KR800000791B1 - 세펨유도체의 제조법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

세펨유도체의 제조법

본 발명은 세펨유도체의 제조법에 관한 것이다. 본 발명을 상세히 설명하면, 첫째의 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ) 7-아미노세팔로스포란산 또는 이산의 3위치환체와 수용액 중에서 반응하여 다음 일반식(Ⅳ)의 세펨유도체를 생성하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅳ) 세펨유도체의 제조법을 요지로 한다.

위 식에서 R₁은 치환기를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않은 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 알킬티오기, 아릴티오기, 복소환티오기, 시아노기, 축합환을 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않는 복소환기, 축합환을 가진 아릴기를 표시하고, R₂는 R₁과 동일하거나 또는 수소원자, 할로겐원자, 아지도기, 디알킬아미노기, 치환기를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않는 디아릴아미노기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 또한 할로겐, 니트로기 등으로 치환되거나 또는 치환되지 않는 알카노일옥시기, 아랄카노일옥시기, 또는 다른 보호기 치환수산기를 표시하고 R₁과 R₂가 공동으로 하나의 환식기를 형성하여도 좋으며, R₃는 수소원자, 아세틸옥시기, 아지도기, 시아노기, 치환기를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않는 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 아랄킬티오기, 복소환티오기를 나타낸다.

M₂는 알칼리금속, 유기염기의 양이온 또는 수소원자를 나타낸다.

둘째의 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 카르복산염을 디메틸포름아미드·무수황산 혼합물에 반응시켜 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 생성하여 이 생성물을 다음 일반식(Ⅲ)의 7-아미노 세팔로스포란산 또는 이산의 3위 치환체와 수용액 중에서 반응시켜 다음의 일반식(Ⅳ)의 세펨유도체를 생성하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅳ)로 표시되는 세펨유도체의 제조법을 요지로 한다.

여기서 R₁,R₂,R₃,M₂는 첫째의 본 발명의 일반식의 것과 같고 M₁은 무기 또는 유기의 1가 양이온을 표시한다.

셋째의 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ) 화합물을 다음의 일반식(Ⅲ)인 7-아미노세팔로스포란산 또는 이산의 3위 치환체를 수용액 중에서 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ′)의 세펨유도체를 생성시키며, 또 R₂가 수산기로서 용이하게 이탈할 수 있는 보호기일 경우 다음에 보호기가 이탈하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅳ′′)의 세펨유도체의 제조법을 요지로 한다.

위 식에서 R₁은 알킬기, 치환기를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않은 아릴기, 또는 복소환기를 표시하고, R₂는 할로겐 또는 니트로기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 알카노일기, 아랄카노일기, 또는 아로일기를 나타내며, 또 다음에 용이하게 이탈할 수 있는 수산기의 보호기를 표시하고, R₃는 수소원자, 아세틸옥시기, 아지도기, 시아노기, 치환기를 갖고 있거나 또는 갖고 있지 않는 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 아랄킬티오기, 또는 복소환티오기를 나타내며, M₁는 유기 또는 무기의 1가 양이온을 나타내고, M₂는 알칼리금속, 제3급 유기염기의 양이온 또는 수소원자를 나타낸다.

넷째의 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ′)으로 표시되는 카르본산염을 디메틸포름아미드·무수황산 혼합물에 반응시켜 다음 화합물(Ⅱ′)를 생성하고 이 화합물(Ⅱ′)과 다음 일반식(Ⅲ)인 7-아미노 세팔로스포란산 또는 이산의 3위 치환체를 수용액 중에서 반응시켜 일반식(Ⅳ′) 세펨유도체를 생성하고 다시 R₂가 수산기로서 용이하게 이탈 가능한 보호기일 경우 보호기가 이탈하는 것을 특징으로 하는 화합물로서 일반식(Ⅳ″)의 세펨유도체의 제조법을 요지로 한다.

위 식에서 R₁, R₂, R₃, M₁, M₂는 셋째의 본 발명 일반식의 것과 같다.

본 발명자들은 세팔로스포란계 항생물질에 대해서 종래의 방법보다 새롭고도 효율적인 제조방법을 연구하여 실시하였다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ′)의 카르본산염을 디메틸포름아미드·무수황산 혼합물에 반응시켜 다음 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)로 표시되는 산성황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물이 형성되고 이 염이 수용성이면 다시 일반식(Ⅰ)화합물을 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산 또는 이산의 3위 치환체와 수용액 중에서 수율이 좋게 반응하여 일반식(Ⅳ)또는 (Ⅳ′)로 표시되는 7-아실아미도세팔로스포란산이 제조될 수 있고 수산기의 보호기를 이탈하여 일반식(Ⅳ′)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

종래의 방법으로 7-아미노세팔로스포란산의 7-위 아미노기의 아실화방법을 설명한다.

