KR800000792B1

KR800000792B1 - 세펨 유도체의 제법

Info

Publication number: KR800000792B1
Application number: KR7501204A
Authority: KR
Inventors: 시게오 세기; 신고 스기모도; 쇼기지 가나시마
Original assignee: 나까가와 다게시; 메이지세이가 주식회사
Priority date: 1975-06-02
Filing date: 1975-06-02
Publication date: 1980-08-11

Abstract

내용 없음.

Description

세펨 유도체의 제법

본 발명은 세펨 유도체의 제조법에 관한 것이다.

본 발명을 상세히 설명하면, 첫째로, 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ) 7-아미노 세팔로스포탄산 또는 이산의 3위 치환체와 수용액 중에서 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 세펨 유도체를 생성함을 특징으로 하는 세펨 유도체의 제조법을 요지로 한다.

위 식에서 R₁은 수소원자, 치환기를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않은 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 복소환기를 표시하고, R₂는 수소원자를 표시하거나 또는 R₁과 R₂가 공동으로 환을 형성하거나 또는 2중결합을 형성하여도 좋으며 R₃는 수소원자, 아세틸옥시기, 아지도기, 시아노기, 치환기를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않은 알킬 옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 아랄킬티오기, 복소환티오기를 표시하고, M₁는 유기 또는 무기의 1가 양이온을 나타내고 M₂는 M₁과 동일하거나 또는 수소원자를 나타내며, M₃는 알칼리금속, 제3급 유기염의 양이온 또는 수소원자를 표시한다.

둘째로, 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 카르복산염을 디메틸포름아미드·무수황산 혼합물에 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성한 다음 일반식(Ⅲ)의 7-아미노 세팔로스포란산 또는 이산의 3위 치환체와 수용액중에서 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 세펨 유도체를 생성함을 특징으로 하는 세펨 유도체의 제조법을 요지로 한다.

여기서 R₁, R₂, R₃, M₁, M₂, M₃는 위의 일반식의 것과 같다.

본 발명자들은 세팔로스포란계 항생물질에 대해서 종래의 방법보다 새롭고도 효율적인 제조방법을 연구하였다. 일반식(Ⅱ)의 카르본산염을 디메틸포름아미드·무수황산 혼합물에 반응시키면 일반식(Ⅰ)로 표시되는 산성황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물이 형성되며 이 염은 수용성을 나타내며 다시 이 염과 일반식(Ⅲ)의 7-아미노 세팔로스포린산 또는 이산의 3위 치환체가 수용액중에서 수율좋게 반응하여 일반식(Ⅳ)의 7-(α-카르복시·아실아미드) 세팔로스포린산이 제조될 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 종래의 7-아미노 세팔로스포란산 7위 아미노기의 아실화 방법을 설명하면 다음과 같다.

일반적으로 7-아미노 세팔로스포란산 그 자체는 분자내염을 형성하고 있는 화학구조를 갖고 있으므로 그 7-아미노 세팔로스포란산 7위 측쇄에 대해서 반응할 수 있고, 카르본산 활성 유도체에 대해서 불활성인 유기용제(예로서 디클로로메탄, 클로로포름)중에서는 불용이다.

또 활성 페니실린 제조기술에 있어서 6-아미노 페니실린산을 트리메틸 아민염 등의 아민염으로 하여 디클로로메탄에 용해시키는 방법이 알려졌으나 이 방법을 7-아미노세팔로스포란산인 경우에 전용해서 간단하게 디클로로메탄 등의 용제에 7-아미노세팔로스포란을 현탁시켜서 여기에 트리에틸아민 등의 아민염을 가하여도 7-아미노세팔로스포란산을 용해하지 않는다.

여기서 종래의 일반적인 사용방법을 설명하면 다음과 같다.

(1) 7-아미노세팔로스포란산의 4위 카르복시기를 아실화한 후 용이하게 이탈하여 본래의 카르복시기로 전환되는 유도체가 되어서 디클로로메탄 등 유기용제에 가용하는 방법이 쓰여지고 있다.

그 한 예로서 시릴화제를 반응시키는 방법이 있다(예 영국특허 제1,073,530호(1967),(Chemical Abstracts 68, 12984) 일본특개소 48-68590호, 일본특개소48-68588호 공보 참조). 또 다른 방법으로서 3염화인 기타의 인 할로겐화물을 반응시켜 가용화하는 방법이 있다(예 일본특개소 47-38991호, 동48-56695호 공보 참조).

