PL182864B1 - Nowe pochodne cefalosporyny oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne cefalosporyny o wzorze 1 A, w którym a) R a oznacza wodór lub grupe sili- lowa, Rb oznacza grupe o wzorze -ORe, w którym Re oznacza wodór lub C 1 -2 2 alkil, a Rc i Rd razem oznaczaja wiazanie, lub ß) Ra i Rd oznaczaja wodór lub grupe sililowa, a R b i Rc razem oznaczaja grupe iminowa o wzorze =N-Y, w którym Y oznacza C i1 - 22alkil, aryl lub heterocyklil, utworzony przez nieskondensowane lub skondensowane pierscienie 4 do 7 czlono- we, zawierajace 1 do 4 heteroatomów wy- branych z grupy obejmujacej azot, siarke i tlen, lub y) Rd oznacza wodór lub grupe sili- lowa, Ra oznacza wodór, jezeli Rd oznacza wodór, albo Ra oznacza wodór lub grupe sililowa, jezeli Rd oznacza grupe sililowa, zas Rb i R c razem oznaczaja grupe okso, w postaci wolnej lub w postaci soli. Wzór 1A PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne cefalosporyny oraz sposób ich wytwarzania. W szczególności, przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu 3-formylo-7-aminocefalosporynowego, będące produktami wyjściowymi w procesie wytwarzania różnorodnych cefalosporyn.

Znane pochodne kwasu 3-formylo-7-aminocefalosporynowego są wytwarzane za pomocą skomplikowanych technologii, które wymagają stosowania grup zabezpieczających, co z kolei powoduje, że procesy wytwarzania cefalosporyn są nieekonomiczne.

Przykładowo, są znane pochodne kwasu 3-formylo-7-aminocefalosporynowego, występujące w postaci izomerycznych hydroksylaktonów o wzorze C, w którym Ac oznacza grupę acylową. Próby przekształcenia tych hydroksylaktonów w sole izomeru kwasu 7-aminoacylo-3-formylo-4-karboksylowego o wzorze D, w którym Ac jest zdefiniowany jak wyżej, a W oznacza kation, prowadzą do rozkładu po otwarciu nietrwałego pierścienia β-laktamowego, szczególnie w obecności wody.

W opisie US 3 997 528 jest wymieniony związek o wzorze E, należący do licznej grupy związków określonych w tym opisie wzorem 2, jednakże nie został wskazany sposób ich

182 864 wytwarzania ani nie została podana charakterystyka związków. Istnienie tych związków, w warunkach jakie zostały podane w powyższym opisie, budzi wątpliwości. Nie powiodły się również próby izolowania związku o wzorze F, mającego wolną grupę aldehydową w pozycji 3 pierścienia, który odpowiada cefalosporynie C, i który jest rozważany jako produkt biotransformacji CefC (patrz na przykład Y. Fujisawa i T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, str. 376 do 377; J.E. Baldwin, R.M. Adlington, N.P. Crouch and I.A.C. Pereira, Tetrahedron Vil. 49, No. 22, str. 4915; J.E. Baldwin, K.C. Goh i C.J. Schofield, J. Antibiotics 45, str. 1378 do 1380). Zamiast spodziewanej struktury laktonowej, we wszystkich przypadkach izolowano związek o wzorze G, tj. związek o strukturze z otwartym pierścieniem.

Znane są również sposoby wytwarzania 3-formylocefalosporyn lub ich tautomerycznych postaci laktonowych, w których atom azotu w pozycji 7 jest acylowany. Te znane sposoby rozpoczynają się od kwasów 7-acyloamino-3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylowych lub ich estrów, kwasów 7-benzylideno-3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylowych lub ich estrów, estrów kwasów 7-acyloamino-3-chlorowcometylo-3-cefem-4-karboksylowych lub laktonów 7-acyloamino-3-cefalosporyny.

Przykładowo, zgodnie z H. Peter i H. Bickel w Helvetica Chimica Acta, vol. 57, nr 219, str. 2044 ff (1974), 3-formylocefalosporyna, która ma w pozycji 7 acylowany atom azotu, jest wytwarzana poprzez utlenianie odpowiedniego benzohydryloestru kwasu 7-fenyloacetamido-3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylowego, a następnie, w wyniku rozszczepienia związku za pomocą kwasu trifluorooctowego w obecności metyloestru kwasu ortomrówkowego, wytwarzane są związki o wzorze analogicznym do wzoru 1 (R> oznacza H lub metyl), które mają jednakże w pozycji 7 atom azotu acylowany przez grupę fenyloacetylową. Pomijając zastosowanie skomplikowanej technologii z grupami osłaniającymi, sposób ten ma wyjątkową wadę, a mianowicie to, że utlenianiu alkoholu do aldehydu towarzyszy niepożądana izomeryzacja Δ-2 oraz laktonizacja. Dodatkowo, użyte czynniki utleniające, takie jak tlenek chromu (IV) oraz odczynniki rozszczepiające, takie jak kwas trifluorooctowy, nie mogą być używane na skalę techniczną z powodów ekologicznych.

Sposób wytwarzania p-metoksybenzyloestru kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego, rozpoczynający się od odpowiedniego związku 3-jodometylowego, jest opisany przez Tanaka i wsp. w Synlett, str. 660, listopad 1990. Zastosowanym czynnikiem utleniającym jest O2 z chlorkiem rodu i glinem jako katalizatorem. Produkt utlenienia jest oczyszczany poprzez chromatografię, a wydajności wynoszą maksymalnie 66%.

W opisie DE 2 360 620 ujawniono utlenianie 7-acyloamino-3-hydroksymetylo-3-cefem-4-karboksylanu, przy użyciu kwasu chromowego/kwasu siarkowego, z utworzeniem odpowiedniego laktonu. Stwierdzono jednakże, że występują problemy związane ze stabilnością odpowiedniego tautomerycznego aldehydu w odniesieniu do jego postaci laktonowej. Ponadto, stosowanie związków chromu, przy wytwarzaniu tych laktonów na skalę techniczną, jest wykluczone z powodów ekologicznych.

Z publikacji Chem. Pharm. Buli. Vol. 28, str. 1339 ff, 1980, jest znany sposób wytwa. rzania hydroksylaktoli kwasu 7-acyloamino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego, z odpowiednich laktonów, poprzez bromowanie, a następnie wymianę chlorowiec-hydroksy. W procesie tym należy starannie dobierać warunki dla uniknięcia bromowania pierścienia tiazynowego.

Stwierdzono, że nowe związki według wynalazku mogą być wytwarzane bez skomplikowanej technologii z użyciem grup osłaniających i bez powyżej wskazanych niedogodności. Z uwagi na bardzo prosty i wydajny sposób wytwarzania związków według wynalazku, są one cennymi produktami wyjściowymi w procesie wytwarzania cefalosporyn, będących antybiotykami o wysokiej aktywności.

Przykładowymi antybiotykami, które mogą być otrzymywane ze związków według wynalazku (za pomocą konwencjonalnych sposobów), są ceftibuten (jako przykład produktu dekarbonylacji), cefiksim, cefdinir, E-1077 (wzór B) lub związki znane z opisu EP 620225, przykładowo, ujawnione w nim związki A do P, będące produktami Wittiga, bądź ujawnione w opisie EP 392 796 związki mające strukturę opisaną wzorem A, takie jak tioacetyl, przy czym struktura tioacetylu o wzorze A może być wytworzona, przykładowo, według J.Antibiotics 44 (4), 415-21(1991).

182 864

Nowymi pochodnymi kwasu 7-aminocefalosporynowego, według wynalazku, są związki o wzorze 1 A, w którym

a) R^a oznacza wodór lub grupę sililową R^b oznacza grupę o wzorze -OR^e, w którym R^e oznacza wodór lub Ci-22alkil, a R^c i R^d razem oznaczają wiązanie, lub

β) R^a i R^d oznaczają wodór lub grupę sililową a R^b i R^c razem oznaczają grupę iminowąo wzorze =N-Y, w którym Y oznacza Ci^alkil, aryl lub heterocyklil, utworzony przez nieskondensowane lub skondensowane pierścienie 4 do 7 członowe, zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, siarkę i tlen, lub

γ) R^d oznacza wodór lub grupę sililową R^a oznacza wodór, jeżeli R^d oznacza wodór, lub R^a oznacza wodór lub grupę sililową jeżeli R^d oznacza grupę sililową zaś R^b i R^c razem oznaczają grupę okso, w postaci wolnej lub w postaci soli.

Korzystnymi związkami, objętymi wzorem ogólnym 1A, są związek o wzorze 1 (grupa a), w którym X’ oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, a Ri oznacza wodór lub grupę Ci-22alkilową związek o wzorze la (grupa γ), w którym R oznacza wodór lub grupę sililową oraz związek o wzorze 2 (grupa β), w którym Y ma znaczenie podane dla związków 1 A, zaś R oznacza wodór lub grupę sililową w postaci wolnej lub w postaci soli.

Związki o wzorze 1A stanowią zwłaszcza kwasową sól addycyjną hydroksylaktonów kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego (tj. 6-amino-5ą6-dihydro-3 -hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazyno-l,7(4H)-dion) oraz alkoksylaktonów kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego (tj. 6-amino-5ą6-dihydro-3-alkoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-1,7(4H)-dion).

Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:

chlorowodorek 6-amino-5ą6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu, toluenosulfonian -l,7(4H)-dionu, chlorowodorek -l,7(4H)-dionu, oraz toluenosulfonian

-l,7(4H)-dionu.

6-amino-5ą6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazyno6-amino-5ą6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d][l ,3]tiazyno6-amino-5ąó-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazynoPonadto, korzystny jest związek o wzorze Id, w którym ΑΝΓ oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, oraz związek o wzorze 2, w którym Y oznacza ewentualnie podstawiony przez grupę amino-, di(C].22alkilo)amino-, hydroksy-, alkoksy-, Ci^alkilo-, nitro-, chlorowiec-, karbalkoksy- lub karbamido-, rodnik C].22alkilowy, arylowy lub heterocyklilowy, utworzony przez nieskondensowane lub skondensowane pierścienie 4 do 7 członowe, zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, siarkę i tlen, a R oznacza osłaniającą grupę sililową lub wodór, a zwłaszcza związek o wzorze 2, w którym R oznacza wodór, a Y oznacza fenyl (tj. kwas 7-amino-3-(N-fenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowy).

Sposób wytwarzania związku o wzorze 1A, o wyżej podanym znaczeniu podstawników R^a, R^b, R^c i R^d, według wynalazku charakteryzuje się tym, ze

a) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy a, rozszczepia się podwójne wiązanie w pozycji 3 pierścienia w związku o wzorze 3, w którym R2 i R3 są takie same lub odmienne i oznaczają niezależne jeden od drugiego, wodór lub grupę organiczną a X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, przy czym rozszczepianie prowadzi się w obecności ozonu, oraz jeżeli trzebą przekształca się otrzymany związek o wzorze 1A (grupa a), w którym R^e oznacza Ci^alkil, w odpowiednią wolną zasadę o wzorze Ib, w którym R^e oznacza Ci^alkil, oraz jeżeli trzeba, przekształca się wolną zasadę o wzorze Ib w sól związku o wzorze 1 A, która ma inny anion, niż w wyjściowym związku o wzorze 3, lub

b) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do ^rupy β, traktuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę sililową Z oznacza P (R^f lub P(O)(ORi)2, a R4 oznacza niższy alkil lub aryl, co najmniej jedną mocną zasadą organiczną w połączeniu z czynnikiem sililującym, i poddaje się reakcji ze związkiem nitrozowym o wzorze 5, w któ

182 864 rym Y ma znaczenie podane dla związku o wzorze 1A, oraz, jeżeli trzeba, przekształca się otrzymany wolny związek o wzorze 1A w jego sól, lub

c) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy a, który jest związkiem o wzorze Ic, gdzie X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, traktuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę sililową lub jego desililowaną postać o wzorze 2a, zaś Y ma znaczenie podane dla związku o wzorze 1A, co najmniej jednym mocnym uwodnionym kwasem nieorganicznym lub co najmniej jednym mocnym kwasem organicznym, lub

d) dla otrzymania związku o wzorze 1 A, należącego do grupy γ, γα) związek o wzorze Ic traktuje się zasadą i wytwarza się związek o wzorze la, w którym R oznacza wodór, oraz, jeżeli trzeba, otrzymany związek poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, i wytwarza się związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową, lub γβ) związek o wzorze lc poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, przy czym otrzymuje się związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową przy czym, jeżeli trzeba, przekształca się wolne związki, otrzymane według a) do d), w ich sole, lub odwrotnie, związki otrzymane w postaci soli przekształca się w wolne związki.