일반적으로 7-아미노세팔로스포란산 그 자체는 분자내 염을 형성하고 있는 화학구조를 갖고 있기 때문에 7-아미노세팔로스포란산의 7위 측쇄에 대해서 반응시킬 수 있고 카르본산 활성유도체에 대해서 불활성인 용제(예로서 디클로로메탄, 클로로포름 등)중에는 불용성이다.

또 합성페니실린 제조기술에 있어서는 6-아미노 페니실린산을 트리메틸 아민염 등의 아민염으로 하여 디클로로메탄에 용해시키는 방법이 알려졌으나 이 방법을 7-아미노세팔로스포란산에 적용하여 보면 단순히 디클로로메탄 등의 용제에 7-아미노세팔로스포란을 현탁시켜 여기에 트리에틸아민 등의 아민염을 가하여도 7-아미노세팔로스포란산은 용해하지 않는다. 여기서 종래의 일반적으로 사용되는 방법을 열거한다.

첫째 방법으로는 7-아미노세팔로스포란산의 4위 카르복시기를 아실화한 다음 용이하게 이탈하여 본래의 카르복시기로 전환될 수 있는 유도체로 되어 디클로로메탄 등의 용제에 용해하는 방법이 사용되고 있다. 그 한 예로서 시릴화제를 반응시키는 방법이 있다(일본특개소 48-68590호, 동48-68588호 공보참조, 영국특허 1,073,530호(1967); Chemical Abstracts

12984호 참조).

또, 다른 방법으로서 3염화인 기타의 인할로겐화물을 반응시켜 가용화하는 방법이 있다(예로서 일본특개소 47-38991호, 동48-56695호 공보 참조).

또 다른 방법으로서 4위 카르복시기를 반응시킨 후 제거가능한 에스테르로 보호하는 방법(예로서 벨기에 특허71774호, 일본특허공보소 47-21830호, 동47-24033호 공보 참조)이 있다.

위의 방법은 시릴화제 혹은 할로겐화인을 반응시켜 카르복시기를 가용성 유도체로 하므로 당연히 시릴화제 혹은 할로겐화인과 반응해야 하기 때문에 이들의 반응시약을 사용한다는 것은 경제상 불리한 점 이외에 원료인 7-아미노세팔로스포란산, 용제 및 반응용기 등을 모두 건조상태로 유지하는 것이 필요하며 작업상 용이하지 않다.

둘째 방법으로는 7-아미노세팔로스포란산의 염은 수용성을 갖고 있으나, 아실화제로 사용되는 일반적인 카르본산 활성유도체는 물에 불용이고 유기용제에 가용성을 갖고 있기 때문에 아세톤, 물 등의 혼합용제를 사용하여 7-아미노세팔로스포란산의 염을 용해시켜 여기에 카르본산 활성유도체 및 알칼리를 필요에 따라 가하는 쇼튼-바우만(Schotten-Baumann)법이 있다(일본특공소 39-26972호 참조).

이 방법은 7-아미노세팔로스포란산의 염의 비수용제에 불용이므로 물에 의해 반응하여 분해하기 용이한 카르본산 활성유도체를 계속 함수용제 중에 반응시켜야 하는 불리한 점이 있으므로 수득율도 약 30-50%로서 낮다.

또, 종래의 방법의 결점은 카르본산활성 유도체로서 보통 사용되는 물질이 산클로라이드, 또는 탄산과의 혼합산 무수물이나 이것을 제조할 경우 염화티오닐, 5염화인 등 산클로라이드화제, 클로르탄산에스테르 등 혼합산 무수물화제를 사용해야 한다.

위와 같이 자극성 반응시약을 사용한다는 것은 작업위생상 또는 환경오염상 좋지 않다는 것은 주지의 사실이다.

본 발명의 방법은 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 산성황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물을 아실화제로 사용하는 것이며 본 발명의 아실화제는 물론, 카르본산 활성유도체의 일종이나 단순한 카르본산과 황산의 혼합산 무수물이 아니고 2염기산인 황산의 반혼합산 무수물의 염, 특히 알칼리염의 구조를 갖고 있는 점에 그 특징이 있다.

이 구조 때문에 수용성으로서의 유리한 성질을 나타낸다. 또, 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 카르본산 활성유도체는 카르본산의 알칼리염과 디메틸포름아미드·무수황산혼합물에 의해 용이하게 조제할 수 있고 대단히 염가인 잇점을 갖고 있으며, 작업 위생상, 환경오염상 문제가 적다.