위의 방법은 시릴화제 혹은 할로겐화인을 반응시켜 카르복시기를 가용성 유도체로 하는 것으로 당연히 시릴화제 혹은 할로겐화인을 반응시켜야 하고 이들의 반응시약을 사용하는 것은 경제상 불리한 점 이외에 원료인 7-아미노세팔로스포란산, 용제 및 반응용기 등을 모두 건조상태로 유지하는 것이 필요하며 작업상 용이하지 않다.

(2) 다음에 사용되는 방법으로는 7-아미노세팔로스포란산이 물에 용해하는 성질을 가지며, 다른 아실화제로서 사용되는 일반적인 카르본산 활성유도체는 물에 불용이고 유기용제에 용해하는 성질을 갖고 있으므로 아세톤, 물 등의 혼합용제를 사용하여 7-아미노세팔로스포란산염을 용해시켜서 여기에 카르본산 활성유도체 및 알칼리를 필요에 따라 가하는 쇼튼-바우만법(Schotten-Baumann)이 있다(일본특공소 39-26972호 참조).

이 방법은 7-아미노세팔로스포란산의 염의 비수용제에 불용이므로 원래는 물에 의해 반응하여 분해하기 쉬운 카르본산 활성유도체를 계속 함수용제 중에 반응시키는 불리한 방법으로 수율도 약 30-50%로서 낮다.

종래에는 α 위치에 카르복시기를 가진 마론산유도체를 6-아미노 페니실린산(6-APA) 및 이산의 유도체, 7-아미노세팔로스포란산 및 이산의 유도체와 반응시켜 반합성 페니실린 또는 세팔로스포린으로 유도한다는 것은 주로 합성 페니실린 영역에 있어서 많은 연구가 되었다.

그 대표적 예로는 α-카르복시 벤질페니실린(일본특공소 41-9539호), 6-(1-카르복시 시클로 알킬 카르복시 아미드) 페니실린산(일본특개소 47-29392호) 등을 들수 있다.

여기서 쓰여지고 있는 아실화방법을 대별하면,

(a) 페닐마론산 모노에스테르를 클로라이드에 도입시켜 6-APA와 반응시킨 후 에스테르를 절단하는 방법.

(b) 페닐마론산 모노 클로라이드를 6-APA의 유기 아민염과 반응시키는 방법

(c) 페닐 카르복시 케톤류와 6-APA를 반응시키는 방법(일본특공소 47-2893호)이 있다.

이들의 아실화방법은 약 30-60% 정도의 수득율로서 탈탄산생성물의 량이 증가하는 결점을 갖고 있다.

또 일본특개소 48-96598호 공보에 의하면 N-에틸-N-3-(디메틸 아미노) 프로필 카르복시이미드와 같은 수용성 카르복시 아미드를 사용하여 40-60%의 수율로 7-아미노 세팔로스포란산의 티에닐 마론산 유도체를 얻을 수 있으나 이와 같은 카르복시 이미드는 취급하기가 대단히 곤란하다는 것은 일반적으로 기술자들이 다 잘 알고 있다.

또, 종래의 방법의 결점으로 카르본산 활성유도체로서 보통 사용되는 물질이 산 할로겐나이드·탄산의 혼합산 무수물, 카르복시 케텐 등이 있으나 이들을 제조할 경우 염화티오닐, 5염화인, 클로르탄산 에스테르 등을 사용해야만 한다.

위에서와 같이 자극성이 있는 반응시약을 사용한다는 것은 작업위생상, 또는 환경오염상 바람직하지 않다는 것은 주지의 사실이다.

그런데, 본 발명의 방법에서는 일반식(Ⅰ) 산성 황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물을 아실화제로 사용하는 것으로 본 발명의 아실화제는 물론 카르본산 활성유도체의 일종이나, 단순한 카르본산과 황산의 혼합산무수물이 아니고 2염기산인 황산의 반 혼합산 무수물의 염, 특히 알칼리염이라는 화학구조를 갖고 있는 점에 특징이 있고, 이 구조 때문에 수용성을 표시하는 유리한 성질을 갖고 있다.