W związkach o wzorze 1A, jeżeli nie zaznaczono inaczej, alkil obejmuje grupę mającą 1 do 22, korzystnie 1 do 12, a zwłaszcza 1 do 8 atomów węglą głównie niższy alkil, taki jak alkil Ci-4. Grupa alkilowa może być niepodstawiona lub podstawiona przez grupy, które są obojętne w odpowiednich warunkach reakcji. Najkorzystniej, w związkach o wzorze 1A, grupa sililową jest osłaniającą grupą sililową zwłaszcza konwencjonalną osłaniającą grupę sililową taką jak grupa trialkilosililowa. Grupa arylowa obejmuje aryl o 6 do 18 atomów węgla, którym najkorzystniej jest fenyl lub naftyl. Grupa arylowa może być niepodstawiona lub podstawiona przez grupy, które są obojętne w odpowiednich warunkach reakcji. Heterocyklil jest utworzony przez nieskondensowane lub skondensowane pierścienie 4 do 7 członowe, zwłaszcza 5 lub 6 członowe, zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, siarkę i tlen. Grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona przez grupy, które są obojętne w odpowiednich warunkach reakcji. Korzystnie, grupy heterocykliczne są podstawione 1 do 3 podstawnikami.

Przykładowo, grupami heterocyklicznymi są podstawiony i niepodstawiony imidiazolil, diazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiatriazolil, oksazolil, oksydiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, triazolilopirydyl, purynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirydazynyl, pirazolil, triazynyl; takie jak podstawiony i niepodstawiony 4-hydroksy-4-pirydon-2-yl, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, oksyzolil, tiazolil, 1,3,4-oksy diazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3- tiadiazolil, a zwłaszcza l,5-dihydroksy-4-pirydon-2-yl, 5-hydroksy-l-metylo-4-pirydon-2-yl, 5-hydroksy-4-pirydon-l-yl, l-karboksymetylo-lH-tetrazol-5-il, 6-ydroksy-2-metylo-5-okso-2H-l,2,4-triazyn-3-yl, 1,2,3-triazol-5-il oraz 4-metylotiazol-5-il.

Związek o wzorze la, w którym R oznacza wodór, jest tautomeryczną postacią aldehydową związku o wzorze 1, występującego w postaci wolnej zasady, w którym Rj oznacza wodór, i który może być wytworzony ze związku o wzorze 2.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1A, prowadzony według procesu a), przebiega zgodnie ze schematem reakcji przedstawionym na rysunku.

Proces a) jest reakcją ozonolizy. Proces ten prowadzi się w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, które zawierają alkohol (zwłaszcza alkohol Cm), lub które są wolne od alkoholu, w obecności lub nieobecności wody. Korzystnie, rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak alkohole Cm z łańcuchami prostymi lub rozgałęzionymi, rozpuszczalniki organiczne, które są obojętne w warunkach reakcji, takie jak chlorowcowane węglowodory, przykładowo, dichlorometan, lub estry, przykładowo, estry kwasu octowego.

Związek wyjściowy o wzorze 3 (który może być wytworzony, przykładowo, zgodnie z EP 503 454), w którym R2 lub R₃ korzystnie oznaczają wodór, i odpowiednio R₃ lub R2 korzystnie oznaczają alkil, cykloalkil, etyl lub grupę o wzorze -CH2-A, w którym A oznacza najkorzystniej wodór, hydroksyl, alkoksyl, acyloksyl lub chlorowiec, a X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, lub związek o wzorze 3 w postaci wolnej zasady (trak

182 864 towany uprzednio organicznym lub nieorganicznym kwasem w mieszaninie rozpuszczalników zawierającej lub niezawierającej alkoholu) zawiesza się lub rozpuszcza w alkoholu lub w mieszaninie rozpuszczalnika zawierającego alkohol oraz rozpuszczalnik, który jest stabilny w obecności ozonu, i prowadzi się ozonolizę w konwencjonalny sposób. Jeśli to pożądane, w czasie lub po ozonolizie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się czynnik redukujący, taki jak siarczek lub fosfina. Związek o wzorze 1A należący do grupy a, w którym R^a oznacza H (czyli związek o wzorze 1, w którym R] ma wyżej podane znaczenie), ewentualnie wyodrębnia się, przykładowo, poprzez wytrącanie czynnikiem strącającym, jeżeli trzeba po (częściowym) usunięciu rozpuszczalnika (mieszaniny rozpuszczalników). Jeżeli ozonoliza jest prowadzona w środowisku wolnym od alkoholu, to otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór. Jeżeli ozonoliza jest prowadzona w środowisku zawierającym alkohol, to otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, lub związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil. Ozonoliza prowadzona w alkoholu jako rozpuszczalniku, i w niskich temperaturach, prowadzi zwykle do powstania związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór. Jeżeli mieszanina reakcyjna jest pozostawiona w podwyższonych temperaturach, przykładowo, w temperaturze pokojowej, szczególnie w obecności nadmiaru kwasu HX, w którym X oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil. Jeżeli w rozpuszczalniku zawierającym alkohol dodatkowo obecna jest woda lub woda jest dodana bez dodania nadmiaru kwasu HX, to wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór. Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, ewentualnie przekształca się w związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil, poprzez dodanie niewielkiej ilości wody lub przez długotrwałe przetrzymywanie w środowisku zawierającym alkohol. Przekształcenie związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil, w związek o wzorze 1, w którym R, oznacza wodór, i odwrotnie, może być również prowadzone w odrębnych etapach.

Wyizolowany związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil, może być łatwo przekształcony w związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór. Związek o wzorze 1, w którym Rj oznacza alkil, rozpuszcza się lub zawiesza w wodzie lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych zmieszanych z małą ilością wody. Dodanie kwasu powoduje, że otrzyma się związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, oraz odpowiedni alkohol. Wytrącony produkt jest izolowany w sposób konwencjonalny, przykładowo, poprzez dodanie czynnika wytrącającego, ewentualnie po usunięciu rozpuszczalnika i wody. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę w połączeniu z co najmniej jednym alkoholem, nitrylami, przykładowo, acetonitrylem, lub ketonami, przykładowo acetonem. Czynniki wytrącające obejmują rozpuszczalniki, które nie zawierają wody, przykładowo, węglowodory, ketony, nitryle, etery lub estry, tj. rozpuszczalniki dodawane celu doprowadzenia wytrącania do końca lub zwiększenia wydajności procesu.

Alternatywnie, związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór można rozpuścić lub zawiesić w alkoholu, lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych zawierających alkohol, ewentualnie dodając kwas. Związek o wzorze 1, w którym R, oznacza alkil, jest izolowany bądź przez proste filtrowanie, bądź jest wytrącany poprzez dodanie czynnika wytrącającego. Przydatne rozpuszczalniki obejmują odpowiednie alkohole, nitryle, takie jak acetonitryl, estry, takie jak octan etylu, ketony, takie jak aceton w obecności odpowiedniego alkoholu, przy czym najkorzystniejsze są alkohole. Czynnikami wytrącającymi są na przykład etery lub węglowodory. Dla doprowadzenia do końca procesu wytrącania mieszanina reakcyjna może być rozcieńczana węglowodorami, ketonami, nitrylami, eterami lub estrami. Przydatne kwasy obejmują, przykładowo, mocne kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy hydrohalowy, azotowy lub nadchlorowy oraz mocne kwasy organiczne, włączając w to między innymi organiczne kwasy sulfonowe, takie jak kwas benzenosulfonowy lub toluenosulfonowy.

Nieoczekiwanie, w reakcji ozonolizy nie są wytwarzane izomeryczne sulfotlenki, i tego typu pochodne, zaś wyizolowane związki o wzorze 1 są wolne od niepożądanych związków Δ-2. Ponadto, unika się polimeryzacji związku o wzorze 1, który można uważać za pochodną aminoaldehydową.

182 864

Sposób według wynalazku prowadzi do wytworzenia związku o wzorze 1A, w którym jest nowe asymetryczne centrum w pierścieniu laktonowym. W zależności od warunków reakcji otrzymuje się mieszaniny obu form diastereoizomerycznych, lub jeden albo drugi z diastereo-izomerów. Specyficzna forma diastereoizomeryczna może być wykryta za pomocą 'H-NMR. Wynalazek dotyczy obu diastereoizomerów, jak również ich mieszaniny, włączając w to mieszaniny racemiczne. Rozdzielenie diastereoizomerów można przeprowadzić w konwencjonalny sposób, jeżeli to pożądane, przykładowo, poprzez chromatografię.

Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil, może być przekształcony w związek o wzorze lb, w którym R^e oznacza alkil, poprzez użycie zasady, a następnie ponownie przekształcony w związek o wzorze 1, w którym X’ jest odmienny od oryginalnego znaczenia X’ w związku o wzorze 3, poprzez użycie kwasu ΗΧ, w którym X oznacza pożądany anion kwasu nieorganicznego lub organicznego. Przydatne zasady obejmują organiczne aminy, takie jak aminy arylowe, przykładowo, pirydyna, lub aminy alifatyczne, przykładowo, trietyloamina. Przydatne rozpuszczalniki do wytwarzania związku o wzorze lb obejmują odpowiednie alkohole, ewentualnie w połączeniu z estrem, ketonem, eterem lub nitrylem.

Proces b) dotyczy reakcji związku o wzorze 4, w którym R oznacza grupę sililową (otrzymanego, przykładowo, zgodnie z EP 503 453), ze związkiem nitrozo o wzorze 5, dla wytworzenia związku wzorze 1A należącego do grupy β (czyli związku o wzorze 2) w postaci wolnej zasady. Reakcję przeprowadzi się w obecności co najmniej jednej zasady organicznej w połączeniu z czynnikiem sililującym i rozpuszczalnikiem. Mocna zasada organiczna obejmuje, przykładowo, guanidynę lub amidynę, taką jak l,8-diazybicyklo[5.4.0]-undeceno-7-en (oznaczanąjako DBU) lub l,5-diazybicyklo[4.3.0]nono-5-en (oznaczanąjako DBN), związki zwierające alkaliczne sole azotowe, takie jak sole Li lub Na heksametylodisilizanu lub iminofosforanu, sól Li kwasu karboksylowego, taką jak octan Li, lub epoksyd, taki jak tlenek propylenu lub tlenek butylenu. Korzystnie, stosuje się tlenek propylenu lub tlenek butylenu. Przykłady czynników sililujących obejmują bistrimetylosililoacetamid oraz bistrimetylosililomocznik. Korzystnie, stosuje się rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, etery, takie jak tetrahydrofuran. W przypadku, kiedy użyty jest epoksyd, może on działać jako zasada. Na mol wyjściowego związku o wzorze 4 stosuje się zwykle 1 do 1,5 mola, korzystnie, około 1,2 mola zasady organicznej oraz 0,5 do 2 moli, korzystnie, około 1,5 mola czynnika sililującego.