또, 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산은 이산의 염, 특히 알칼리염으로서 수용성이므로 본 발명의 방법에 있어서 일반식(Ⅲ′)의 7-아미노세팔로스포란산 또는 이산의 염을 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 아실화제와 반응하는데 있어 단일 반응계내에서 실시할 수 있다는 잇점이 있다. 전술한 종래의 방법(첫째 방법)과 달리 본 발명 방법의 아시화공정은 원료, 용제, 용기 등의 건조가 필요하지 않고 다만 본 발명에 쓰이는 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 카르본산 활성유도체 제조공정시에 무수계(無水系)에서 실시한다는 것만 염두에 두어야 한다.

둘째 및 넷째의 본 발명의 방법은 위에서 설명한 바와 같이 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅱ′)의 카르본산 황산혼합산의 무수물염의 조제공정을 포함하며 이 조제공정시 소량의 디메틸포름아미드를 사용할 뿐 기타 유기용제를 사용하지 않고 계속 아실화공정은 물을 반응용제로 하여 사용 실시하므로 종래 방법의 유기용제를 사용할 경우 결점이 알려지지 않았다. 또 본 발명방법은 수득율도 높아서 공업적으로 극히 유리한 방법이다.

종래의 방법으로 아미노이나 펩프티드를 아실화할 경우, 카르본산 황산혼합산의 무수물, 알칼리염을 사용하는 방법은 공지되어 있으나(미국 화학회지, 1398-1407(1957))이 방법을 사용하여 화학적으로 불안정한 β-락탐환, 아세톡시기, 전이하기 쉬운 2중 결합을 갖고 있는 세펨화합물에 응용한 예는 없어서 본 발명자들은 상기의 불안정한 구조를 갖고 있는 세펨화합물의 아실화반응조건을 여러번 검토한 결과 전기의 아실화제를 사용해서 세펨화합물을 성공리에 아실화하고 또한 아실화반응을 수용액 중에서 경제적이고 고수득율로 실시할 수 있다는 것을 처음으로 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.

이하 다시 상세하게 본 발명의 방법을 설명한다.

둘째 및 넷째의 본 발명 방법에 사용하는 원 원료인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ′)의 화합물은 여러가지의 카르본산의 나트륨, 칼륨, 리튬 등 알칼리금속염 또는 트리알킬페닐암모늄염 등 유기염기의 염이 사용되나 특히 알칼리금속염이 양호한 결과를 보였다.

일반식(Ⅰ)에서 사용할 수 있는 카르본산으로서 대표적 예를 열거하면 다음과 같다.

페녹시초산, 페닐초산, α-페녹시프로피온산, α-페녹시초산, 디페닐초산, 나프틸초산, α-클로로페닐초산, α-브로모페닐초산, α-아지도초산, 2-티에닐초산, 3-테이닐초산, α-(4-피리딜티오)초산, α-(3-피리딜티오)초산, α-시아노초산, 1-(1H)-테트라조일초산, α-메틸티오페닐초산, α-에톡시카르보닐페닐초산, α-(1,2,3-옥사디아졸리딘-4-온-3-일) 초산 등이 있다.

또한 일반식(Ⅰ′)에서 대표적인 예로서는 R₁으로, 메틸기, 에틸기 등의 알킬기로 치환되거나 또는 치환되지 않는 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-푸릴기, 3-푸릴기 등의 복소환기, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기, 알킬기, 할로겐 등으로 치환되거나 또는 치환되지 않는 페닐기를 열거할 수 있고, R₂는 R₁과 동일, 또는 아세틸기, 프로피온닐기 등의 알칸산잔기, 벤조일기, P-클로로벤조일기, P-니트로벤조일기 등의 아로일기를 들 수 있으며 또한 용이하게 이탈할 수 있는 공지의 수산기의 보호기, 예로서 포르밀기, 벤질기, P-클로로벤질기, P-니트로벤질기, P-메톡시벤조일기, 테트라히드로피라닐기 등을 열거할 수 있다.

둘째 및 넷째의 본 발명의 방법에서 사용하는 원 원료인 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰ′)의 화합물에 반응시키는 디메틸포름아미드·무수황산혼합물(콤플렉스를 형성하고 있다는 설도 있다)은 피-자 저(著) "유기합성시약"의 제1편 1125페이지에 기재되어 있는 바와 같이 무수디메틸포름아미드(이하 DMF로 칭함)를 0-5℃로 유지하면서 무수황산(SO₂)을 증류하여 DMF 액면에 불어 넣어 무수황산을 DMF에 흡수시켜 제조할 수 있다.

얻어진 이 디메틸포름아미드·무수황산혼합물은 SO₂와 DMF의 콤플렉스(이하 SO₂·DMF로 칭함)의 DMF용액이라고 생각되며 이와 같이 용액 중에 있는 SO₃·DMF의 함량은 일정량을 빙수 중에 놓고 알칼리적정으로 결정할 수 있다.