또, 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산은 이산의 염, 특히 알칼리염으로서는 수용성이므로 본 발명의 방법은 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산 또는 이산의 염을 일반식(Ⅰ)의 아실화제와 반응시켜 반응을 수용액중이라는 단순한 반응계내에 실시할 수 있다는 잇점이 있다.

따라서 위에서 설명한 종래의 방법과 상이하며, 본 발명의 방법의 아실화공정에서는 원료, 용제 및 용기등의 건조가 불필요하고 본 방법에 쓰이는 일반식(Ⅰ)의 카르본산 활성유도체의 조제공정시 무수계(無水系)에서 한다는 점을 유의해야 한다.

제2의 본 발명의 방법은 위에서 설명한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 카르본산 황산혼합산의 무수물 염의 조제공정을 포함하고, 조제공정시 소량의 디메틸포름아미드를 사용할 뿐 다른 유기용제를 사용하지 않고 또 아실화 공정은 물을 반응용제로 사용하여 실시할 수 있으므로 종래 방법이 유기용제를 사용할 경우 결점이 알려지지 않았다.

이상의 내용을 고찰하여 보면 공업적으로 충분한 가치가 있는 방법이다.

종래에는 아미노산이나 페프티드를 아실화할 경우 카르본산, 황산혼합산의 무수물, 알칼리염을 사용하는 방법은 공지(미 화학회지 1398-1407(1957)이나, 이 방법은 화학적으로 불안정한 β-락탐환, 아세톡시기, 전이하기 쉬운 2중 결합을 갖고 있는 세펨화합물에 응용한 예는 없어 본 발명자들은 위의 불안정한 구조를 갖고 있는 세펨화합물의 아실화 반응조건을 여러가지로 검토한 결과 위에서 설명한 아실화제로서 세펨화합물을 성공적으로 아실화할 수 있고 또 이 아실화반응을 수용액중에서 경제적이고도 높은 수율로 실시할 수 있다는 것을 예측하여 본 발명을 완성하게 되었다.

이하 다시 상세히 제2의 본 발명의 방법을 설명한다. 제2의 본 발명의 방법에 쓰이는 원 원료인 일반식(Ⅱ)의 화합물로서 여러가지 카르본산 나트륨, 칼륨, 리튬 등 알칼리 금속 염, 트리알킬 암모늄염 등 유기염기의 염이 쓰여지나 알칼리 금속염이 특히 양호한 결과를 나타낸다.

일반식(Ⅱ)의 화합물로서 사용하는 마톤산 유도체의 대표적 예를 들면 페닐마론산, P-클로로페닐마론산 P-메틸페닐마론산, 2-티에닐마론산, 3-티에닐마론산, 1,1-시클로 부탄 디 카르본산, 1,1-시클로 펜탄 디 카르본산, 1,1-시클로 핵산 디 카르본산, 벤질마론산, 벤질리덴 마론산 등이 있다.

제2의 본 발명의 방법에 있어서 일반식(Ⅱ)의 원료 화합물에 반응하는 디메틸포름 아미드·무수황산 혼합물(콤플렉스를 형성하고 있다는 설도 있다)은 피-자 저(著)(유기합성시약) 제1편 1125페이지에 기재되어 있는 바와 같이 무수 디메틸포름 아미드(DMF로 액칭함)를 0-5℃로 유지하면서 무수황산(SO₃)을 증류함으로써 액면에 불어넣어 무수황산을 DMF에 흡수시켜 제조할 수 있다.

여기서 얻어진 디 메틸 포름 아미드·무수황산혼합물은 SO₃와 DMF의 콤플렉스(이하 SO₃·DMF로 약기)의 DMF 용액이라고 생각되며 그 용액중의 SO₃·DMF의 함량은 일정량을 빙수중에서 알칼리 적정하여 결정할 수 있다.

이와 같이 하여 제조된 SO₃·DMF 용액은 습기를 차단해서 냉장고에 저장할 수 있다.

일반식(Ⅰ)로 표식되는 산성 황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물을 제조함에 있어서는 카르본산염을 그 농도가 10-40% 농도로 되는량의 DMF에 용해 또는 현탁하여 0-5℃로 냉각한다. 이 용액에 농도가 결정되는 SO₃·DMF의 DMF 용액을 가해 10-30분간 교반하면 완전히 맑은 용액이 얻어진다. 실제로는 카르본산염 1몰에 대하여 SO₃·DMF도 동일몰 내지 1.1몰을 사용하는 것이 바람직하다.