Natura chemiczna związku nitrozo nie jest krytyczna. Przydatny związek nitrozo obejmuje alifatyczne, aromatyczne i heterocykliczne związki nitrozo, szczególnie aromatyczne związki nitrozo, a zwłaszcza związek nitrobenzenu, taki jak p-nitrobenzen. Związki nitrozo mogą być niepodstawione lub podstawione w dowolnej pozycji, przykładowo, przez grupę chlorowcową, nitro, alkil, alkoksy, podstawnik zawierający azot lub grupę funkcjonalną, taką jak grupa karbalkoksy lub karbamido. Zwykle stosuje się stechiometryczne ilości wyjściowego związku o wzorze 4 i związku nitrozo o wzorze 5, przy czym nadmiar jednego lub drugiego jest korzystny. Reakcję prowadzi się w obrębie szerokiego zakresu temperatur, przykładowo, w temperaturze pomiędzy +5 a -20°C.

Grupy sililowe R^a i R^d w związku o wzorze 1A należącym do grupy β, otrzymane w wyniku reakcji związków o wzorze 4 i 5, mogą być usunięte poprzez prostą hydrolizę lub alkohololizę, przykładowo, poprzez dodanie do mieszaniny reakcyjnej alkoholu, przykładowo, alkoholu Cm, po zajściu reakcji pomiędzy związkiem o wzorze 4 i wzorze 5. Desililowany związek iminowy o wzorze 2a zwykle wytrąca się.

Związek o wzorze 1A otrzymany w postaci wolnej przekształca się w związek o wzorze 1A w postaci soli, i odwrotnie, przy czym takie przekształcanie prowadzi się konwencjonalnym sposobem.

Proces c) jest reakcją hydrolizy, prowadzącą do wytworzenia związku o wzorze la (grupa a), w którym R^a oznacza wodór, lub jego soli o wzorze lc. Hydrolizę przeprowadzi się poprzez poddanie związku o wzorze 2 (stosowanego odpowiednio jako związek o wzorze 2a) działaniu co najmniej jednego mocnego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, lub co najmniej jednego mocnego kwasu organicznego, takiego jak

182 864 kwas sulfonowy, przykładowo, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas metanosulfonowy, w roztworze wodnym lub mieszaninie rozpuszczalników. Rozpuszczalniki stosowane w reakcji hydrolizy są znane. Proces hydrolizy związku o wzorze 2 prowadzi się bądź po izolacji związku o wzorze 2 (odpowiednio związek o wzorze 2a) lub bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej, w której został wytworzony związek o wzorze 2. Wytworzony związek o wzorze Ic oddziela się od aminy (powstającej jako produkt uboczny reakcji), przykładowo, poprzez ekstrakcję wodnej mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnikiem, który nie miesza się z wodą lub poprzez wytrącanie związku o wzorze Ic, przykładowo, za pomocą czynników wytrącających, które mieszają się z wodą takich jak aceton, acetonitryl lub izopropanol, jeżeli to pożądane, po zagęszczeniu mieszaniny reakcyjnej, poprzez usunięcie co najmniej części rozpuszczalnika. Wyodrębnienie związku o wzorze Ic może być przeprowadzone, przykładowo, poprzez liofilizację.

Przekształcenie związku o wzorze 4 w związek o wzorze lc, poprzez związek o wzorze 2, jako związek pośredni, jest nową reakcją. Nieoczekiwanie stwierdzono, że sposób według wynalazku pozwala na wytwarzanie związku o wzorze 1, pomimo znanej, zdecydowanej tendencji do otwierania pierścienia β-laktamowego w warunkach wodnych (Y. Fujisawa i T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, 376, 377; J.E. Baldwin, R.M. Adlington, N.P. Crouch i I.A.C. Pereira, Tetrahedron vol. 49, nr 22, 4915 (1993); J.E. Baldwin, K.C. Goh i C.J. Schofield, J. Antibiotics, vol. 45, Nr 8, 1378-1380, (1992), jak również znanej, bardzo mocnej tendencji aminoaldehydów do polimeryzacji wskutek reakcji kondensacji (Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, strony 156 i 403, Beilstein H 14, str. 23, 28, 30; i Eli, str. 22).

Proces d) prowadzi do wytworzenia związku o wzorze 1A, w postaci aldehydu o wzorze lą czyli związku należącego do grupy γ, oraz umożliwia uzyskanie równowagi tautomerycznej pomiędzy związkiem o wzorze 1A należącym do grupy a (wzór lc) i związkiem o wzorze 1A należącym do grupy γ (wzór la). Związek o wzorze lc, przykładowo, wytwarzany według procesu a) lub c) jest stosowany do wytwarzania związku o wzorze la Można stosować wyizolowany związek o wzorze lc, lub związek o wzorze lc tworzący się w trakcie reakcji. Proces d) prowadzi się poprzez dodanie zasady do mieszaniny reakcyjnej, najkorzystniej w obecności rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, które są obojętne w warunkach reakcji. Przydatnymi rozpuszczalnikami są między innymi alkohole, takie jak metanol, nitryle, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak aceton, estry lub rozpuszczalniki chlorowcowane, woda lub mieszanina powyżej wymienionych rozpuszczalników. Przydatne zasady obejmują alifatyczne i aromatyczne aminy, których sole addycyjne z kwasami są rozpuszczalne w stosowanych rozpuszczalnikach, przykładowo, trójetyloaminę lub pirydynę. Jeżeli jako rozpuszczalnik jest stosowana woda lub jeżeli woda jest obecna w mieszaninie reakcyjnej, można stosować zasadę nieorganiczną taką jak węglan lub wodorowęglan, lub sól słabego kwasu organicznego, taką jak octan sodu. Zasada może być stosowana w ilości stechiomerycznej lub w nadmiarze, najkorzystniej w ilości odpowiadającej ilości związku o wzorze lc użytego jako materiał wyjściowy. Utworzony w czasie reakcji aminoaldehyd kwasu karboksylowego o wzorze la, w którym R oznacza wodór, jest wyodrębniany, przykładowo, poprzez filtrowanie, jeżeli jest on nierozpuszczalny w środowisku reakcji.

Związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową jest otrzymywany ze związku o wzorze la, w którym R oznacza wodór, lub ze związku o wzorze lc, poprzez sililację z użyciem czynników sililujących.

Czynniki sililujące obejmują przykładowo, Ν,Ο-bis-trialkilosililo-acetamidy, takie jak N,O-bis-trimetylosililoacetamid, Ν,Ο-bis-trimetylo-sililoformamid, N,O-bis-trimetylosililotrifluoroacetamid, oraz sililowane moczniki, takie jak bis-trimetylosililomocznik. Przydatne rozpuszczalniki obejmują rozpuszczalniki, które są obojętne względem czynników sililujących, przykładowo, chlorowcowane węglowodory, nitryle, takie jak acetonitryle, estry, przykładowo, ester etylowy kwasu octowego, etery, przykładowo, trzeciorzędowy butylo-metyloester, tetrahydrofuran, epoksydy, takie jak tlenek propylenu, tlenek butylenu. Korzystnie, ilość stosowanego czynnika sililującego powinna być wystarczająca do w przybliżeniu ilościowej sililacji kwasu karboksylowego w pozycji 4, jak również grupy aminowej w pozycji 7. Ilościowa sililacja grup w pozycji 4 oraz 7 świadczy o tym, że można uniknąć samokondensacji wolnej grupy aminowej z grupą

182 864 aldehydową. W szczególności, do sililacji można użyć, przykładowo, dwa lub trzy mole czynnika sililującego na mol wyjściowego materiału, który ma być sililowany.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związek o wzorze la, w którym R oznacza wodór, jest wystarczająco stabilny, aby mógł być izolowany z roztworów wodnych, i w razie potrzeby, aby mógł być przekształcany w związki bisililowe o wzorze la, w którym oba R oznacza grupę sililową poprzez dodanie czynnika sililującego. Również związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę sililowąjest stabilny i, jeżeli trzeba, może dalej podlegać reakcji w roztworze.

Związek o wzorze 1A (w szczególności, związek o wzorze 1, la lub 2) jest przydatnym związkiem pośrednim przy wytwarzaniu różnorodnych cefalosporyn, w których pozycja 3 w strukturze cefalosporyny i atom azotu w pozycji 7 są podstawione bardzo różnorodnymi grupami, w zależności od wymaganej aktywności odpowiednich cefalosporyn. Związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę sililową, występujący ewentualnie w równowadze ze swoją tautomeryczną postacią aldehydową o wzorze la, jest odpowiednim materiałem wyjściowym, przykładowo, w reakcjach Wittiga lub w reakcjach dekarbonylacji, stosowanych przy wytwarzaniu większości różnych pochodnych aldehydowych. Jednocześnie jest on zdolny do tworzenia pożądanych pochodnych w pozycji 7, przykładowo, poprzez acylację.

Związki o wzorze 1 i wzorze la są zatem wskazane do stosowania przy wytwarzaniu antybiotyków, przykładowo, poprzez acylację grupy aminowej w pozycji 7 lub poprzez reakcję grupy aldehydowej w pozycji 3 z odczynnikiem reagującym z aldehydem. Reakcje te mogą być prowadzone konwencjonalnym sposobem.

Przydatne czynniki acylujące obejmują przykładowo aktywowane kwasy karboksylowe, takie jak kwaśne chlorki, mieszane bezwodniki lub aktywne estry. Acylację prowadzi się konwencjonalnym sposobem. Wydzielanie związków N-acylowanych prowadzi się zwykle poprzez desililowanie, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol lub woda. Acylowany związek wytrąca się bezpośrednio lub może być wytrącany związkiem wytrącającym, lub wydziela się go w postaci soli kwasu karboksylowego. Acylowany związek może być również wyodrębniany w postaci odpowiedniego estru kwasu karboksylowego, przykładowo, benzohydryloestru, poprzez reakcje desililowanego produktu z difenylodiazome tanem.

Grupa aldehydowa (obecna w związku o wzorze la, gdzie R jest zdefiniowane jak wyżej), jak również utajniona grupa aldehydowa (obecna w związku o wzorze 1, gdzie Ri oznacza wodór, stanowiącym postać tautomeryczną związku o wzorze 1), może podlegać reakcji z odczynnikami reagującymi z aldehydem. Wybór pomiędzy tymi substancjami, to jest na przykład, związkiem o wzorze la, w którym R oznacza wodór, lub związkiem, który znajduje się w równowadze tautomerycznej, czyli związkiem o wzorze 1, w którym R| oznacza wodór, albo związkiem o wzorze la, w którym Ri oznacza grupę sililową zalezy od typu reakcji i warunków reakcji, zastosowanych dla każdego z w/w przypadków.

Jeżeli stosuje się konwencjonalny, zawierający azot odczynnik reagujący z aldehydem, taki jak amina, hydroksyloamina, hydrazyna, guanidyna lub semikarbazyd, mogą być stosowane wszystkie związki o wzorze la, w którym R jest zdefiniowane jak wyżej, lub związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór.