이와 같이 해서 제조한 SO₃·DMF 용액은 습기를 차단하고 냉장고에 저장할 수 있다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ′)의 산성황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물을 얻는 데는 카르본산염을, 그 농도가 10-40%의 농도로 되는 량의 DMF에 용해 또는 현탁하여 0-5℃에서 냉각한다.

이 용액에 농도가 결정된 SO₃·DMF의 DMF 용액을 가하여 10-30분간 교반하면 완전히 맑은용액이 얻어진다.

실제적으로 카르본산의 염 1몰에 대하여 SO₃·DMF도 동일몰 내지 1.1몰을 사용하는 것이 바람직하다. 여기서 얻어진 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ′)의 산성황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물을 함유한 DMF 용액은 농도가 약 10-40%이고, 냉각하에서도 장시간 방치하면 카르본산의 종류에 따라서 불균일 화반응이 일어나 제조 후 30분 내지 1시간 이내에 사용할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산 및 이산의 유도체 또는 그 염은, 대응하는 7-아실아미도세팔로스포란산 및 이산의 유도체에서 탈아실화 반응을 일으키게 함으로써 제조할 수 있고, 대표적 예는 다음과 같다.

7-아미노-3-아세톡시메틸-2-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-벤조일옥시메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-아지도메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-〔2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸일)메르캅토메틸〕-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-메틸티오메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-페닐티오메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-피리딜티오메틸-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-옥사티아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(피리딘-1-옥시드-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르본산,

7-아미노-3-(2-카르복시메틸-1,3,4-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르본산 등이다.

M₂는 금속, 특히 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속, 트리에틸아민 등 유기염기의 잔기를 열거할 수 있다.

다음으로는 첫째 내지 넷째의 본 발명방법에 있어서 아실화공정의 반응실시방법을 설명한다.

일반식(Ⅲ)의 염 또는 M₂가 수소원자인 7-아미노 세팔로스포란산 또는 이산의 3위 유도체를 물에 용해 또는 현탁한다.

염의 형태가 아닌 일반식(Ⅲ)은 10% 수산화나트륨수용액, 중탄산나트륨포화수용액, 10% 탄산나트륨 수용액, 트리에틸아민 등에 의해서 가용화하여 pH를 7.5로 조절한다.

염의 형태로 되어 있는 일반식(Ⅲ)은 물에 용해한 다음 다시 상기의 염기로 pH를 7.5로 조절한다.

이와 같이 하여 얻은 7-아미노세팔로스포란산 및 그 유도체의 수용액을 0-20℃로, 바람직하게는 5-10℃로 유지한다.

이 수용액에 교반하면서 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)의 아실화제 화합물의 DMF 용액을 10-30분간 적가하여 반응용액의 pH를 7.5-8.0으로 조절한다.

적가 후 20분 내지 1시간, 동일온도, 동일 pH에서 교반을 계속한다.

일반적으로 아실화반응은 30분으로 완료된다.

이에 또, 아실화제 화합물 〔일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ′)〕은 일반식(Ⅲ)에 대해서 1.1-3.0몰을 사용하는 것이 바람직하다.

반응용액은 10% 염산으로 pH를 1.1-2.0으로 조절하고 초산에틸, 초산부틸, 메틸이소부틸케톤 등 유기용매로 추출함으로써 소요의 목적물인 세펨유도체 〔일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅳ′)〕를 얻을 수 있다.

이렇게해서 얻은 생성물은 일반적인 방법에 의해 각각 세팔로스포린으로 정제할 수 있다.

수득율은 수용액으로 반응시키는 공지의 방법과 비교하여 극히 양호하며 또 순품을 얻을 수 있다.

일반식(Ⅳ″)의 화합물은 위에서와 같이해서 얻은 화합물(Ⅳ′)를, R₂가 이탈할 수 있는 수산기의 보호기일 경우에 일반적 방법에 의해서 보호기를 이탈시켜 즉, 화합물(Ⅳ)를 단리(單離)함이 없이 반응용액의 pH를 조절함으로써 가수분해를 일으키거나 또는 단리하여 접촉수소화에 의해서 화합물(Ⅳ″)로 유도할 수 있다.

이상 설명한 바와 같이 본 발명은 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세팔로스포란산화합물의 7위 아미노기를 아실화하는데 극히 저렴한 시약을 사용하여 조제되며, 또한 수용성을 표시하는 카르본산의 반응성 유도체 즉, 〔일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)〕의 산성황산 알칼리염과 카르본산의 혼합산 무수물을 아실화제로 하여 사용하고 수용액 중에서 이 아실화제 화합물 〔일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅱ′)〕를 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응하여 높은 수득율로 소요의 세펨유도체 〔(Ⅳ) 또는 (Ⅳ′)〕를 얻을 수 있고 또한 일반적 방법으로 일반식(Ⅳ′)에 수산기인 보호기를 이탈하여 일반식(Ⅳ″) 화합물로 유도할 수 있다는 점에서 종래의 방법과 비교하여 공업적으로 극히 가치있는 방법이다.