여기서 얻어진 일반식(Ⅰ)의 산성황산 알칼리염과 카르본산염의 혼합한 무수물을 함유한 DMF 용액은 약 10-40%의 농도이며, 냉각하에서도 장시간 방치하면 카르본산의 종류에 따라서 불균일화 반응이 일어나 제조후 30분-1시간 이내에 사용할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산 및 이산의 유도체 또는 그 염을 대응하는 7-아실아미도세팔로스포란산 및 이산의 유도체에서 탈 아실화 반응을 일으켜 제조할 수 있다.

이반식(Ⅲ)의 7-아미노 세팔로스포란산 유도체의 대표적 화합물로는 다음과 같은 화합물이 있다.

즉, 7-아미노-3-아세톡시 메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-아지도메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-〔2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸일)메르캅토메틸〕-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-메틸티오메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(1-메틸-1H-레트라졸-5-일 티오메틸)-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-옥사티아졸-5-일 티오메틸)-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(피리딘-1-옥사이드-2-일 티오메틸)-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(2-카르복시메틸-1,3,4-트리아졸-5-일 티오메틸)-3-세펨 -4- 카르 본산,

7-아미노-3-(피리딘-1-옥사이드-2-일 티오메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(2-카르복시메틸-1, 3, 4-트리아졸-5-티오메틸)-3-세펨-4-카르본산을 열거할 수 있다.

M₃에서는 금속, 특히 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속, 트리에틸아민 등 유기염기의 잔기를 들 수 있다.

제1 및 제2의 본 발명의 방법에서 아실화공정의 반응의 실시방법을 설명한다.

일반식(Ⅲ)의 화합물의 염, 또는 M₃가 수소원자인 7-아미노세팔로스포란산 또는 이산의 유도체를 물에 용해하거나 또는 현탁한다.

염의 형태가 아닌 일반식(Ⅲ)은 10% 수산화나트륨 수용액, 탄산나트륨 포화수용액, 10% 탄산나트륨 수용액, 트리에틸아민 등에 의해서 가용화하여 pH를 7.5로 조절한다.

염의 형태로 되어있는 일반식(Ⅲ)의 화합물에 용해한 다음 다시 위의 염기로 pH를 7.5로 조절한다.

이와 같이 해서 얻어진 7-아미노 세팔로스포란산 및 이산의 유도체의 수용액을 0-20℃로, 바람직하게는 0-5℃의 온도로 유지한다.

이 수용액에 교반하면서 일반식(Ⅰ)의 아실화제 화합물의 DMF 용액을 10-30분간 적가하여 반응용액의 pH를 7.5-8.0으로 조절한다.

적가 후 20분-1시간, 동이온도, 동일 pH에서 교반을 계속한다.

일반적으로 아실화반응은 30분이면 완료된다.

지금 아실화제 화합물(Ⅰ)은 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대해서 1.1몰-1.5몰을 사용하는 것이 바람직하다.

반응용액은 10% 염산으로 pH를 1.1-2.0으로 조절하고, 초산에틸, 초산부틸, 메틸이소부틸케톤의 유기용매로 추출하여 소요의 목적물로서 일반식(Ⅳ)의 세펨유도체를 얻을 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 생성물은 일반적 방법에 의해 각각의 세팔로스포린으로 정제할 수 있다.

수율은 수용액에서 반응시키는 공지의 방법과 비교하여 대단히 양호하고 순품을 얻을 수 있다.

여기서 얻어진 화합물(Ⅳ)은 아실화에 의해 새로운 부제(不齊)탄소를 생성하므로 디아스테레오머(Diastereomer)의 화합물이 얻어진다.

또한 일반식(Ⅳ)의 화합물은 여러가지로 약학적인 면에서 허용할 수 있는 무독성염을 얻을 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산 화합물의 7위 아미노기를 아실화함으로써 대단히 값이 저렴한 시약을 사용하여 용이하게 제조할 수 있고 또 수용성을 나타내는 카르본산의 반응성유도체, 즉, 일반식(Ⅰ)의 산성황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물을 아실화제로 사용하여 수용액중에서 아실화제 화합물(Ⅰ)과 반응시켜 고수율로 소요의 세펨유도체(Ⅳ)를 얻을 수 있다.