Jeżeli jest stosowany związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową obie grupy, to jest grupa aminowa w pozycji 7, jak również grupa karboksylowa w pozycji 4 pierścienia, powinny być sililowane w przybliżeniu ilościowo, ponieważ stwierdzono, ze monosililacja grupy kwasu karboksylowego może powodować polimeryzację i rozkład związku.

Jeżeli odczynnik reagujący z aldehydem zawiera grupy, które mogą być sililowane, odczynnik reagujący z aldehydem może być korzystnie zastosowany w postaci sililowanego analogu. Reakcja z odpowiednim odczynnikiem reagującym z aldehydem jest prowadzona na przykład w tych samych rozpuszczalnikach, które są stosowane w reakcji sililowania. Jeżeli to pożądane, rozpuszczalność odczynnika reagującego z aldehydem może być zwiększona poprzez dodanie dipolarnego, aprotycznego rozpuszczalnika, takiego jak DMF lub sulfolan. Temperatura reakcji nie jest krytyczna. Reakcja może być prowadzona, przykładowo, w temperaturze pokojowej lub z chłodzeniem. Wydzielanie produktu reakcji może być przeprowadzone w konwencjonalny sposób, na przykład bądź przez destylację z rozpuszczalnikiem

182 864 protycznym, takim jak alkohol lub woda, lub poprzez ekstrakcję i następującą izolację z wody oraz z organicznych rozpuszczalników (mieszaniny). Produkt może się wytrącać.

Jeżeli jest pożądane przeprowadzenie reakcji utajnionej grupy aldehydowej związku o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, może on być poddany reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio z żądanym odczynnikiem reagującym z aldehydem. Jeżeli na przykład, stosowany jest odczynnik reagujący z aldehydem zawierający azot, taki opisany powyżej, może być on użyty jako wolny związek albo jego sól. Przydatne rozpuszczalniki obejmują, przykładowo, wodę, polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak organiczne amidy, ketony, estry, chlorowcowane węglowodory, alkohole, kwasy organiczne, takie jak kwas octowy. W szczególności, jako rozpuszczalniki są stosowane alkohole zmieszane z wodą. Produkty reakcji mogą się wytrącać lub mogą być wydzielane w konwencjonalny sposób, przykładowo, poprzez dodanie czynnika wytrącającego lub poprzez ekstrakcję organicznymi rozpuszczalnikami, lub mieszaniną rozpuszczalników.

Jeżeli jest pożądane przeprowadzenie reakcji grupy aldehydowej związku o wzorze la, w którym R oznacza wodór, do mieszaniny reakcyjnej może być dodany kwas, dla zwiększenia rozpuszczalności związku o wzorze la i dla zwiększenia reaktywności związku. Zasadniczo reaguje związek o wzorze la, będący w równowadze tautomerycznej ze związkiem o wzorze 1, w którym R] oznacza wodór, jak opisano powyżej.

Biorąc pod uwagę niestabilność cefalosporyn, mających grupę aldehydową w pozycji 3, możliwość istnienia związków o wzorze la jest zaskakująca.

Ponadto, istnienie związku o wzorze la jest zaskakujące ze względu na bardzo silną tendencję aminoaldehydów do polimeryzacji wskutek samokondensacji (patrz Hougen-Weyl; Methoden der Organischen Chemie 7/1, str. 156 i 403, oraz Beilstein H 14, str. 23, 28, 30; E II, str. 22).

Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, lub wolna jego postać o wzorze Ib, w którym R^e oznacza wodór, lub związek o wzorze 1 a, w którym R oznacza wodór albo grupę sililową jest szczególnie przydatny do wytwarzania cefalosporyn o wzorze 6, w którym R5 i R^ są takie same lub różne i oznaczają wodór lub grupę organiczną, lub R5 i R^ oznaczają razem podstawiony lub niepodstawiony pierścień.

Grupą organiczną oznaczającą R5 i R$ jest, przykładowo, niepodstawiony lub podstawiony, w dowolnej pozycji, alkil, aryl lub heterocyklil, Podstawnikami są, przykładowo, chlorowiec, grupa alkoksy lub aryloksy, azot lub siarka, które zawierają podstawnik lub grupę funkcyjną, taką jak grupę karbalkoksy lub karbamido. R5 i Ró mogą być częścią niepodstawionego albo podstawionego układu pierścieniowego, który może zawierać atomy takie jak azot, tlen lub siarka.

Przykładowo, jeden z podstawników R5 lub R$ może oznaczać wodór, a drugi

a) wodór, niższy alkil, niższy alkenyl lub niższy alkinyl;

b) cykloalkil, cykloalkiloalkil, aryl, aryloalkil, heterocyklil lub heterocykliloalkil; grupy te mogą być podstawione lub niepodstawione raz lub kilka razy, na przykład raz lub trzy razy, poprzez nizszy alkoksy, nizszy alkilotio, chlorowiec, nizszy alkil, nitro, hydroksy, acyloksy, karboksy, karbalkoksy, niższy alkilokarbonyl, niższy alkilosulfonyl, niższy alkoksysulfonyl, nizszy aminoalkiloamino, acyloamido;

c) grupę o wzorze -CH2R7, w którym R₇ oznacza

a) hydroksy, niższy alkoksy, formyloksy, acetyloksy, niższy alkilosulfonyloksy, chlorowiec, N-mono(niższy)alkilokarbonyloksy lub N,N-di(niższy)alkilokarbamyloksy,

β) grupę heterocykliczną powyżej omówioną

γ) grupę o wzorze -S(O)_mR8, w którym Rg oznacza grupę alifatyczną aralifatyczną alicykliczną aromatyczną lub heterocykliczną zaś m oznacza 0, 1 lub 2, lub

δ) acykliczną lub cykliczną grupę amonową.

Określenie niższy w w/w związkach oznacza rodnik zawierający 1-6 atomów węgla, najkorzystniej 1-4 atomów węgla.

Przykłady acyklicznej grupy amonowej obejmują grupę (l-karbamoilo-2-hydroksyetylo)dimetyloamonową (karbamoilometylo)(etylo)-metyloamonową trimetyloamonową.

182 864

Przykłady cyklicznej grupy amonowej obejmują grupę pirolidyniową mono- lub dipodstawioną przy atomie azotu alkilem, karbamoilo-alkilem, aminoalkilem lub karboksyalkilem, grupę pirydyniową lub cyklopentenopirydyniową w której atom azotu jest ewentualnie podstawiony przez alkil, chlorowiec, hydroksyl, grupę karboksyamido, alkoksykarbonyl, amino, monoalkiloamino lub dialkiloamino.

Przykładowymi podstawnikami R$ i są ewentualnie podstawione 3 do 7 członowe, korzystnie 5 lub 6 członowe, nieskondensowane lub skondensowane układy pierścieniowe zawierających atomy, takie jak azot, tlen i siarka, w każdym z pierścieni. Pierścienie mogą być podstawione, przykładowo, przez Ci.4alkil, Ci^alkoksyl, chlorowiec, trihalo-Ci-4alkil, hydroksyl, okso, merkapto, amino, karboksyl, karbamoil, di-Ci.4alkiloamino, karboksymetyl, karbamoilometyl, sulfometyl lub metoksykarbonyloamino.

Korzystnymi grupami heterocyklicznymi, oznaczającymi R5 i Rć, są grupy omówione powyżej, jako znaczenie podstawnika Y we wzorze 1 A.

Znane sposoby wytwarzania związków o wzorze 6 wymagają skomplikowanej technologii z grupami osłaniającymi w kilku etapach reakcji. Przykładowo, szczególnie dwa procesy poprzez reakcję Wittiga oraz Homera są stosowane przy otrzymywaniu 3-winylocefalosporyn.

Pierwszym wariantem jest reakcja związku o wzorze 7 lub związku o wzorze 8, w którym R9 oznacza grupę acylowąlub grupę osłaniającą Rio oznacza aryl, w szczególności fenyl lub niższy alkil, w którym Rn oznacza podlegającą cięciu estrową grupę osłaniającą i Cat⁺ oznacza kation alkalicznego metalu lub protonowanej postaci mocnej zasady organicznej, z aldehydem lub ketonem o wzorze 9, w którym R5 i Ró są zdefiniowane jak wyżej, dając odpowiednią 3-winylocefalosporynę. Po przecięciu R9 i Rn może być otrzymany związek o wzorze 6.

Drugim wariantem jest reakcja związku o wzorze 10, w którym Rn oznacza grupę acylową lub grupę karbalkoksy, a Rn jest zdefiniowany powyżej, z odczynnikiem Wittiga o wzorze 11 lub odczynnikiem Homera o wzorze 12, w którym R5, R^, Rio i Cat⁺ są zdefiniowane jak wyżej. Po odcięciu grup osłaniających może być otrzymany związek o wzorze 6.

Drugi wariant, reakcja związku 3-formylocefemu wydaje się ekonomicznie bardziej korzystna w porównaniu z pierwszym wariantem ze względu na wydajność, dostępność odpowiedniego aldehydu lub ketonu o wzorze 9 (dla pierwszego wariantu), ze względu na czystość produktów lub ze względu na odpowiednią zawartość produktu Z/E, to jest związków 3-winylowych, które można otrzymać w obu wariantach.

Jednakże, zgodnie z wcześniejszą wiedzą drugi wariant jest obarczony pewnymi wadami. J.A.Webber, J.L.Ott i R.T.Vasileff opisują w Journal of Medical Chemistry vol. 18, nr 10, str. 986ff, reakcje sulfotlenku ΙΠ rz.butyloestru kwasu 7-fenyloksyacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego z fosforanami. Otrzymany w ten sposób sulfotlenek był redukowany i oczyszczany poprzez chromatografię. Następnie prowadzono proces odcinania (odszczepienia) estrowej grupy osłaniającej i odcięcia kwasu fenoksyoctowego, w celu przekształcenia sulfotlenku w odpowiedni kwas 7-amino-3-winylo-3-cefem-4-karboksylowy. W procesie tym są konieczne dalsze etapy oczyszczania poprzez chromatografię.

W DOS 2 103 014, część eksperymentalna B, przykład l(b), opisana jest reakcja difenylometyloestru kwasu 7-(2-tienylo)acetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego z trifenylofosforanem etoksykarbonylotrimetylenu, dająca odpowiednią 3-winylocefalosporynę. Nie oczyszczony E-izomer jest otrzymywany po oczyszczaniu przez chromatografię z wydajnością jedynie 21%.

W EP 103 264 jest ujawnione przekształcenie w pierwszym etapie benzohydryloestru kwasu 7-[2-(2-formamidotiazol-4-ilo)-2-metoksyiminoacetamido]-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w związek, który w drugim etapie jest poddawany reakcji Wittiga celem uzyskania odpowiedniego związku 3-winylowego. Związek 3-winylowy musi być oczyszczany poprzez chromatografię, utleniany celem otrzymania odpowiedniego Δ-3-sulfotlenku i redukowany celem uzyskania żądanego związku Δ-3.

Nieoczekiwanie, zastosowanie nowych związków według wynalazku pozwala na wyeliminowanie powyżej wskazanych niedogodności znanych procesów i czyni drugi wariant interesującym z ekonomicznego punktu widzenia.

182 864

W wyniku reakcji związku o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową, ze związkiem o wzorze 11 lub związkiem o wzorze 12, w którym R5 i Rć mają wyżej podane znaczenie, Rio oznacza aryl lub niższy alkil, a Cat⁺ oznacza kation metalu alkalicznego lub protonowaną postać mocnej zasady organicznej, powstaje związek o wzorze 13, w którym R, R5 i Rć mają wyżej podane znaczenie, zaś w wyniku jego desililacji otrzymuje się związek o wzorze 6.

