); 1,03-1,33 (m, 6H, 2xCH₃); 3,603,66 (m, 4H, 2xN-CH₂-); 3,87 (ABq, 2H, S-CH₂-); 5,10 (d, J=4,8Hz, 1H, p-laktam-H); 5,31 (d, J=4,8Hz, 1H, β-laktam-H); 6,67 (d, J=15,0Hz, 1H, C=CH-CO); 7,88 (d, J=15,0Hz, 1H, CH=C-CO).

Przykład 28

Kwas 7-amino-3-(2-fenylo)etenyl5-3-cefem-4-karboksyłowy

Zawiesina 0,3 g kwasu 7-amin5-3tformyłot3tcefem-4-karboktył5wego w 3 ml THF jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,4 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas NtO-bistrmletyl5silil5-7-am.mo-3-fbrmyl5-3-cefem.t4-karb5ksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany roztworem 0,53 g trifenył5fotf5ranu fenylometylenu w 4 ml THF. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcjajest poddawana obróbce jak w przykładzie 23. Otrzymuje się mieszaninę izomerów (6 części izomeru Z i 11 części izomeru E).

Przykład 29

Kwas {6R- [3 (E)a, 7P(Z)J} -7- {[(2-amino-4-t taz.o Ili o) (met o ksy im in o)-łto] a mi no} -3 t(J-etoksy-3-okso-ł-prsspenyk))-8-5kss)-5-tia-l-azabicyklo[3.2.0)]s)kt-2-ens)-4-karbs)ksyk)Yγy (tj. kwas 7-[(2-amino-4-tiazoliło)(met5ksyimmo)ace1tylo]mmno}-3-(3-etoksy-3-okso-ltpropenył5)t3-cefemt4tkarbokoył5wy)

0,34 g trietyloaminy dodaje się kroplami w 0°C do zawiesiny kwasu 7-amin5-3[(E)t2t et5ksy-3-tsks(5-i-propenyl5)-3-cefem-4-karboksylow'eg5 i 0,67 g merkaptobenzotiazołiloettry kwasu (2-amino-4-tiaz5łiło)(metyloimmo)oct5wego w 5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 godzin w tej temperaturze. Otrzymuje się przejrzysty roztwór. Doprowadza się pH do około 2,5 poprzez dodawanie kroplami rozcieńczonego kwasu solnego. Tworzy się osad. Po 1 godzinie mieszania w 0°C krystaliczna zawiesina jest filtrowana i placek filtracyjny jest płukany etanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się 0,27g (33,6%) 7-[(2-aminot4t tiaz5lilo)(metoksyimino)acetylo]amino-3-(3-eeoksy-3-okso-l-pr5penyło)-3-cefem-4-karboksylowego jako jasno zabarwiony krystaliczny proszek.

‘H-NMR-widmo (90 MHz, DMSO-d5): 4,22 (t, J=7,0Hz, 3H, -CH₃); 3,80 (AB_q, J=18Hz, 2H, S-CH2); 3,87 (s, 3H, O-CH3); 4,18 (q, J=7,0Hz, 2H, O-CH2); 5,25 (d, J=4,8Hz, 1H, β-laktam-H); 5,86 (dd, J=8,5Hz, J=4,8Hz, 1H, p-laktam-H); 6,24 (d, J=16,0Hz, 1H, C=CH-CO); 7,73 (d, J=16,0Hz, 1H, CH=C-CO); 9,70 (d, J=8,5Hz, 1H).

Przykład 30

Kwas 7 aminot3[(E)-N-(2,2,2-triflu5roetyl5)-pirolidyn-2-5n-3-yłidenometylo]-3-cefemt ^-karboksylowy

184 884

Zawiesina 126 mg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 2 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 572 mg BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 152 mg bromku N-(2.2,2-trifluoroetylo)-pirolidyn-2-on-3-ylo-trifenylo-fosfonio\vego. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak opisano w przykładzie 23. Po osuszeniu otrzymuje się 119 mg (57%) kwasu 7-ammo-3[(E)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-pirolidyn-2-on-3-ylideno-metylo]-3-cefem-4-karboksylowego jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-widmo (KBr): 1791 cm'¹ (C=O β-laktam), 1692 cm'¹ (0=0 amid).