이하 본 발명의 방법을 실시예에 따라 설명되나 본 발명은 여기에 국한되지 않는다.

[실시예 1]

페녹시초산나트륨염 2.1g을 무수 DMF 60ml에 현탁시켜 감압하에서 35ml로 농축건조시켰다.

여기서 얻어진 현탁액을 빙냉하여 SO₃-DMF의 DMF 용액(0.1g/ml) 8.8ml를 가하여 빙냉하에서 30분간 교반하였다.

이때 용액은 대단히 맑은 용액이 된다.

여기서 얻어진 DMF 용액을, 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.14g을 물 50ml에 현탁시키고 탄산수소나트륨 포화수용액을 pH를7.5로 조절한 조제용액을 5-10℃온도로 유지시킨 용액에 약 10분간 교반하면서 적가하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.0사이로 탄산수소나트륨 포화수용액을 처리하여 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH로 하여 다시 30분간 교반을 계속시켰다.

여기서 얻어진 용액에 물 50ml를 가하고 식염으로 포화시켰다.

초산에틸 100ml를 가하고 10%염산으로 처리하여 pH2.0으로 조절하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층에 초산에틸 50ml를 가해 추출하고 유기층을 합하였다. 합한 유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에 제거시켰다. 잔사에 에틸에테르 30ml을 가하여 여과하고 다시 에틸에테르로 세척하여 백색결정 3.16g(수득율 91%)을 얻었다.

이것은 7-(α-페녹시)-아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르본산의 적외선, 자외선 흡수 스펙트럼과 완전히 일치하였다.

[실시예 2]

α-페녹시 초산리튬염 1.74g을 사용해서 실시예 1과 등일하게 조작하여 7-(α-(페녹시아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 3.3g(수득율 95%)를 얻었다.

[실시예 3]

α-페녹시 초산 칼륨염 2.01g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여 7-(α-(페녹시 아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 3.2g(수득율 92%)를 얻었다.

[실시예 4]

α-페녹시 초산리메틸페닐 암모늄염 3.16g을 사용하여 실시예 1과 동일하게 조작하여 7-(α-(페녹시 아세트아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 1.46g(수득율 42%)를 얻었다.

[실시예 5]

2-티에닐 초산리튬염 1.77g을 무수 DMF40ml에 용해하여 감압하에서 20ml로 농축 건조시켰다. 여기서 얻어진 용액을 빙냉하에서 SO₃-DMF의 DMF 용액(0.1g ml) 9.6ml를 가하여 빙냉하에서 30분간 교반하여 용액을 완전히 맑게 하였다.

여기서 얻어진 DMF용액을, 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.14g을 물 50ml로 현탁하고 트리메틸아민을 써서 pH7.5로 조절한 용액을 5-10℃온도로 유지시킨 용액에 약 10분간 교반하면서 적가하였다. 반응액의 pH는 7.5-8.0사이로 트리에틸아민을 처리하여 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH로 하여 30분간 교반을 계속시켰다.

반응액에 물 50ml를 가하고 식염으로 포화하여 초산에틸 100ml를 가하고 10%염산으로 처리하여 pH2.0으로 하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50ml로 추출하여 유기층을 합하였다.

유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무기황산마그네슘으로 건조한후 용매를 감압하에 제거 시켰다. 잔사를 에틸에테르로 세척하여 7-(2-티에닐 아세트 아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산·모노히드레이트의 백색 결정 3.32g(수득율 93%)를 얻었다.

이 결정의 융점, 적외, 자외선 흡수 스펙트럼은 표준품과 완전히 일치하였다.

[실시예 6]

2-티에닐 초산리튬염 1.77g을 무수 DMF 40ml에 용해하여 감압하에서 20ml로 농축 건조시켰다. 여기서 얻어진 용액을 빙냉하에서 DMF·SO₃의 DMF 용액(0.1g/ml) 9.6ml를 가하여 빙냉하에서 30분간 교반하여 용액을 완전히 맑게 하였다.

여기서 얻어진 용액을, 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 2.72g을 물 50ml로 현탁시켜 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 pH7.5로 조절한 용액을 5-10℃ 온도로 유지시킨 용액에 교반하면서 약 10분간 적가하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.0으로 탄산수소나트륨 포화수용액을 처리하에 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH로 30분간 교반을 계속시켰다. 얻어진 용액에 물 50ml를 가하고 식염으로 포화시켜 초산에틸 100ml를 가하고 10%염산으로 처리하여 pH2.0으로 조절하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50ml로 추출하여 유기층을 합하였다.