Reakcja Wittiga i Homera może być przeprowadzona w bardzo prosty sposób. Przykładowo, Ν,Ο-bisililowany kwas 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy jest poddany jako materiał wyjściowy reakcji z odpowiednim fosforanydylidenem, który jest dodawany do materiału wyjściowego lub reakcja jest prowadzona in situ poprzez dodanie do materiału wyjściowego zasady o wzorze 14, w którym R, R5 i Rć są zdefiniowane jak wyżej, a Hal’ oznacza anion chlorowca, takiego jak chlor, brom, jod, z wytworzeniem odpowiedniego ylidu; lub do wyjściowego materiału dodawany jest anion odpowiedniego związku dialkoksy(diaryloksy)fosfinylowego. Po zakończeniu reakcji związek jest wyodrębniany, przykładowo, w konwencjonalny sposób, to jest poprzez hydrolizę grup sililowych rozpuszczalnikiem protycznym, takim jak woda lub alkohol, lub związek jest wyodrębniany, przykładowo, poprzez ekstrakcję i wytrącany przy wartości pH około punktu izoelektrycznego.

Odpowiednie rozpuszczalniki do reakcji Wittiga i Homera obejmują rozpuszczalniki organiczne, które są obojętne w stosunku do czynników sililujących, takie jak chlorowcowane węglowodory, Ν,Ν-dialkiloamidy, np. DMF, nitryle, np. acetonitryl, estry, np. octan alkilowy, taki jak octan etylowy, etery, np. tetrehydrofuran lub eter metylotrzeciorzędowobutylowy, epoksydy (które mogą działać jednocześnie jako zasada), takie jak tlenek propylenu lub tlenek butylenu, lub ich mieszanina. Temperatury prowadzenia reakcji Wittiga i Homera nie są krytyczne. Reakcja jest prowadzona, przykładowo, z chłodzeniem poniżej lub około 0°C. W zależności od użytego ylidu, może być stosowana niższa lub wyższa temperatura.

Odpowiednie zasady dla wytwarzania in situ postaci ylidowej odpowiedniej soli fosfoniowej obejmują, przykładowo, epoksydy (które mogądziałać jednocześnie jako rozpuszczalnik), takie jak tlenek propylenu, lub sól kwasu karboksylowego w połączeniu z czynnikiem sililującym. Czynnik alkilujący jest stosowany dla zneutralizowania kwasu karboksylowego wytworzonego w czasie reakcji jako związek sililowy. Odpowiednie czynniki sililujące obejmują, przykładowo, Ν,Ο-bistrimetylo-sililoacetamid (oznaczany jako BSA) lub N,O-bistrimetylosililotrifluoroacetamid.

Jeżeli stosowane związki fosforowe, takie jak sól fosfoniowa, związek fosforanylenu lub fosfinylu, zawierają grupy, które mogą być sililowane, to związki te są zwykle sililowane przed reakcją Wittiga lub Homera.

Ilości stosowanego związku aldehydowego i związku fosforowego, zależą od zasadowości użytego związku fosforowego. Aldehyd lub związek fosforowy może być stosowany w nadmiarze lub obydwa są stosowane w przybliżeniu w równomolowych ilościach. Jeżeli użyte sąylidy lub .aniony fosfonylowe mające dużą moc zasadową, w nadmiarze powinien być użyty raczej związek o wzorze la niz ylid lub anion fosfinylowy.

Związki o wzorze la lub związek o wzorze 13 mają w warunkach reakcji niespodziewanie małą tendencję do tworzenia związków Δ-2. Związki Δ-2 nie tworzą się wcale lub prawie wcale, jeżeli użyte są stabilizowane ylidy. Dodatkowo, związki Δ-2, które tworzą się w trakcie reakcji, są wyczerpywane w czasie procesu.

Dzięki zastosowaniu związków według wynalazku, proces wytwarzania cefalosporyn wykazuje nieoczekiwanie wysoką selektywność trans w odniesieniu do podwójnych wiązań tworzących się w czasie reakcji. Jeżeli, przykładowo, związek o wzorze la reaguje z trifenylofosforanem etoksykarbonylotrimetylenu, to jest wyodrębniany jedynie związek trans. Natomiast w znanym procesie, prowadzonym według S.C.M. Feli iwsp., J.Chem. Soc. Perkin 1, 1361ff, 1991, w reakcji benzohydryloestru kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karoksylowego z trifenylofosforanem metoksykarbonylometylenu otrzymano produkt zawierający 8 do 9% izomeru cis.

Proces wytwarzania cefalosporyn ze związków według wynalazku, w porównaniu ze znanymi procesami, charakteryzuje się zatem prostotą reakcji, łatwością wykonania, dużą

182 864 niewrazliwością systemu na izomeryzację Δ-2, oraz trans selektywnością reakcji Wittiga i Homera.

Następujące przykłady 1-15 ilustrują sposób wytwarzania związków o wzorze 1A, zaś przykłady 16-31 ilustrują zastosowanie związków przejściowych do wytwarzania cefalosporyn. Wszystkie wskazane temperatury są w stopniach Celsjusza i są nie skorygowane. Mieszaniny izomerów otrzymanych zgodnie z przykładami mogą być rozdzielane na przykład poprzez chromatografię.

Przykład 1: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) (proces a).

13,8 g 7 chlorowodorku kwasu 7-amino-3-[Z(/E)-prop-l-en-l-ylo]-3-cefem-4-karboksylowego (7-PACA) rozpuszcza się w 200 ml metanolu i lekko żółty roztwór schładza się do -50°C. W tej temperaturze wprowadza się do roztworu, mieszając, 8 1 na minutę O2, zawierającego 2 procent objętościowo ozonu. Ozonoliza jest zakończona po około 20 minutach. HPLC wskazuje na praktycznie ilościową i jednorodną reakcję wyjściowego związku do związku końcowego. 8 litrów N2 przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 minut i lekko mętny roztwór wlewa się do 1400 ml eteru metylo-tert.butylowego, mieszając. Wytrącony produkt jest filtrowany pod N2, przemywany niewielką ilością eteru metylo-tert.butylowego i acetonitrylu i suszony w suszarce próżniowej nad czynnikiem osuszającym. Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazyno-1,7(4H)-dionu otrzymuje się w postaci białego proszku o czystości (HPLC) ponad 95%.

‘H-NMR (D₂O + DCI): 3,62 (AB_q, J=16Hz, 2H, S-CH₂); 5,10 (2d, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,20 (s. szerokie, 1H, O-CH-O).

Przykład 2: Tosylan 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo [3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (hydroksylakton tosylanu kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) (proces a).

g 7-PACA zawiesza się w 200 ml metanolu i rozpuszcza się poprzez dodanie 9,5 g wódziami kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór ten jest ozonowany i traktowany jak opisano w przykładzie 1. Tosylan 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu otrzymuje się jako lekko żółtawy proszek.

'H-NMR (DMSO-dć): 2,35 (s, 3H, CH₃); 3,7-3.9 (m, 2H, S-CH₃); 5,1-5,4 (m, 2H, β-laktam H); 6,3 (d. szerokie, 1H, O-CH-O); 7,1 i 7,5 (A₂B₂, J=7Hz,4H, Ar-H).

Przykład 3: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto [2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (metoksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) (proces a).

13,8 g chlorowodorku 7-PACA rozpuszcza się w 250 ml metanolu, ozonuje się jak opisano w przykładzie 1 i wytrąca się eterem metylowo-tert.butylowym. Produkt jest filtrowany, będąc w stanie wilgotnym zawieszany w 200 ml acetonitrylu zawierającym metanol, i zawiesina jest mieszana przez 30 minut. Osad, który jest chlorowodorkiem 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu, jest izolowany i suszony w suszarce próżniowej nad pięciotlenkiem fosforu (żółtawy proszek).

‘H-NMR (DMSO-d₆): 3,55 (s, 3H, CH₃); 3,8 (AB_q, J=4Hz, 2H, S-CH₂); 5,3 (2d, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,2 (s, 1H, O-CH-O).

Przykład 4: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (metoksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) (proces a).

13,3 g kwasu 7-amino-3-[Z/E)-3-azetoksy-l-prop-l-en-l-ylo]-3-cefem-4-karboksylowego rozpuszcza się w około 230 ml metanolu. Dodaje się 13,1 g trifenylofosfiny i po dodaniu 10 ml eteru diizopropylowego zawierającego około Ig HC1 uzyskuje się roztwór, po czym dodaje się dalszych 100 ml metanolu. Roztwór jest ozonowany jak w przykładzie 1, ale wprowadzana jest w przeciągu około 30 minut ilość ozonu stanowiąca około 2,4 molowego równoważnika. Po usunięciu ewentualnych resztek ozonu za pomocą N2, mieszanina reakcyjna jest przepuszczana przez 1800 ml eteru tert.butylowego. Wytrąca się chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazyno-l,7(4H)-dionu.

182 864

Widmo 'H-NMR jest identyczne z widmem przedstawionym w przykładzie 3.

Przykład 5: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto [2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (metoksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3 -formylo-3 -cefem-4-karboksylowego).

g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu rozpuszcza się w 5 ml metanolu. Dodaje się około 0,5 ml eteru diizopropylowego, który został zmieszany z HC1 w postaci gazowej, i mieszaninę miesza się przez około 10 minut. Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu wytrąca się poprzez dodanie około 50 ml acetonitrylu. Otrzymuje się tylko jeden diastereoizomer w odniesieniu do pozycji 3.

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 3,48 (s, 3H,O-CH₃); 3,73 i 3,89 (AB_q, J=18Hz, 2H, S-CH₃); 5,22 i 5,32 (AB_q, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,17 (s, 1H.O-CH-O).

Przykład 6: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-etoksy-3H,7H-azeto [2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (etoksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego).

g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu rozpuszcza się w 30 ml etanolu. Dodaje się około 2 ml eteru diizopropylowego, który został zmieszany z HC1 w postaci gazowej, i mieszaninę miesza się przez około 10 minut. Rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią, pozostałość jest traktowana eterem tert.butylowym i odfiltrowana. Osad jest mieszaniną diastereoizomerów chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-etoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu w odniesieniu do pozycji 3 w proporcji około 9:11.

’Η-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1,18 (2t, J=7Hz, 3H, CH₃); 3,37 (2q, 2H, CH₂-CH₃); 3,9 (m, 2x AB_q, 2H, S-CH₂); 5,20 (d), resp. 5.22 (d) i 5,31 (2 izochron d) (2x ABq, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,21 i 6,31 (s, 1H, O-CH-O).

Przykład 7: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-propoksy-3H,7H-azeto [2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (metoksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3 -formylo-3 -cefem-4-karboksylowego).

g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2.1-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu rozpuszcza się w 50 ml propanolu. Dodaje się około 2 ml eteru diizopropylowego, który został zmieszany z HC1 w postaci gazowej i mieszaninę miesza się przez około 10 minut. Rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią, pozostałość jest traktowana eterem tert.butylowym i odfiltrowywana. Osad jest mieszaniną diastereoizomerów chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-propoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu w odniesieniu do pozycji 3 w proporcji około 1:1.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d_ć): 0,85 (2t, J=7Hz, 3H, S-CH₃); 1,6 (m, 2H, CH₂-CH₃); 3,7 (m, 2H, O-CH₂); 4,9 (m, 2x Abq, 2H, S-CH₂); 5,20 (d), resp. 5.21 (d) i 5,31 (2 izochron d) (ABq, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,21 i 6,3 (s, 1 H, O-CH-O).