UV-widmo (H2O):X_maX = 324,3 nm.

1.H-NM.R-widmo (90 MHz, DMSO-d2 + CF3 COOD); 2,91-3,23 (m, 2H, C-CH2-Cpirolidynon); 3,47-3,58 (m, 2H, N-CH2-pirolidon); 3,99 (q, J=15Hz, 2H, S-CH2-); 4,17 (AB_q, J=15Hz, N-CH2-CF3); 5,25 (d, J=3,0Hz, 1H, β-laktam-H); 5,32 (d, J=3,0Hz, 1H, β-laktamH); 7,47 (t, J=3Hz, 1H, CH=C).

Przykład 31

Kwas 7 amino-3 [(E)-N-metylopirolidon-2-on-3 -ylidenometylo]-3 -cefem-4-karboksylowy

Zawiesina 300 mg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 3 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,6 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N\O-bistnmetylo$iiilo-%aimitK)-3fformyl(-3-cefem-4-kiirboksyk)wy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 445 mg trimetylofosforanem N-metylopirolidyn-2-on-3-ylo-metylenu. Po 15 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjnajest poddawana obróbce jak opisano w przykładzie 23. Po osuszeniu otrzymuje się 328 mg (83,9%) kwasu 7-amino-3[(E)-N-metylopirolidyn-2-on-3-ylidenometylo]-3-cefem-4-karboksyłowego jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-widmo (KBr): 1783 cm'¹ (C=O β-laktam).

‘H-NMR-widmo (90 MHz, DMSO-d₆ + CF3 COOD); 2,88 (s, 3H, N-CH3); 2,80-3,56 (m, 4H, H-pirolidynon); 3,95 (ABq, J=19,3Hz, 2H, S-CH2); 5,21 (d, J=5,7Hz, 1H, β-laktam-H);

5,29 (d, J=5,7Hz, 1H, β-laktam-H); 7,32 (t, J=3Hz, 1H, CH=C).

184 773

184 773

R*

Wzór 1d

184 773

R

Wzór 2

Wzór 3

Y-N = O

Wzór 5

R

CH£- z

COOH

Wzór 6

184 773

=

R /

ί

Wzór 9

Rio *«>-*—^c\

I X

Kio

O Rj ^O-P —Ć Cal

I X

OR,₀

Wzór 11

Wzór 12

184 773

Wzór 14

Ac

I

Wzór C

Hal~

Ε-1077

184 773

WzórD

HOOC- CH - (CŁk

I

NHj

CHO

CHO

Wzór G

184 773

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania cefalosporyn, znamienny tym, że otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze 1 A, w którym

   α) R^a oznacza wodór lub grupę sililową, R^b oznacza grupę o wzorze -OR^e, w którym R^e oznacza wodór lub alkil, a R^c i R^d razem oznaczają wiązanie, lub

   β) R^a i R^d oznaczają wodór lub grupę sililową, a Rb i Rc razem oznaczają grupę iminową o wzorze =N-Y, w którym Y oznacza alkil, aryl, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, ewentualnie podstawione przez Ci-4alkil, Ci-4alkoksyl, chlorowiec, trihalo-Ci^atkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci-4alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

   γ) Rd oznacza wodór lub grupę sililową, Ra oznacza wodór, jeżeli Rd oznacza wodór, lub Ra oznacza wodór lub grupę sililową, jeżeli Rd oznacza grupę sililową, zaś Rb i Rc razem oznaczają grupę okso, po czym w związkach pośrednich, stosowanych w postaci wolnej lub w postaci soli, acyluje się atom azotu w pozycji 7 struktury cefalosporyny, a podstawnik w pozycji 3 wprowadza się za pomocą reakcji typu Wittiga lub poprzez dekarbonylację, i uzyskuje się żądane cefalosporyny.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek pośredni stosuje się

   a) związek o wzorze lb, w którym R^e oznacza wodór lub grupę alkilową, lub związek o wzorze 1, w którym X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, a Ri oznacza wodór lub grupę alkilową lub

