SK285948B6 - Cefem-deriváty, spôsob ich prípravy a ich použitie ako medziproduktov pri príprave cefalosporínov - Google Patents

Abstract

Opisujú sa cefem-deriváty všeobecného vzorca (Ia), kde R znamená atóm vodíka alebo tri(C1-8)alkylsilylovú skupinu, vo voľnej forme alebo vo forme soli, ich použitie ako medziproduktov pri príprave 7-acylamino-3-substituovaných cefalosporínov a spôsob ich prípravy.

Description

Vynález sa týka nových medziproduktov na prípravu cefalosporínov a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Spôsoby prípravy 3-formylcefalosporínov alebo zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), ktoré sú acylované na atóme dusíka v polohe 7, sú známe z literatúry. Začínajú výhradne od 7-acylamino-3-hydroxymetyl-3-cefém-4-karboxylových kyselín (esterov), 7-benzylidén-3-hydroxymetyl-3-cefém-4-karboxylových kyselín (esterov), esterov 7-acylamino-3-halogén-metyl-3-cefém-4-karboxylových kyselín alebo 7-acylamino-3-cefalosporín-laktónov.

Napríklad podľa článku v Helvetica Chimica Acta, zväzok 57, č. 219, str. 2044ff (1974), ktorý napísali H. Peter a H. Bickel, sa 3-fbrrnylcefalosporín, ktorýje acylovaný na atóme dusíka v polohe 7, pripraví pomocou oxidácie zodpovedajúceho benzhydrylesteru 7-fenylacetamido-3-hydroxymetyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny a následne sa pripravia analógy zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), (kde R| znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu), ktoré sú však acylované na atóme dusíka v polohe 7 fenylacylovou skupinou, štiepením trifluóroctovou kyselinou v prítomnosti metylesteru ortomravčej kyseliny. Okrem používania zložitého chránenia chrániacimi skupinami spočíva nevýhoda tohto postupu predovšetkým v tom, že oxidácia alkoholu na aldehyd je sprevádzaná nežiaducou Δ-izomerizáciou a laktonizácíou. Okrem toho nie je možné používané oxidačné činidlá, ako je oxid chrómový a štiepiace činidlá, ako je kyselina trifluóroctová, používať z ekologických dôvodov v technickom meradle.

Spôsob prípravy p-metoxybenzylesteru 7-fenylacetylamino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, počnúc od zodpovedajúcej 3-jódmetylovej zlúčeniny, opísali H. Tanaka a kol., v Synlett, str. 660, november 1990. Používanými oxidačným činidlom je kyslík s chloridom rodia a hliníkom ako katalyzátorom. Produkt oxidácie sa musí chromatografický čistiť a výťažky predstavujú maximálne 66 %.

V DE 2 360 620 sa 7-acylamino-3-hydroxymetyl-3-cefém-4-karboxylát oxiduje použitím zmesi kyseliny chrómovej a kyseliny sírovej za vzniku zodpovedajúceho laktónu. Uvádzajú sa problémy so stabilitou so zodpovedajúcim tautomémym aldehydom vzhľadom na laktónovú formu všeobecného vzorca (I). Chrómová zlúčenina sa nemôže používať v technickom meradle z ekologických dôvodov.

Chem. Pharm. Bull., zväzok 28, str. 1339 ff, 1980, opisuje spôsob prípravy hydroxylaktónov 7-acylamino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, počnúc od zodpovedajúcich laktónov, pomocou bromácie s nasledujúcou výmenou halogénu za hydroxylovú skupinu. Je potrebné opatrne vyberať podmienky na vyhnutie sa bromácii tiazínového jadra.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových medziproduktov na prípravu cefalosporínov. Konkrétne sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)

v ktorom

R znamená atóm vodíka alebo tri(Ci._g)alkylsilylovú skupinu.

Ak tu nie je uvedené inak, patria medzi alkylové skupiny alkylové skupiny s 1 až 22 atómami uhlíka, napríklad 1 až 12 atómami uhlíka, ako 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne nižšie alkylové skupiny, ako sú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Alkylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná skupinami, ktoré sú inertné pri relevantných reakčných podmienkach.

Tri(C|.₈)alkylsilylová skupina zahŕňa napríklad trimetylsilylovú skupinu. Fenylová alebo naftylová skupina môžu byť nesubstituované alebo substituovaná skupinami, ktoré sú inertné pri relevantných reakčných podmienkach. Heterocyklické skupiny zahŕňajú heterocyklické skupiny uvedené ďalej vo význame symbolov R₅ a R₆. Heterocyklická skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná skupinami, ktoré sú inertné pri relevantných sreakčných podmienkach.

Zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R znamená atóm vodíka, je tautomémou aldehydovou formou zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

vo forme voľnej zásady, kde R, znamená atóm vodíka a X znamená anión anorganickej alebo organickej kyseliny.

Zlúčenina vzorca

kde R znamená vodík alebo (C_l.₈)alkylovú skupinu a Y znamená (C|.₈)alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo substituované aminoskupinou, dijCj.gjalkylaminoskupinou, hydroxyskupinou, (C|.₈)alkoxyskupinou, (Ci _g)alkyl skupinou, fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, nitroskupinou, halogénom, karb(C_bs)alkoxy skupinou alebo karbamidosupinou, sa môže použiť ako medziprodukt na výrobu zlúčeniny vzorca (I).

Y výhodne znamená terobutyl, fenyl, naftyl alebo pyrimidyl.

Zlúčenina všeobecného vzorca (la) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (I) sú vhodnými medziproduktami pri príprave vysoko účinných antibiotík. Môžu sa použiť na prípravu rozsiahleho radu cefalosporínov, ktoré sú substituované na atóme dusíka v polohe 7 a v polohe 3 cefalosporínovej štruktúry rozsiahlym radom skupín, ktoré sú užitočnými skupinami vo vzťahu k účinnosti zodpovedajúceho cefalosporinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sama osebe, alebo v rovnováhe s tautomémou aldehydovou formou všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje triŕC|._s)all<ylsilylovú skupinu, je vhodná ako východiskový materiál napríklad na Wittigove reakcie, na dekarbonylačné reakcie, na prípravu veľmi rozdielnych aldehydových derivátov. Súčasne je možné voľne vytvárať požadované deriváty v polohe 7, napríklad acyláciou.

Medzi príklady vysoko účinných antibiotík, ktoré sa môžu získať bežným spôsobom zo zlúčenín podľa vynálezu, patrí ceftibutén ako príklad dekarbonylačného produktu; cefíxím, cefdinir, E-1077 alebo zlúčeniny z EP 620 225, napríklad zlúčeniny A až P z EP 620 225, ako príklad Wittigových produktov; alebo zlúčeniny, ktoré majú štruktúru všeobecného vzorca A, opísané v EP 392 796, ako tioacetály (tioacetálová štruktúra všeobecného vzorca A sa môže pripraviť napríklad podľa J. Antibiotics 44 (4), 415 - 21 (1991):

N-OH

COOH

Podľa predkladaného vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného (I), (la), (Ib) a (II) prekvapivo pripraviť bez komplikovaného používania ochranných skupín a bez nevýhod doterajšieho stavu techniky špecifikovaného skôr. Príprava sa môže uskutočňovať veľmi jednoducho a môžu sa dosahovať vysoké výťažky.

V súlade s tým sa ďalšie uskutočnenie vynálezu týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ako je definovaná, pri ktorom sa

a) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), rozštiepi dvojitá väzba v polohe 3 kruhovej štruktúry zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

(III), v ktorom sú R₂ a R₃ rovnaké alebo rozdielne a nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo organickú skupinu, a X' má význam definovaný v prípade všeobecného vzorca (I), v prítomnosti ozónu, a ak sa to požaduje, konverziu takto získanej zlúčeniny vzorca (I), kde R] znamená (C]_₈)aikylovú skupinu, na zodpovedajúcu voľnú zásadu všeobecného vzorca (Ib)

kde R^c znamená alkylovú skupinu, a ak sa to požaduje, voľná zásada všeobecného vzorca (Ib) sa prevedie na soľ všeobecného vzorca (I), ktorá má odlišný soľný anión ako sa použil vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (III), alebo sa

b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

(IV), v ktorom R predstavuje tri(Cj_₈)alkylsilylovú skupinu, Z znamená skupinu PhR₄)₃ľ alebo P(O)(OR₄)₂ a R₄ predstavuje (C|.₄)alkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, podrobí reakcii s najmenej jednou silnou organickou zásadou v kombinácii so silylačným činidlom a ďalej sa podrobí reakcii s nitrózozlúčeninou všeobecného vzorca (V)