Przykład 8: Tosylan 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo [3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (metoksylakton tosylanu kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego).

g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu rozpuszcza się w 30 ml metanolu Dodaje się 20 ml tributyloaminy w 0°C i mieszaninę miesza się przez około 15 minut. Osad jest odfiltrowywany i przemywany niewielką ilością metanolu (0°C). W ten sposób otrzymuje się wolną zasadę 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazyno-l,7(4H)-dionu, jako brązowy proszek zawierający jedynie jeden diastereoizomer w odniesieniu do pozycji 3 ‘H-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 3,51 i 3,61 (Ab_q, J=18Hz, 2H, S-CH₂); 3,56 (s, 3H, CH₃); 4,91 (s, szerokie) i 4,97 (AB_q, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 5,82 (s, 1H, O-CH-O).

g wolnej zasady, otrzymanej jak opisano powyżej, rozpuszcza się w 10 ml chlorku metylenu i traktuje roztworem 780 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 1 ml metanolu. Po 5 minutach rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią i pozostałość jest traktowana dietyloeterem i filtrowana. W ten sposób otrzymuje się lekko zabarwione kryształy jed

182 864 nego z diastereoizomerów tosylanu 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 3,48 (s, 3H, CH₃); 3,75 i 3,88 (AB_q, J=18Hz, 2H, S-CH₂); 5,23 i 5,32 (AB_q, J=5Hz, 2H, β-laktam H); 6,2 (s, 1H, O-CH-O); 7,1 i 7,48 (A₂B₂, J=8Hz, 4H, ArH).

Przykład 9: Kwas7-amino-3-(N-fenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowy (procesb).

06,5 ml acetamidu bistrimetylosililowego i 412 ml tlenku propylenu dodaje się w 0°C do 212,8 g jodku estru trimetylosililowego kwasu 7-trimetylosililamino-3-trifenylosulfoniometylo-3-cefem-4-karboksylowego w 460 ml suchego dimetyloformamidu. Mieszanina jest następnie mieszana przez 16 godzin w -13°C, ciemno zabarwiony roztwór mieszaniny reakcyjnej dodaje się, mieszając, do 2400 ml etanolu w tej temperaturze. Produkt wytrąca się. Po 30 minutach mieszania w łaźni z chłodzeniem osad jest odfiltrowywany, przepłukiwany zimnym etanolem i suszony.

* H-NMR (CDC1₃ + BSA): 0,09 (s, 9H, N-Si(CH₃)₃); 0,25 (s, 9H, O-Si(CH₃)₃); 1,87 (d, J=9,4Hz, 1H, NH-Si(CH₃)₃); 4,04 (AB_q, J=18,5Hz, 2H, 5-CH₂); 4,87 (2d, J=9,4Hz, J=5,3Hz, 11H, β-laktam H); 5,06 (d, J=5,3Hz, 1H, β-laktam H); 7,14-7,41 (m, 5H, aromatyczny-H); 8,72 (s, 1H, CH=N).

Przykład 10: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) (proces c).

g kwasu 7-amino-3-(N-fenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowego wprowadza się do 150 ml 2N kwasu solnego w 0°C. Po 10 minutach mieszania w tej temperaturze, małe ilości nie rozpuszczonego materiału wyjściowego są oddzielane poprzez filtrację. Przejrzysty płyn po odfiltrowaniu jest przemywany kilka razy izobutanolem celem odpłukania aniliny i liofilizowany. Otrzymuje się w ten sposób chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazy-no-l,7(4H)-dionu, jako lekki, jaskrawożółty proszek.

Ή-NMR (D₂O + DCI): 3,77 (AB_q, J=18Hz, 2H, S-CH₂); 5,22 (d, J=5,2Hz, 1H, β-laktam H); 5,27 (d , J=5,2Hz, 1H, β-laktam H); 6,35 (s, szerokie, 1H, O-CH-O).

Przykład 11: Chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto [2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (hydroksyksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) (proces b+c).

3,4 ml acetamidu bistrimetylosililowego i 51,5 ml tlenku propylenu dodaje się w 0°C do 13,4 ml jodku estru trimetylosililowego kwasu 7-trimetylosililamino-3-trifenylosulfoniometylo-3-cefem-4-karboksylowe-go w 50 ml dichlorometanu zawierającego heksametylodisilazan. Roztwór miesza się w tej temperaturze przez 1 godzinę. Dodaje się 7,9 g p-nitrozobenzenu. Po mieszaniu przez 18 godzin w 0°C, tlenek propylenu jest oddestylowywany pod próżnią. Mieszanina reakcyjna jest mieszana w 100 ml zimnego IN kwasu solnego. Po rozdzieleniu faz, faza wodna jest płukana kilka razy izobutanolem dla oddzielenia aniliny i liofilizowana. Otrzymuje się w ten sposób chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu, jako lekki proszek o jasno żółtym zabarwieniu.

Dalsza obróbka mieszaniny reakcyjnej może być również przeprowadzona w niżej podany sposób. Pozostałość po odparowaniu jest mieszana ze 100 ml zimnego kwasu solnego i mieszana przez 10 minut w 0°Ć. Dwufazowa mieszanina jest filtrowana. Po rozdzieleniu faz, faza wodna zawierająca produkt jest płukana kilka razy izobutanolem. Faza wodna jest zagęszczana pod próżnią i oczyszczana na złozu adsorbcyjnym HP20 Frakcje zawierające produkt są łączone i liofilizowane. Otrzymuje się w ten sposób chlorowodorek 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu, jako biały proszek.

Widmo ¹ H-NMR jest identyczne z widmem w przykładzie 1.

Przykład 12: Kwas (6R-trans)-7-amino-3-formylo-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylowy (kwas 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy) (proces d).

182 864

2,64 g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) rozpuszcza się w 50 ml metanolu. Do tego roztworu dodaje się kroplami roztwór 0,78 g pirydyny w 10 ml metanolu, mieszając i chłodząc w lodzie. Wytrącony produkt jest filtrowany pod azotem, pozbawiany jednocześnie wilgoci, przepłukiwany niewielką ilością metanolu i suszony nad czynnikiem wysuszającym pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się w ten sposób kwas (6R-trans)-7-amino-3-formylo-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylowy w postaci jasnobrązowego proszku.

IR (KBr): 1799 cm’¹ (β-laktam), 1672 cm'¹ (CHO), 1606 i 1542 cm’¹ (karboksylan) widmo UV k_max w H₂O = 302 nm.

Przykład 13: Trimetylosililoester kwasu 7-trimetylosililoamino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego (proces d).

Zawiesina 100 mg chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu (hydroksylakton chlorowodorku kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego) w 1 ml deuterochloroformu jest mieszana w temperaturze pokojowej z 0,28 ml BSA. Mieszanina reakcyjna jest mieszana przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się w ten sposób przejrzysty roztwór. Mieszanina reakcyjna ma następujące widmo Ή-NMR:

1.40 (d, J=12Hz, 1H, NH-[TMS]₂); 3,57 (AB_q, J=18,3Hz, 2H, S-CH₂); 4,80 (d, J=12Hz, J=5,3Hz, 1H, β-laktam H); 4,90 (d, J=5,3Hz, 1H, β-laktam H); 9,81 (s, 1H, CH=O).

Trimetylosililoester kwasu 7-trimetylosililoamino-3-fomiylo-3-cefem-4-karboksylowego może być otrzymany z tego roztworu poprzez odparowanie.

Przykład 14: Trimetylosililoester kwasu 7-trimetylosililoamino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego.

2,28 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego miesza się przez 15 minut w 0°C w mieszaninie 50 ml dichlorometanu i 20 ml acetonitrylu z 5,4 ml N,O-bis-(trimetylosilylo)-acetamidu. Otrzymuje się lekko żółty roztwór. Trimetylosililoester kwasu 7-trimetylosililoamino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego może być otrzymany z tego roztworu poprzez odparowanie.

Przykład 15: Kwas (6R-trans)-7-amino-3-formylo-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylowy (kwas 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy) (procesy a+d).

Roztwór 956 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3-[(E/Z)-prop-l-en-l-ylo]-3-cefem-4-karboksylowego w 7 1 metanolu jest ozonowany jak opisano w przykładzie 1 (temperatura: -50°C; wprowadza się 10 1 tlenu zawierającego około 4 procent objętościowo ozonu na minutę). Ozonolizę kończy się po około 4 godzinach. 40 1 N₂ przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną w ciągu 5 minut. Temperatura reakcji jest podnoszona do -35°C i dodaje się 5,6 litrów 5% roztworu wodnego octanu sodu, mieszając, bez dalszego chłodzenia. Osad jest natychmiast filtrowany pod azotem, pozbawiany wilgoci, płukany 2 razy 2,5 1 acetonitrylu i suszony w suszarce w 30°C przez 5 godzin. Otrzymuje się w ten sposób kwas (6R-trans)-7-amino-3-formylo-8-okso-5 -tia-1 -azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksylowy j ako żółtawy proszek.

IR (KBr): 1799 cm'¹ (β-laktam), 1672 cm’¹ (CHO), 1606 i 1542 cm’¹ (karboksylan) widmo UV X_max w H₂O = 302 nm.

Związki o wzorach 1, la i 2 mogą być użyte przy wytwarzaniu cefalosporyn, jak podano w poniższych przykładach 16-31.

Przykład 16: Amid kwasu N-(5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazyn-1,7(4H)-diono-6-ylo)-fenylooctowego.

g tosylanu 6-amino-5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu rozpuszcza się w 50 ml chlorku metylenu, schładza do 0°C i traktuje 1,85 g N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu. Po 30 minutach dodaje się 1,4 g chlorku kwasu fenylooctowego i mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2 ml metanolu miesza się przez 5 minut w temperaturze pokojowej i filtruje. Otrzymuje się w ten sposób jeden z diastereoizomerów amidu kwasu N-(5a,6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyn-l,7(4H)dion-6-ylo)fenylooctowego w postaci bezbarwnego proszku.

182 864 ’Η-NMR (300 MHz, CD₂C1₂): 3,50 i 3,60 (AB_q, J=18Hz, 2H, S-CH₂); 3,57 (s, 3H, CH₂); 3,63 (AB, 2H, CH₂); 5,0 (d, J=5Hz, 1H, β-laktam H); 5,80 (s, 1H, O-CH-O); 5,94 (dd, J=9Hz i 5 Hz, 1H, β-laktam H); 6,4 (d, szeroki, J=9Hz, NH); 7,23-7,4 (m, 5H, Ar-H).

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-dć): 3,40 (s, 3H, S-CH₃); 3,49 i 3,55 (ABq, J=13Hz, 2H, CH₂); 3,61 i 3,76 (ABq, J=18Hz, 2H, S-CH₂); 5,11 (d, J=5Hz, 1H, β-laktam H); 5,87 (dd, J=8Hz i 5 Hz, 1H, β-laktam H); 6.12 (s, 1H, O-CH-O); 7,2-7,3 (m, 5H, Ar-H); 9,20 (d, J=8Hz, 1H, NH).

Przykład 17: Kwas 7-amino-3-(N-fenyloimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowy.

Zawiesina 0,50 g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu w 5 ml chloroformu jest mieszana w 0°C z 2,3 ml BSA, przez 15 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór. Dodaje się 0,35 ml aniliny. Po 3 godzinach mieszania w 0°C mieszaninę reakcyjną dodaje się, mieszając, do zimnego etanolu. Wytrącają się związki imino. Po 30 minutach mieszania w łaźni z chłodzeniem osad jest odfiltrowywany, przemywany etanolem i suszony.