   b) związek o wzorze 1a, w którym R oznacza wodór lub grupę sililową, lub

   c) związek o wzorze 2, w którym Y oznacza alkil, aryl, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, siarkę i azot, ewentualnie podstawione przez Ch^alkU, C1 -4alkoksyl, chlorowiec, tnhalo-C1-4tdkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-C'1-4alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, a R oznacza wodór lub grupę sililową, w postaci wolnej lub w postaci soli.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 1, w którym X oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, a R1 oznacza wodór, lub jego wolną postać o wzorze 1b, w którym Re oznacza wodór, lub związek o wzorze 1a, w którym R oznacza wodór lub grupę sililową, i obecną w pozycji 3 układu pierścieniowego wolną grupę aldehydową lub tautomerycznie zamaskowaną funkcję aldehydową poddaje się reakcji z hydrazyną, guanidyną, aminą, semikarbazydem lub hydroksyloaminą.
4. 4. Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 6, w którym

   R5 oznacza wodór, zaś

   R6 oznacza

   a) wodór, niepodstawiony C1-6 alkil, C₂-6alkenyl, C₂-6alkinyl, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, ewentualnie podstawione przez C^^^ć^H^.il, C^alkoksyl, chlorowiec, trihalo-C^^<^;ikil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-C1-.4iikiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

   184 773

   b) grupę o wzorze -CHTR.?, w którym R7 oznacza hydroksy, Ci-Cgalkoksy, formyloksy, acetyloksy, C1-C6alkilosulfonyloksy, chlorowiec, N-mono-Ci-6-alkilokarbonyloksy lub N,N-di-Ci-6alkilokarbamyloksy, acykliczną lub cykliczną grupę amonową, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, przy czym pierścień lub układ pierścieniowy jest ewentualnie podstawiony przez C^^.p^Ukil, Ci-₄alkoksyl, chlorowiec, trihalo-C|-.4^1l<il, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci-.ydlkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

   R7 oznacza grupę o wzorze -S(O)_mRs, w którym Rg oznacza grupę alifatyczną, aralifatyczną, alicykłiczną lub aromatyczną, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, ewentualnie podstawione przez Ci^aakil, Ci-4aakoksyl, chlorowiec, trihalo-Ci gałki! hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci-4alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, lub

   c) podstawiony cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, pierścień lub skondensowany układ pierścieniowy, mający 4 do 7 członów w każdym pierścieniu i zawierający co najmniej jeden atom O, S lub N, mogący zawierać w każdym pierścieniu do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, przy czym każdy z powyższych rodników jest 1 do 3-krotnie podstawiony przez Ci^alkoksyl, Ci ^alkilotio, chlorowiec, Ci^alkil, nitro, hydroksyl, acyloksy, karboksyl, karbalkoksy, Ci-6alkilokarbonyl, Ci6alkilosulfonyl, amino-Ci^alkiloamino, C^alkoksysulfonyl, acyloamido, lub

   R5 i R6 razem stanowią część 3 do 7 członowego układu pierścieniowego zawierającego atomy S, N lub O, ewentualnie podstawionego przez C Malkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci^alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino, znamienny tym, że związek o wzorze ia, w którym R oznacza gmpę sililowrą poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11 lub ze związkiem o wzorze I2, w których R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, Rio oznacza aryl lub niższy alkil, zaś Cat⁺ oznacza kation metalu alkalicznego lub protonowaną postać mocnej zasady organicznej, po czym otrzymany związek o wzorze i3, w którym R, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się desililowaniu.
5. 5. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że podstawnik w pozycji 3 wprowadza się za pomocą reakcji typu Wittiga, zdefiniowanej w zastrz. 4, po czym w otrzymanych związkach o wzorze 6, zdefiniowanym w zastrz. 4, acyluje się atom azotu w pozycji 7, i uzyskuje się żądane cefalosporyny.
6. 6. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że otrzymuje się cefalosporyny wybrane z grupy obejmującej ceftibuten, cefiksim, cefdinir, związek o wzorze A oraz związek o wzorze B.