또 탈탄산 반응을 일으키기가 어려운 특징을 갖고 있어 종래의 방법과 비교하여 공업적으로 대단히 가치있는 방법이다.

이하 본 발명의 방법을 실시예에 따라 설명하며, 본 발명은 여기에 한정되지 않는다.

[실시예 1]

페닐 마론산모노리튬염 2.1을 빙냉(氷冷)하여 DMF·SO₃의 DMF용액(SO₃함량, 0.098g/ml) 10ml를 가하고 빙냉하 30분 교반하여 맑은 용액을 얻었다.

한편, 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.14g을 물 50ml에 현탁하고 탄산수소나트륨 포화수용액으로 가용화하여 7.5로 조절하여 0-5℃의 온도로 유지한 용액에 위의 맡은 DMF 용액을 교반하면서 약 10분간 적가하였다.

반응액의 pH는 탄산수소나트륨 포화수용액을 처리하여 7.5-8.0으로 조정하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH에서 다시 30분간 교반을 계속하였다.

반용액에 물 50ml를 가하고 식염으로 포화시켰다. 초산에틸 100ml를 가하고 10%염산으로 처리하여 pH1.5로 하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층에 초산에틸 50ml를 가하여 추출하고 유기층을 합하였다.

유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 유기용매를 감압하에서 저온으로 제거한 잔사에 에틸에테르 가하여 여과하였다.

다시 에틸에테르로 세척하여 백색분말 2.25g(수율 60%)을 얻었다.

이 분말은 적외선 흡수 스펙트럼(Nujol)으로 1,765cm^-1(β-락탁카르보닐)에서 피크를 나타내었고 실리카겔 박층 크로마토그래피(3 : 1 : 1의 N-부타놀-초산-물)로 R_f, 0.45를 나타내었다.

여기서 얻어진 7-(α-카르복시 페닐아세트 아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 376ml을 초산에틸 20ml에 용해하여 이 용액에 2-에틸 헥산 칼륨의 메틸이소부틸케톤용액(0.5g/ml) 0.3ml을 가하였다.

석출한 백색침전을 여과하고 초산에틸로 세척하여 건조시켜 395mg의 7-(α-카르복시 페닐 아세트아미도)-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산의 모노-칼륨염이 얻어졌다

이 생성물은 적외선 흡수 스펙트럼(Nujol)으로 하여 1,765cm^-1(β-락탁카르보닐), 1,673cm^-1(COOH), 1,598cm^-1(-COO)에서 피크를 나타냈고 헥사기 공명 스펙트럼으로(20% DMSO-d₆D₂S 용액, DSS, 60 MHZ, PPM) : 1.95(S,3H) 3.34(m,2H), 4.93(m,H0, 5.50(m,1H), 7.34(s,5H)를 나타내었다.

[실시예 2]

페닐 마톤산 디 리튬염 2.11g, 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.14g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여 7-(α-카르복시 페닐아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.21g(59%)를 얻었다.

[실시예 3]

페닐 마톤산 모노 나트륨염 2.2g, 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.14g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여 7-(α-카르복시 페닐아세트 아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.1g(56%)를 얻었다.

[실시예 4]

페닐 마톤산 모노리튬염 2.1g을 빙냉하여 DMF·SO₃의 DMF용액(0.098g/ml) 10ml를 가하고 빙냉하에서 30분간 교반하여 맑은 용액을 얻었다.

한편, 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 2.72g을 물 50ml에 현탁하여 탄산수소 나트륨 포화수용액으로 가용화하여 pH7.5로 조절하고 0-5℃의 온도로 유지한 용액에 위의 맑은 DMF 용액을 교반하면서 약10분간 적가하였다.

반응액의 PH는 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 처리하여 7.5-8.0으로 조절하였다.

적가후 동일 온도, 동일 pH에서 다시 30분간 교반을 계속하였다.

반용액에 물 50ml를 가하고 식염으로 포화시켰다. 초산에틸 100ml를 가하고 10%염산으로 처리하여 주의있게 반용액의 pH를 2.0으로 하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50m로 추출하여 유기층과 합하였다.

유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조한후 유기용매를 감압하에서 저온으로 제거하였다.

잔사를 에틸에테르-석유에테르로 결정화하여 백색분말 2.35g(54%)를 얻었다.