’Η-NMR (CDC1₃ + BSA): 1,87 (d, J=9,4Hz, 1H, NH-(TMS)₂; 4,04 (AB_q, J=18.5Hz, 2H, S-CH₂); 4,87 (2d, J=9,4Hz, J=5,3Hz, 1H, β-laktam H); 5,06 (d, J=5.3Hz, 1H, β-laktam H); 7,14-7,41 (m, 5H, aromatyczny H; 8,72 (s, 1H, CH=N).

IR (KBr): 1789 cm¹ (C=O, β-laktam).

Przykład 18: [5aR(5a,6)]-5a,6-dihydro-3-hydroksy-6-fenyloacetamido-3H,7H-azeto[2,l-b]fbro[3,4-d][l,3]-tiazyno-l,7(4H)-dionu (hydro-ksylakton kwasu 7-fenyloacetamino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego).

2,85 ml N,O-bis-(trimetylosililo)acetamidu dodaje się w 0°C do zawiesiny 1,39 g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu w mieszaninie 50 ml dichlorometanu i 10 ml acetonitrylu. Po 10 minutach mieszania otrzymuje się przejrzysty roztwór, do którego dodaje się kroplami 0,6 ml chlorku kwasu fenylooctowego. Po oddzieleniu wytrąconego chlorowodorku acetamidu, przeprowadza się odparowanie pod próżnią. Pozostałość jest traktowana eterem metylo-tert.butylowym i suszona. Otrzymuje się w ten sposób [5aR(5a,6)]-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroksy-6-fenylo-acetamido-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazyno-l,7(4H)-dion w postaci jasnożółtego proszku.

‘H-NMR (60 MHz, dć-DMSO): 3,5 (s, 2H, -CH₂-CO); 3,75 (s, szeroki, 2H, SCH₂); 5,1 (d, J=5Hz, 1H); 5,9 (dd, J=5 i 8 Hz, 1H); 6,25 (d, J=6Hz, 1H, O-CH-O); 7,25-7,3 (s, szeroki 5H, Ar-H); 9,2 (d, J=7Hz, 1H, NH).

Przykład 19: Sól sodowa kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego.

2,28 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego miesza się przez 15 minut w 0°C w mieszaninie 20 ml dichloromeranu i 20 ml acetonitrylu z 5,4 ml N,O-bis(trimetylosililo)-acetamidu. 1,32 ml chlorku kwasu fenylooctowego dodaje się kroplami do otrzymanego jasno żółtego roztworu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez około 30 minut w Ó°C, a następnie hydrolizuje 0,4 ml wody. Mętny brązowy roztwór jest filtrowany, az stanie się przejrzysty i dichlorometan jest usuwany pod próżnią. Pozostałość jest rozcieńczana 20 ml acetonitrylu, a następnie mieszana z 1,7g 2-etyloheksanolanem sodu. Mieszanie kontynuuje się przez 10 minut w temperaturze pokojowej i wytrącony produkt jest filtrowany. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymuje się sól sodową kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego.

'H-NMR (60 MHz, cU-DMSO): 3,45 (AB_q, J=15Hz, 2H, SCH₂); 3,60 (s, 2H, -CH₂-CO); 5,1 (d, J=5Hz, 1H); 5,65 (dd, J=5 i 8Hz, 1H); 7,2-7,5 (s, szeroki 5H, Ar-H); 9,2 (d, J=7Hz, 1H, NH); 9.7 (s, 1H, CH=O).

Przykład 20: Benzohydryloester kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego.

2,28 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego poddaje się bisililacji jak opisano w przykładzie 19 z 5,4 ml N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu, a następnie hydrolizuje 0,4 ml wody. Zhydrolizowana mieszanina reakcyjna jest traktowana 1 g aktywowanego węgla drzewnego, a następnie filtrowana. Żółty przesącz jest mieszany z 20 ml 10% roztworu

182 864 difenylodiazometanu w dichlorometanie, a następnie zagęszczany do 10 ml pod próżnią. Produkt jest wytrącany z otrzymanej w ten sposób reszty po odparowaniu, poprzez dodanie 100 ml n-heksanu. Otrzymuje się w ten sposób benzohydryloester kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy, jako lekko żółtawy produkt.

Ή-NMR (60 MHz, d₆-DMSO): 3,15 i 3,90 (AB_q, J=18Hz, 2H, SCH₂); 3,55 (s, 2H, -CH₂-CO); 4,9 (d, J=5Hz, 1H, 6H); 5,90 (dd, J=5 i 8Hz, 1H, H-7); 6,6 (d, J=8Hz, 1H, NH); 7,0 (s, 1H, CHPh₂); 7,25 i 7,30 (2s, 15H, Ar-H); 9,62 (s, 1H, CH=O).

Przykład 21: Kwas 7-amino-3-[[(aminokarbonylo)hydrazono]metylo]-3-cefem-4-karboksylowy.

1,3 g chlorowodorku semikarbazydku rozpuszcza się w 30 ml wody i roztwór schładza się do 0°C. Do tego roztworu dodaje się w małych porcjach 3,0 g chlorowodorku 6-amino5a,6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu. Mieszanina reakcyjna jest mieszana w 3 do 5°C przez 4 godziny. Osad kwasu 7-amino-3-[(aminokarbonylo)hydrazono]metylo]-3-cefem-4-karboksylowego jest odfiltrowywany i płukany 10 ml acetonu.

‘H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,35 (s, 1H, CH=N); 5,31 (d, J=5,lHz, 1H, CH); 5,14 (d, J=5,lHz, 1H, CH); 4,28 i 3,84 (ABq, J=17,9Hz,S-CH₂).

Przykład 22: Kwas 7-amino-3-(metoksyimino)metylo-3-cefem-4-karboksylowy.

Roztwór 0,25 g chlorowodorku O-metylohydroksylaminy w 7 ml wody miesza się w 0°C z 0,79 g chlorowodorku 6-amino-5a,6-dihydro-3-hydroksy-l,7-diokso-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu. Po 15 godzinach mieszania w 0°C, otrzymana zawiesina jest filtrowana. Bryłka krystaliczna jest płukana zimną wodą i acetonem. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymuje się kwas 7-amino-3-(metoksyimino)-metylo-3-cefem-4-karboksylowy, jako prawie biały, krystaliczny proszek.

'H-NMR (CD3COOD + CF3COOD): 3,99 (2H, S-CH₂); 4,01 (s, 3H, CH₃O); 5,39 (2H, β-laktam-H); 8,67 (s 1H, CH=N).

IR (KBr): 1799 cnf^CO, β-laktam H).

Przykład 23: Kwas 7-amino-3[(E)-2-tert.butoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy.

Zawiesina 1 g 6-amino-5ą6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu w 10 ml chlorku metylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 3,6 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się przejrzysty roztwór kwasu N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 0,37 g octanu litu i 1,5 ml DMF. Po 15 minutach mieszania z chłodzeniem w łaźni lodowej, dodaje się 1,42 g tert.butoksy-karbonylometylenotrifenylofosforanu. Po 24 godzinach mieszania w 0°Ć, mieszaninę reakcyjną dodaje się, mieszając, do 30 ml metanolu. Produkt krystalizuje. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, zawiesina kryształów jest filtrowana i bryła krystaliczna przemywana metanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się 0,76 g (65,4%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-tert.butoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowego, jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-widmo (KBr): 1803 cm’¹ (C=O β-laktam), 1705 cni¹ (C=O ester).

'H-NMR-widmo (90 MHz, D₂O + K₂CO₃); 1,50 (s, 9H, C(CH₃)₃); 3,61 (2H, S-CH₂); 4,82 (d, J=4,5Hz, 1H, β-laktam-H); 5,31 (d, J=4,5Hz, 1H, β-laktam-H); 5.97 (d, J=15,0 Hz, 1H, C=CH-CO); 7,65 (d, J=15,0 Hz, 1H, CH=C-CO).

Przykład 24: Kwas 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy.

Zawiesina Ig kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 10 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 4,7 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 1,45 g chlorku etoksy-karbonylometylotrifenylofosfoniowego. Po 44 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23). Po osuszeniu otrzymuje się 0,90 g (71,7%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowego jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-spektrum (KBr): 1801 cm’¹ (C=O β-laktam), 1709 cm’¹ (C=O ester)

182 864

UV-spektrum (H2O): =316.1 nm 'H-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d₂ + CF₃ COOD); 2,24 (t, J=7.0Hz, 3H, CH₃); 3,90 (AB_q, J=18,0Hz, 2H, S-CH₂); 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2H, O-CH₂-), 5,30 (d, J=5.0Hz, 1H, β-laktam-H); 5,36 (d, J=5.0Hz, 1H, β-laktam-H); 6.30 (d, J=16.0Hz, 1H, CH=C-CO); 7.80 (d, J=16,0Hz, 1H, OCH-CO).

Przykład 25: Kwas7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy.

Zawiesina Ig kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 10 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 4,7 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 1,32 g etoksykarbonylometylotrifenylofosforanem. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23).

IR-spektrum (KBr): 1803 cm’¹ (C=O β-laktam), 1736 cm'¹ (C=O ester)

UV-spektrum (H₂O): X_max =316.1 nm

Spektra ’Η-NMR, UV i IR są identyczne ze spektrum z przykładu 23).

Przykład 26:Kwas7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowy.

Zawiesina 200 mg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 2 ml THF jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,08 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas bistrimetylosililowy-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany poprzez wkraplanie mieszaniną 197 mg dietyloetoksykarbonylometylofosfonianu i 98 mg ΠΙ rz. butylami potasu w 2 ml THF. Po 18 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23). Otrzymuje się w ten sposób 39 mg (15,5%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbonylo]etenylo-3-cefem-4-karboksylowego jako proszek o jasnobrązowym zabarwieniu.

Spektra Ή-NMR, UV i IR są identyczne ze spektrum z przykładu 23).

Przykład 27:Kwas7-amino-3[(E)-2-N-dietylokarbamoilo]etenylo-3-cefem4-karboksylowy.

Zawiesina 300 mg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 3 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,4 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 377 mg Ν,Ν-dietylokarbamoilometylenofosforanu. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23). Otrzymuje się 205 mg (49,8%) kwasu 7-amino-3[(E)-2-etoksykarbony-lo]etenylo-3-cefem-4karboksylowego jako jasnożółtawo zabarwiony proszek.

IR-spektrum (KBr): 1798 cm’¹ (C=O β-laktam), 1635 cm'¹ (C=O amid)

UY-spektrum (H₂Ó): Z_max = 315,7 nm ¹ H-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d₂ + CF₃ COOD); 1,03-1,33 (m, 6H, 2xCH₃); 3,60-3,66 (m, 4H, 2xN-CH₂-); 3,87 (AB_q, 2H, S-CH₂-); 5,10 (d, J=4,8Hz, 1 H, β-laktam-H); 5,31 (d, J=4,8Hz, 1H, β-laktam-H); 6,67 (d, J=15,0Hz, 1H, C=CH-CO); 7,88 (d, J=15.0Hz, 1H, CH=C-CO).

Przykład 28: Kwas 7-amino-3-(2-fenylo)etenylo-3-cefem-4-karboksyIowy.

Zawiesina 0,3 g kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 3 ml THF jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,4 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany roztworem 0,53 g trifenylofosforanu fenylometylenu w 4 ml THF. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak w przykładzie 23). Otrzymuje się mieszaninę izomerów (6 części izomeru Z i 11 części izomeru E).

Przykład 29: Kwas {6R-[3(E)α,7β(Z)]}-7-{[(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)-acetylo]amino}-3-(3-etoksy-3-okso-l-propenylo)-8-okso-5-tialazabicylko[3.2.0]okt-2-eno-4-karboksylowy (= kwas 7-[(2-amino-4-tiazo-lilo) (metoksyimino)acetylo]amino}-3-(3-etoksy-3-okso-1 -propenylo)-3-cefem-4-karboksylowy).