유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무기황산 마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거 시켰다. 잔사를 에틸에테르 30ml를 가하고 세척하여 백색결정 3.65g을 얻었다.(수득율 93%).

이것은 융점이 154-157℃(분해)로, 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산의 표준품과 적외, 자외선 흡수 스펙트럼이 완전하게 일치하였다.

[실시예 7]

1-(1H)-테트라조일 초산 리튬염 1g을 무수 DMF 40ml에 현탁하고 감압하에서 20ml로 농축 건조시켰다. 여기서 얻어진 용액을 빙냉하에서 SO₃·DMF의 DMF 용액(0.1g/ml) 6ml를 가하여 빙냉하에서 30분간 교반하여 용액을 완전히 맑게 하였다.

이 용액을, 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 1.36g을 물 50ml로 현탁하고 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 pH7.5로 조절하고 5-10℃온도로 유지시킨 용액에 교반하면서 약 10분간 적가하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.0으로 탄산수소나트륨 포화수용액을 처리하여 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH로 하여 30분간 교반을 계속시켰다. 반응액에 물 50ml를 가해 식염으로 포화시키고 초산에틸 100ml를 가하였다.

10%염산으로 처리하여 pH2.0이 되도록 하였다. 초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50ml로 추출하여 유기층을 합하였다.

유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무기황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 유기용매를 제거 시켰다. 잔사를 소량의 아세톤을 함유한 에틸에테르로 세척하여 7-〔1-(1H)-테트라조일 아세트아미도〕-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산의 결정 1.11g(수득율 61%)을 얻었다.

이 화합물의 적외, 자외선 흡수 스펙트럼 및 헥자기공명스펙트럼은 표준품의 분석치와 완전히 일치하였다.

[실시예 8]

1-(1H)-테트라조일 초산 리튬염 1g을 무수 DMF 40ml에 현탁하고 감압하에서 20ml로 농축 건조시켰다. 여기서 얻어진 용액을 빙냉하에서 SO₃·DMF의 DMF 용액(0.1g/ml) 6ml를 가해 빙냉하에서 30분간 교반하여 용액을 완전히 맑게 하였다.

이 용액을, 7-아미노-3(5-메틸-1,3,4-티아디아조일-2-일-티오메틸)-3-세펨-4-카르본산 1.72g을 물 50ml로 현탁하고 탄산수소나트륨포화수용액으로 처리하여 pH7.5로 조절하고 5-10℃온도로 유지시킨 용액에 교반하면서 약 10분간 적가하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.0으로 탄산수소나트륨 포화수용액을 처리하여 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH로 하여 30분간 교반을 계속시켰다.

반응액에 물 50ml를 가하고 식염으로 포화하고 초산에틸 100ml를 가한후 10%염산으로 처리하여 pH1.5로 조절하고 불용 물을 여과하여 제거하고 초산에틸층을 분리시켰다.

수액층에 초산에틸 100ml를 가해 추출하고 유기층을 합하였다.

합한 유기층을 포화식염수 100ml로 2회로 세척한 다음 무기황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에 유기용매를 제거 시켰다.

잔사를 함수아세톤으로 재결정하여 1.13g(51%)의 7-〔1-(1H)-테트라조일 아세트아미도〕-3-〔2-(5-메틸-1,3,4-티아지아조일)-티오메틸〕-3-세펨-4-카르본산을 얻었다.

융점 : 197-199℃(분해), 자외선 흡수 스펙트럼;

[실시예 9]

α-페녹시 프리피온산 리튬염 1.9g과 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 2.14g을 사용하여 실시예 1과 같게 처리하여 7-(α-페녹시 프로피온아미도)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산 모노히드레이트의 백색결정 3.22g(수득율 95%)를 얻었다.

융점은 145℃(분해)이고, 본 화합물의 적외, 자외선 흡수 스펙트럼은 표준품의 것과 완전히 일치하였다.

[실시예 10]

(4-피리딜티오)초산리튬염 1.92g을 무수 DMF 50ml에 현탁하여 감압하에 25ml로 농축, 건조시켰다.

여기서 얻어진 용액을 빙냉하에서 SO₃·DMF의 DMF 용액(0.1g/ml) 9.6ml를 가하고, 빙냉하에서 30분간 교반하여 용액을 완전히 맑게 하였다.

여기서 얻어진 용액을, 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 2.72g을 물 50ml로 현탁하여 탄산수소 나트륨포화수용액으로 처리하여 pH7.5로 조절하고 5-10℃온도로 유지시킨 용액에 교반하면서 약 20분간 적가하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.0으로 탄산수소나트륨포화수용액을 처리하여 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH에서 30분간 교반을 계속시켰다. 반응액에 물 50ml를 가하고 식염으로 포화하고 초산에틸 100ml를 가한다음 10%염산으로 처리하여 pH2.5-3.0으로 하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50ml로 추출하여 유기층을 합하였다.