Υ-Ν-Ό (V), kde Y má význame definovaný vo vzorci (II), a ak sa to požaduje, takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (II) vo voľnej forme sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) vo forme soli, alebo sa

c) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (lc)

v ktorom má X definovaný význam, sa zlúčenina všeobecného vzorca (U)

v ktorom R predstavuje tri(C_]8)alkylsilylovú skupinu, alebo jej desilylovaná forma všeobecného vzorca (Ila)

(Ha), kde Y má definovaný význam, podrobí reakcii s najmenej jednou silnou vodnou anorganickou kyselinou alebo najmenej jednou silnou organickou kyselinou, alebo sa

d) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ja) zlúčenina všeobecného vzorca (lc)

(lc) podrobí reakcii so zásadou, za vzniku zlúčeniny vzorca (la)

(la), v ktorom R predstavuje atóm vodíka, a ak sa to vyžaduje, zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa podrobí reakcii so silylačným činidlom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje trifC^gJalkylsilylovú skupinu, alebo sa 7Ó) zlúčenina všeobecného vzorca (lc) podrobí reakcii so silylačným činidlom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje tri(C_bg)alkylsilylovú skupinu, a ak sa to vyžaduje, prevedie sa zlúčenina získaná podľa a) až d) vo voľnej forme na jej formu soli alebo vice verša.

Spôsob a) sa uskutočňuje podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

Zlúčenina vzorca (III)

Spôsob A je ozonolýznou reakciou. Môže sa uskutočňovať v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ktorá obsahuje alkohol alebo ktorá neobsahuje alkohol v prítomnosti alebo bez prítomnosti vody. Medzi rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patria alkoholy, ako sú alkoholy s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alebo organické rozpúšťadlá, ktoré sú inertné pri reakčných podmienkach, ako sú halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, alebo estery, napríklad estery kyseliny octovej, v kombinácii s alkoholmi obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, v prítomnosti alebo bez prítomnosti vody. Napríklad sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) (ktorá sa môže pripraviť napríklad podľa EP 503 453), v ktorej výhodne R₂ alebo R₃ predstavuje atóm vodíka a zodpovedajúci zvyšok R₃ alebo R₂ znamená výhodne atóm vodíka, (C^gjalkylovú skupinu, fenylovú, naftylovú alebo skupinu všeobecného vzorca

-CH,-A, kde A predstavuje výhodne atóm vodíka, hydroxyskupinu, (C ₈)alkoxyskupinu, atóm halogénu a X má definovaný význam, alebo zlúčenina všeobecného vzorca (III) vo forme voľnej zásady, ktorá sa v alkohole alebo zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej alkohol podrobila anorganickej alebo organickej kyseline, suspenduje alebo rozpustí v alkohole alebo zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej alkohol a rozpúšťadlo, ktoré je stabilné v prítomnosti ozónu, a bežným spôsobom sa uskutočni ozonolýza. Ak sa to vyžaduje, môže sa k reakčnej zmesi počas ozonolýzy alebo po nej pridať redukčné činidlo, ako je sulfid alebo fosfín. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej Rj = H sa môže izolovať napríklad vyzrážaním nerozpúšťadlom (anti-solvent), v prípade potreby po (čiastočnom) odstránení rozpúšťadla alebo rozpúšťadlovej zmesi. Ak sa ozonolýza uskutočňuje v prostredí neobsahujúcom alkohol, dá sa získať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R₁ predstavuje atóm vodíka. Ak sa ozonolýza uskutočňuje v prostredí obsahujúcom alkohol, dá sa získať zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R, predstavuje atóm vodíka alebo zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R! znamená (C|.₈)alkylovú skupinu. Ozonolýzou v alkohole ako rozpúšťadle a spracovaním pri nízkych teplotách sa môže získať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj predstavuje atóm vodíka. Ak sa reakčná zmes nechá pri zvýšených teplotách, napríklad pri laboratórnej teplote, predovšetkým v prítomnosti nadbytku kyseliny HX, kde X predstavuje anión anorganickej alebo organickej kyseliny, môže sa získať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj znamená (C^gjalkylovú skupinu. Ak je v rozpúšťadle obsahujúcom alkohol ďalej prítomná voda alebo sa pridá voda bez prídavku nadbytku kyseliny HX, dá sa izolovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R, predstavuje atóm vodíka. Zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R| znamená atóm vodíka, sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (1), v ktorom R] predstavuje (Ci.jJalkylovú skupinu, pridaním malého množstva vody alebo dlhším státím v prostredí obsahujúcom alkohol. Premena zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R, znamená (Ci._g)alkylovú skupinu na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R, predstavuje atóm vodíka a vice verša, sa môže uskutočniť v samostatných stupňoch, ako je opísané ďalej.

Izolovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Ri znamená (Cj.gjalkylovú skupinu, sa dá ľahko previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj predstavuje atóm vodíka nasledujúcim postupom: Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R, znamená (C|.₈)alkylovú skupinu, sa rozpusti alebo suspenduje vo vode alebo organickom rozpúšťadle zmiešanom s malým množstvom vody. Ďalej sa môže pridať kyselina, a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R| predstavuje atóm vodíka, a zodpovedajúci alkohol. Produkt sa môže vyzrážať alebo sa môže uskutočniť bežná izolácia, napríklad pridaním nerozpúšťadla, prípadne po odstránení rozpúšťadla a vody. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí voda, s ktorou je v kombinácii aspoň jeden alkohol, nitrily, napríklad acetonitril, alebo ketóny, napríklad acetón. Medzi nerozpúšťadlá patria rozpúšťadlá na uskutočnenie vyzrážania alebo zvýšenie výťažkov, ako sú napríklad organické rozpúšťadlá neobsahujúce vodu, napríklad uhľovodíky, ketóny, nitrily, étery alebo estery.

Alternatívne sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R| predstavuje atóm vodíka, rozpustiť alebo suspendovať v alkohole alebo v rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej alkohol, prípadne pridať ďalšiu kyselinu, a produkt všeobecného vzorca (I), v ktorom R, znamená (Cj.₈)alkylovú skupinu, sa môže izolovať buď jednoduchou filtráciou alebo sa môže vyzrážať pridaním nerozpúšťadlá, prípadne po zahustení. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria napríklad zodpovedajúce alkoholy, nitrily, ako je acetonitril, estery, ako je etylacetát, alebo ketóny, ako je acetón v neprítomnosti zodpovedajúceho alkoholu, predovšetkým alkoholy. Medzi nerozpúšťadlá patria napríklad étery alebo uhľovodíky. Pre uskutočnenie vyzrážania sa môže reakčná zmes zriediť uhľovodíkmi, ketónmi, nitrilmi, étermi alebo estermi. Medzi vhodné kyseliny patria napríklad (silné) anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, kyselina dusičná alebo kyselina chloristá a (silné) organické kyseliny vrátane napríklad organických sulfónových kyselín, ako je benzénsulfónová kyselina alebo toluénsulfónová kyselina.

Prekvapivo sa pri ozolýznej reakcii nevytvárajú žiadne izomérne sulfoxidy a podobne neobsahujú izolované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nežiaduce Δ-2-zlúčeniny. Ďalej nedochádza k polymerizácii zlúčeniny všeobecného vzorca (I), na ktorú je možné nazerať ako na aminoaldehydový derivát.

V zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa v dôsledku jej prípravy podľa vynálezu vytvorí nové asymetrické centrum v laktolovom kruhu. V závislosti od reakčných podmienok sa môže získať zmes oboch diastereoizomérov alebo jeden alebo druhý diastereoizomér. Konkrétna diastereoizoméma forma sa môže detegovať napríklad pomocou ’H-NMR. Vynález sa týka oboch diastereoizomérov, ako aj ich zmesí vrátane racemických zmesí. Separácia diastereoizomérov, ak sa požaduje, sa môže uskutočniť bežným spôsobom, napríklad chromatograficky.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj predstavuje (Cj s)alkylovú skupinu, sa môže previesť na zlúče ninu všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R^c znamená (C|.₈)alkylovú skupinu pomocou zásady a potom znova previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom X‘ má odlišný význam ako pôvodný X‘ v zlúčenine všeobecného vzorca (III) pomocou kyseliny HX, kde X predstavuje požadovaný anión anorganickej alebo organickej kyseliny. Medzi vhodné zásady patria organické amíny, ako sú arylamíny, napríklad pyridin, alebo alifatické amíny, napríklad trietylamín. Medzi vhodné rozpúšťadlá na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) patria zodpovedajúce alkoholy pripadne v kombinácii s esterom, ketónom, éterom alebo nitrilom.