182 864

0,34 g trietyloaminy dodaje się kroplami w 0°C do zawiesiny kwasu 7-amino-3[(E)-2-etoksy-3-okso-l-propenylo)-3-cefem-4-karboksylowego i 0,67 g merkaptobenzotiazoliloestru kwasu (2-amino-4-tiazolilo) (metyloimino)octowego w 5 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 godzin w tej temperaturze. Otrzymuje się przejrzysty roztwór. Doprowadza się pH do około 2,5 poprzez dodawanie kroplami rozcieńczonego kwasu solnego. Tworzy się precypitat. Po 1 godzinie mieszania w 0°C krystaliczna zawiesina jest filtrowana i bryłka po odfiltrowaniu jest płukana etanolem. Po osuszeniu otrzymuje się 0,27g (33,6%) 7-[(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo] amino-3 -(3 -etoksy-3 -okso-1 -propenylo)-3 cefem-4-karboksylowego jako jasno zabarwiony krystaliczny proszek.

'H-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d_s): 1,22 (t, J=7.0Hz, 3H, -CH₃); 3,80 (AB_q, J-18Hz, 2H, S-CH₂); 3,87 (s, 3H, O-CH₃); 4,18 (q, J=7,0Hz, 2H, O-CH₂); 5,25 (d, J=4,8Hz, 1H, β-laktam-H); 5,86 (dd, J=8,5Hz, J=4,8Hz, 1H, β-laktam-H); 6,24 (d, J=16,0Hz, 1H, C=CH-CO); 7,73 (d, 1=16,0Hz, 1H, CH=C-CO); 9,70 (d, J=8,5Hz, 1H).

Przykład 30: Kwas 7 amino-3[(E)-N-(2,2,2-trifluoroetyIo)-pirolidyn-2-on-3-ylidenometylo] -3 -cefem-4-karboksylowy.

Zawiesina 126 mg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 2 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 572 mg BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 152 mg bromku N-(2,2,2-trifluoroetylo)-pirolidyn-2-on-3-ylo-trifenylo-fosfoniowego. Po 24 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak opisano w przykładzie 23). Po osuszeniu otrzymuje się 119 mg (57%) kwasu 7-amino-3[(E)-N-(2,2,2-trifluoroetylo)-pirolidyn-2-on-3-ylidenometylo]-3-cefem-4-karboksylowego jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-spektrum (KBr): 1791 cm'¹ (C=O β-laktam), 1692 cm’¹ (C=O amid)

UV-spektrum (H₂O): X_max - 324,3 nm 'H-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d₂ + CF₃ COOD); 2,91-3,23 (m, 2H, C-CH₂-C-pirolidynon); 3,47-3,58 (m, 2H, N-CH₂-pirolidon); 3,99 (q, J=15Hz, 2H, S-CH₂-); 4.17 (AB_q, J=15Hz, N-CH₂-CF₃); 5,25 (d, J=3,0Hz, 1H, β-laktam-H); 5,32 (d, J=3,0Hz, 1H, β-laktam-H); 7,47 (t, J=3Hz, 1H,CH=C).

Przykład 31: Kwas 7 amino-3[(E)-N-metylopirolidon-2-on-3-ylidenometylo]-3-cefem-4-karboksylowy.

Zawiesina 300 mg kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego w 3 ml tlenku propylenu jest traktowana w temperaturze pokojowej 1,6 ml BSA. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Otrzymuje się przejrzysty roztwór zawierający kwas N,O-bistrimetylosililo-7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowy. Roztwór jest schładzany do 0°C i traktowany 445 mg trimetylofosforanem N-metylopirolidyn-2-on-3-ylo-metylenu. Po 15 godzinach mieszania w 0°C mieszanina reakcyjna jest poddawana obróbce jak opisano w przykładzie 23). Po osuszeniu otrzymuje się 328 mg (83,9%) kwasu 7 amino-3[(E)-N-metylopirolidyn-2-on-3-ylidenometylo]-3-cefem-4-karboksylowego jako jasno zabarwiony, krystaliczny proszek.

IR-spektrum (KBr): 1783 cm’¹ (C=O β-laktam).

‘H-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d₆+ CF₃ COOD); 2,88 (s, 3H, N-CH₃); 2,80-3,56 (m, 4H, H-pirolidynon); 3,95 (ABq, J=19,3Hz, 2H, S-CH₂); 5,21 (d, J=5,7Hz, 1H, β-laktam-H); 5,29 (d, J=5,7Hz, 1H, β-laktam-H); 7,32 (t, J=3Hz, 1H, CH=C).

182 864

182 864

Wzór ld

182 864

Η—N s χχ_ COOR Wzór 2 COOH Wzór 3 Y-N = O Wzór 5 Η,Ν Nx 0

Y COOH Wzór 2a R 1 H-N^__ COOR Wzór 4 Rj COOH

Wzór 6

182 864

Η

I

COOR_S1

P—R_I0 ^10

Wzór 7

H I

Cat ^{+ R}5

0=C ^Xr6

Wzór 9

Wzór 8

H I

COOR_n

Wzór 10

Wzór 11

Wzór 12

182 864

Wzór 13

Wzór 14

Wzór A

Wzór C

182 864

Wzór D

o

Wzór E

COOH

Wzór F

COOH

Wzór G

182 864

Związek o wzorze 3

Schemat

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne cefalosporyny o wzorze 1 A, w którym

   a) R^a oznacza wodór lub grupę sililową R^b oznacza grupę o wzorze -OR^e, w którym R^e oznacza wodór lub Ci.₂₂alkil, a R^c i R^d razem oznaczają wiązanie, lub

   β) R^a i R^d oznaczają wodór lub grupę sililową a R^b i R^c razem oznaczają grupę iminową o wzorze =N-Y, w którym Y oznacza Ci.₂₂alkil, aryl lub heterocyklil, utworzony przez nieskondensowane lub skondensowane pierścienie 4 do 7 członowe, zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, siarkę i tlen, lub

   γ) R^d oznacza wodór lub grupę sililową R^a oznacza wodór, jeżeli R^d oznacza wodór, albo R^a oznacza wodór lub grupę sililową jeżeli R^d oznacza grupę sililową zaś R^b i R^c razem oznaczają grupę okso, w postaci wolnej lub w postaci soli.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze 1, w którym X’ oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, a R] oznacza wodór lub grupę Ci-22alkilową
3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze lą w którym R oznacza wodór lub grupę sililową.
4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, ze jest związkiem o wzorze 2, w którym Y ma znaczenie podane dla związków 1A, zaś R oznacza wodór lub grupę sililową w postaci wolnej lub w postaci soli.
5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi kwasową sól addycyjną hydroksylaktonów kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego (6-amino-5ą6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazyno-l,7(4H)-dion) oraz alkoksylaktonów kwasu 7-amino-3-formylo-3-cefem-4-karboksylowego (6-amino-5ą6-dihydro-3-alkoksy-3H,7H-azeto[2,l-b]furo[3,4-d][ 1,3]tiazyno-l ,7(4H)-dion).
6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1A jest wybrany z grupy obejmującej:

   chlorowodorek 6-amino-5ą6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu, toluenosulfonian 6-amino-5ą6-dihydro-3-hydroksy-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu, chlorowodorek 6-amino-5ą6-dihydro-3-metoksy-3H,7H-azeto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu, oraz toluenosulfonian 6-amino-5ą6-dihydro-3 -metoksy-3H,7H-azeto [2,1 -b] furo [3,4-d] [ 1,3]tiazyno-l,7(4H)-dionu.
7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, ze jest związkiem o wzorze Id, w którym ΑΝΓ oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego.
8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze 2, w którym Y oznaczą ewentualnie podstawiony przez grupę amino-, di(C|.22alkilo)amino-, hydroksy-, alkoksy-, Ci^alkilo, nitro-, chlorowiec-, karbalkoksy- lub karbamido-, rodnik Ci^alkilowy, arylowy lub heterocyklilowy, utworzony przez nieskondensowane lub skondensowane pierścienie 4 do 7 członowe, zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, siarkę i tlen, a R oznacza osłaniającą grupę sililową lub wodór.
9. 9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze 2, w którym R oznacza wodór, a Y oznacza fenyl.
10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze 1 A, w którym

    a) R^a oznacza wodór lub grupę sililową R^b oznacza grupę o wzorze -OR^e, w którym R^e oznacza wodór lub Ci^alkil, a R^c i R^d razem oznaczają wiązanie, lub

    182 864

    β) R^a i R^d oznaczają wodór lub grupę sililową a R^b i R^c razem oznaczają grupę iminową o wzorze =N-Y, w którym Y oznacza Ci^alkil, aryl lub heterocyklil, utworzony przez nieskondensowane lub skondensowane pierścienie 4 do 7 członowe, zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, siarkę i tlen, lub

    γ) R^d oznacza wodór lub grupę sililową, R^a oznacza wodór, jeżeli R^d oznacza wodór, lub R^a oznacza wodór lub grupę sililową, jeżeli R^d oznacza grupę sililową, zaś R^b i R^c razem oznaczają grupę okso, w postaci wolnej lub w postaci soli, znamienny tym, że

    a) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy a, rozszczepia się podwójne wiązanie w pozycji 3 pierścienia w związku o wzorze 3, w którym R2 i R3 są takie same lub odmienne i oznaczają, niezależnie jeden od drugiego, wodór lub grupę organiczną, a X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, przy czym rozszczepianie prowadzi się w obecności ozonu, oraz jeżeli trzeba, przekształca się otrzymany związek o wzorze 1A (grupa a), w którym R^e oznacza Ci^alkil, w odpowiednią wolną zasadę o wzorze Ib, w którym R^e oznacza C^alkil, oraz jeżeli trzeba, przekształca się wolną zasadę o wzorze Ib w sól związku o wzorze 1A, która ma inny anion, niż w wyjściowym związku o wzorze 3, lub

    b) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do ^rupy β, traktuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę sililową Z oznacza P (R^f lub P(O)(OR4)2, a R4 oznacza niższy alkil lub aryl, co najmniej jedną mocną zasadą organiczną w połączeniu z czynnikiem siliłującym, i poddaje się reakcji ze związkiem nitrozowym o wzorze 5, w którym Y ma znaczenie podane dla związku o wzorze 1A, oraz, jeżeli trzeba, przekształca się otrzymany wolny związek o wzorze 1A w jego sól, lub

    c) dla otrzymania związku o wzorze 1A, należącego do grupy a, który jest związkiem o wzorze Ic, gdzie X' oznacza anion kwasu nieorganicznego lub organicznego, traktuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę sililową lub jego desililowaną postać o wzorze 2a, zaś Y ma znaczenie podane dla związku o wzorze 1A, co najmniej jednym mocnym uwodnionym kwasem nieorganicznym lub co najmniej jednym mocnym kwasem organicznym, lub

    d) dla otrzymania związku o wzorze 1 A, należącego do grupy γ, γα) związek o wzorze Ic traktuje się zasadą i wytwarza się związek o wzorze la, w którym R oznacza wodór, oraz, jeżeli trzeba, otrzymany związek poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, i wytwarza się związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową lub γβ) związek o wzorze Ic poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, przy czym otrzymuje się związek o wzorze la, w którym R oznacza grupę sililową przy czym, jeżeli trzeba, przekształca się wolne związki, otrzymane według a) do d), w ich sole, lub odwrotnie, związki otrzymane w postaci soli przekształca się w wolne związki.

    * * *