합한 유기층을 포화식염수 100ml 로 2회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거시켰다. 잔사에 에틸에테르를 가하고 세척하여 융점 144-145℃(분해)의 백색결정의 2.5g(수득율 61%)을 얻었다. 이것은 7-〔α-(4-피리딜티오)아세트아미도〕-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산의 표준품과 적외, 자외선 흡수 스펙트럼이 일치하였다.

[실시예 11]

시아노초산리튬염 1.62g을 무수 DMF 50ml에 현탁하여 감압하에서 20ml로 농축, 건조시켰다.

여기서 얻어진 용액을 빙냉하에서 SO₃·DMF의 DMF 용액(0.1g/ml) 12ml를 가해 빙냉하에서 20분간 교반하여 용액을 완전히 맑게 하였다.

여기서 얻어진 용액을, 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 2.72g을 물 50ml로 현탁하고 탄산수소 나트륨포화수용액으로 처리하여 pH7.5로 조절한 다음 5-10℃의 온도로 유지한 용액에 교반하면서 약 10분간 적가하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.0으로 탄산수소나트륨포화수용액을 처리하여 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH에서 30분간 교반을 계속시킨 다음 물 50ml를 가하고 식염으로 포화시켰다.

초산에틸 100ml를 가하고 10%염산으로 처리하여 pH2.0으로 하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50ml로 추출하여 유기층을 합하였다.

합한유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 용매를 제거시켰다.

잔사를 에틸에테르로 세척하여 융점 168-169℃(분해)의 백색결정의 1.9g(수득율 56%)을 얻었다.

이것을 7-(α-시아노아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산의 표준품과 적외, 자외선 흡수 스펙트럼이 완전히 일치하였다.

[실시예 12]

dl-O-아세틸 만델산 리튬염 3.0g을 DMF 40ml에 용해하여 감압하에서 20ml로 농축, 건조시켰다.

이 용액을 빙냉하에서 SO₃·DMF의 DMF용액(0.1g/ml) 12ml를 가한후 빙냉하에서 20분간 교반하였다.

이 용액을, 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 2.72g을 물 50ml로 현탁하여 탄산수소 나트륨포화수용액을 처리하여 pH7.5로 하고 5-10℃의 온도로 유지한 용액에 교반하면서 10분간 적가 하였다. pH는 7.5-8.0으로 유지하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH에서 30분간 교반을 계속한후 물 50ml를 가해 식염으로 포화시켰다.

또 초산에틸 100ml를 가하고 10%염산을 처리하여 pH2.0으로 하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50ml로 추출하여 유기층을 합하였다. 합한유기층을 포화식염수 100ml로 2회 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하고 잔사를 에틸에테르-석유에테르로 결정화하면, 3.9g(수득율 87%)의 백색분말을 얻었다. 이 분말 1g을 초산에틸 5ml에 용해하고 디시클로헥실아민염 400mg을 초산에틸 2ml에 용해한 용액을 가하여 백색침전이 생성되었다.

여과하여 초산에틸로 세척하여 융점 163-165℃(분해)의 백색분말 5.97mg을 얻었다.

이것은 7-(dl-α-아세틸옥시-페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨 -4-카르본산의 디시클로헥실아민염이다.

[실시예 13]

dl-α-페닐티오메틸초산리튬염 2.83g과 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르본산 2.72g을 실시예 12와 동일하게 조작하여 7-(dl-α-페닐 티오 메틸아세트아미도)-3-아세톡시-3-세펨-4-카르본산의 백색분말 3.70g(85%)를 얻었다.

실시예 12와 동일한 방법으로 하여 이 분말 1g을 디시클로헥실아민 414mg과 반응시켜 융점 159-161℃(분해)의 디시클로헥실아민염 549mg을 얻었다.

[실시예 14]

dl-2-벤조일옥시페닐초산리튬염 3.93g을 무수 DMF 50ml에 용해하여 감압하에서 25ml로 농축 건조하였다.

여기서 얻어진 용액을 빙냉하에서 SO₃·DMF의 DMF용액(0.1g/ml) 12ml를 가지고 빙냉하에서 30분간 교반하여 용액이 완전하게 맑게 되었다.

여기서 얻어진 DMF용액을, 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르본산염 2.14g을 물 50ml로 현탁하고 탄산수소나트륨포화수용액을 처리하여 pH7.5로 조절하고 5-10℃의 온도로 유지한 용액에 교반하면서 10분간 적가 하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.5로 탄산수소나트륨 포화수용액을 처리하여 조절하였다.

적가후 동일온도, 동일 pH에서 다시 1시간 교반을 계속하였다.