이것을 실리카겔 박층 크로마토그라피〔N-부타놀-초산-물(3 : 1 : 1)〕로 측정하여 R_f0.37에서 메인스포트(main spot)와 R_f0.58에서 마이너 스포트(mainorspot)를 나타내었다. 이것은 극미량의 원료(유리페닐마론산)에 기인된다. 페닐마론산의 스포트를 표시하였다.

여기서 얻어진 7-(α-카르복시 페닐 아세트 아미노)-3-아세톡시 메틸-3-세펨-4-카르본산의 조분말 434mg을 초산에틸 10ml에 용해하여 2-에틸헥산 칼륨의 메틸이소부틸케톤 용액(0.5g/ml) 0.3ml를 가하였다.

석출된 침전을 여취하고 초산에틸로 세척하여 431mg의 7-(α-카르복시페닐 아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산의 모노칼륨염을 얻었다. 이 생성물은 적외선 흡수 스펙트럼(Nujol)으로 측정하여 1,763cm^-1(β-락탁 카르보닐), 1,670cm^-1(COOH), 1,600cm^-1(-COO)에서 피크를 나타내었고, 핵 자기 공명 스펙트럼(DMSO-d₆,₂60MHZ, PPM)으로 한 측정치는 다음과 같다.

2.15(S,3H) 3.40(m,2H), 5.0(m,3H), 5.60(m,1H), 7.35(s,5H)

[실시예 5]

2-티에닐 마론산 모노 리륨염 2.11g〔2-티에닐 마론산은 D. IVaror and N. Marekov, Compt, rend, acad, bilgare sci. 8, 29-31(1955); Chemical Abstracts, 50, 12016(1956)의 방법으로 합성하였다〕를 빙냉하여 DMF·SO₃의 DMF용액(0.98g/ml) 10ml를 가하고 빙냉하에서 30분 교반하여 맑은 용액을 얻었다.

한편, 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 2.72g을 물 50ml에 현탁하고 탄산수소 나트륨 포화수용액으로 가용화하여 pH7.5로 조절하고 0-5℃의 온도로 유지한 용액의 위의 맑은 DMF 용액을 교반하면서 약 10분간 적가하였다.

반응액의 pH는 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 7.5-8.0으로 조절하였다.

적가 후 동일온도, 동일 pH에서 다시 30분간 교반을 계속하였다.

반응액을 식염으로 포화시키고 초산에틸 100ml를 가하고 냉각하에서 10% 염산을 처리하여 주의있게 pH의 농도를 2.0으로 하였다.

유기층을 포화 식염수 100ml로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조한 후에 감압하에서 유기용매를 저온으로 제기시켜 2.8g의 잔사를 얻었다.

이것을 초산에틸 30ml에 용해하고 2-에틸헥산 산나트륨의 메틸이소부틸 케톤 용액(0.5g/ml)2ml를 가하였다.

석출된 침전물을 여과하여 초산에틸로 세척하였다. 여기서 얻어진 생성물은 2.59g의 7-〔α-카르복시-α-(2-티에닐) 아세트 아미도〕-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산의 모노 나트륨염을 얻었다.

이 생성물은 적외선 흡수 스펙트럼(Nujol)으로 측정하여 1,763cm^-1(β-락탁 카르보닐), 1,660cm^-1(COOH), 1,595cm^-1(-COO)를 나타내었고 핵자기 공명 스펙트럼으로(D₂O, DSS, 60MHZ, PPM) 측정한 측정치는 다음과 같다.

2.10(S,3H), 3.40(m,2H), 4.09(m,3H), 5.60(m,1H), 7.10(m,2H), 7.36(m,1H)

Claims

다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ) 7-아미노세팔로스포탄산 또는 그 유도체와 수용액중에서 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 세펨유도체를 제조하는 방법.

위 식에서 R₁은 수소원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 복소환기를 나타내고 R₂는 수소원자를 표시하거나 또는 R₁와 R₂가 공동으로 환을 형성하거나 또는 2중 결합을 형성하여 R₃는 수소원자, 아세틸옥시기, 아지도기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 복소환 티오기를 나타내고, M₁은 유기 또는 무기의 1가 양이온을 표시하며, M₂는 M₁과 동일하거나 또는 수소원자를 나타내고, M₃는 알칼리금속, 제3급 유기염기의 양이온 또는 수소원자를 표시한다.