얻어진 용액에 물 50ml을 가하고 식염으로 포화한후 초산에틸 100ml를 가하고 10%염산으로 처리하여 pH2.0으로 하였다.

초산에틸층을 분리하고 수액층에 초산에틸 50ml를 가해서 추출하고 유기층을 합하였다.

합한 유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 유기용매를 제거하였다.

잔사를 소량의 에틸에테르로 세척하여 융점 112-116℃(분해)의 6-(dl-2-벤조일옥시페닐아세트아미드)-3-메틸-3-세펨-4-카르본산으로 3.9g(84%수득율)을 얻었다.

[실시예 15]

dl-O-아세틸히드로피라닐만델산 리튬염 5.1g을 무수 DMF50ml에 용해하여 감압하에서 25ml로 농축 건조시켰다.

여기서 얻어진 용액을 빙냉하여 SO₃·DMF의 DMF용액(0.1g/ml) 16ml를 가해 빙냉하에서 30분간 교반하여 용액이 완전히 맑아졌다.

여기서 얻어진 DMF용액을, 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아지아졸-2-일) 메르캅토메틸-3-세펨-4-카르본산 3.44g을 물 50ml에 현탁하고 탄산수소나트륨 포화수용액으로 처리하여 pH7.5로 조절하여 온도 5-10℃에서 유지한 용액에 약 10분간 교반하면서 적가하였다.

반응액의 pH는 7.5-8.0으로 탄산수소나트륨포화수용액을 처리하여 유지하였다.

적가후 같은 온도, 같은 pH에서 1다시 교반을 계속한 후 물 50ml을 가해 식염으로 포화하였다.

초산에틸 100ml를 가하고 10%염산을 처리하여 pH2.0으로 하고, 초산에틸층을 분리하고 수액층을 초산에틸 50ml로 추출하여 유기층을 합하였다.

합한 유기층을 포화식염수 100ml로 2회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에서 유기용매를 제거시켰다.

잔사를 빙냉하여 트리플루오로초산 20ml을 가해 20분간 교반한 다음 감압하에서 제거시켰다.

잔사에 초산에틸 50ml를 가하고 탄산수소나트륨포화수용액 20ml로 2회 추출하였다.

수액층에 초산에틸을 가하고 10%염산으로 처리해서 pH2.0으로 하고, 초산에틸층을 분리하여 포화식염수로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 조건하여 감압하에서 용기용매를 제거시켰다.

잔사를 에틸에테르로 세척하여 7-(dl-만델아미도)-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메르캅토메틸-3-세펨-4-카르본산 3.4g(71%)를 얻었다.

융점 : 128-132℃(분해)

[실시예 16]

dl-O-테트라히드로피라닐만델산리튬염 5.4g을 사용하여 실시예 15와 동일하게 조작하여 3.25g(68%)을 얻었다.

[실시예 17]

dl-O-테트라히드로피라닐만델산리튬염 5.1g, SO₃·DMF의 DMF 용액(0.1g/ml) 16ml를 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메르캅토메틸 -3-세펨-4-카르본산 3.28g을 사용하여 실시예 15와 동일하게 교반하였다.

얻어진 잔사에 2-에틸헥산산나트륨의 메틸이소부틸케톤용액을 가하여 7-(dl-만델아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 메르캅토메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염의 분말 2.6g(54%)를 얻었다.

융점은 135-138℃(분해)

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ) 7-아미노세팔로스포란산 또는 그 유도체와 수용액중에서 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 세펨유도체를 제조하는 방법.

   

   

   

   위 식에서 R₁은 치환 또는 비치환된 알킬기, 아릴기, 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 알킬티오기, 아릴티오기, 복소환티오기, 시아노기, 축합환을 갖거나 갖지 않는 복소환기, 축합환을 가진 아릴기를 표시하며, R₂는 R₁과 동일하거나 또는 수소원자, 할로겐원자, 아지도기, 디알킬아미노기, 치환기를 갖거나 갖지 않는 디아릴아미노기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 또한 할로겐, 니트로기 등으로 또는 비치환된 알카노일옥시기, 아랄카노일옥시기, 알로일록시기, 또는 다른 보호기 치환수산기를 표시하고 R₁과 R₂가 공동으로 하나의 환식기(環式基)를 형성하며, R₃는 수소원자, 아세틸옥시기, 아지도기, 시아노기, 치환기를 갖거나 갖지 않은 알킬옥시기, 아릴옥시기, 아랄킬옥시기, 알킬티오기, 아릴티오기, 아랄킬티오기, 복소환티오기를 나타내고, M₁은 무기 또는 유기의 1가 양이온이며, M₂는 알칼리금속, 유기염기의 양이온 또는 수소원자를 나타낸다.