Spôsob b) sa týka reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R predstavuje tn(Cj.₈)silylovú skupinu (ktorá sa môže získať napríklad spôsobom opísaným v EP 503 453), s nitrózozlúčeninou všeobecného vzorca (V), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II)) vo forme voľnej zásady. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti aspoň jednej silnej organickej zásady v kombinácii so silylačným činidlom a rozpúšťadlom. Medzi silné organické zásady patri napríklad guanidín alebo amidín, ako je l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) alebo 1,5-diazabicyklo-[4,3,0]non-5-én (DBN), soľ zlúčeniny obsahujúcej dusík s alkalickým kovom, ako je lítna alebo sodná soľ hexametyldisilazánu alebo iminofosforánu, lítna soľ karboxylovej kyseliny, ako je octan lítny, alebo epoxid, ako je propylénoxid alebo butylénoxid, výhodne propylénoxid alebo butylénoxid. Medzi príklady silylačných činidiel patrí bistrimetylsilylacetamid a bistrimetylsilylmočovina. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré je inertné pri reakčných podmienkach. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria halogenované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, amidy, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid a étery, ako je tetrahydrofurán. V prípade, že sa použije epoxid, môže pôsobiť ako zásada.

Môže sa použiť približne 1 až 1,5 mol, výhodne približne 1,2 mol organickej zásady a približne 0,5 až 2 mol, výhodne približne 1,5 mol silylačného činidla na mól východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

Chemická povaha mtrózozlúčeniny nie je rozhodujúca. Medzi vhodné nitrózozlúčeniny patria alifatické, aromatické alebo heterocyklické nitrózozlúčeniny, výhodne aromatické nitrózozlúčeniny, ešte výhodnejšie nitrobenzénové zlúčeniny, ako je p-nitrobenzén. Nitrózozlúčenina môže byť nesubstituovaná alebo susbtituovaná v ľubovoľnej polohe, napríklad halogénom, nitroskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, dusík obsahujúcim substituentom alebo funkčnou skupinou, ako je alkoxykarbonylová skupina alebo karboxamidoskupina. Môže sa použiť ekvivalentné množstvo východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a nitrózozlúčeniny všeobecného vzorca (V). Môže byť vhodný nadbytok jednej alebo druhej z týchto zlúčenín. Spôsob sa môže uskutočňovať v širokom teplotnom rozmedzí, napríklad pri teplote medzi +5 a -20 °C.

Tri(C|.₈)alkylsilylové skupiny R v takto získanej zlúčenine všeobecného vzorca (II), sa môžu odstrániť jednoduchou hydrolýzou alebo alkohololýzou, napríklad pridaním alkoholu, napríklad alkoholu s 1 až 4 atómami uhlíka, k reakčnej zmesi po reakcii medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) a všeobecného vzorca (V). Desilylovaná iminozlúčenina všeobecného vzorca (Ila) sa môže vyzrážať.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), (la) alebo (II) získaná vo voľnej forme sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), (la) alebo (II) vo forme soli a vice verša bežným spôsobom.

Spôsob c) je hydrolýznou reakciou a jeho výsledkom je zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje atóm vodíka, vo forme soli, t, j. zlúčenina všeobecného vzorca (lc). Hydrolýza sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo všeobecného vzorca (Ha) s aspoň jednou silnou anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, alebo aspoň jednou silnou organickou kyselinou, ako je kyselina sulfónová, napríklad p-toluénsulfónovou kyselinou alebo metánsulfónovou kyselinou, vo vodnom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovej zmesi. Rozpúšťadlá na hydrolýznu reakciu sú známe. Spôsob sa môže uskutočňovať buď po izolácii zlúčeniny všeobecného vzorca (II), resp. (Ha), alebo priamo v reakčnej zmesi, v ktorej bola pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (II). Zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) sa môže oddeliť od amínu, ktorý sa vytvorí počas reakcie, napríklad extrakciou vodnej reakčnej zmesi rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou alebo vyzrážaním zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic), napríklad použitím ncrozpúšťadla, ktoré je miešateľné s vodou, ako je acetón, acetonitril alebo izopropanol, ak sa to požaduje, po zahustení odstránením aspoň časti rozpúšťadla. Izolácia zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic) sa môže uskutočniť napríklad lyofilizáciou.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (Jc) cez medziprodukt všeobecného vzorca (II) je nová a prekvapujúca. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže pripraviť spôsobom podľa vynálezu napriek veľkému sklonu β-laktámového systému na otvorenie kruhu vo vodnom prostredí (Y. Fujisawa a T. Kanzaki, J. Antibiotics 28, 376, 377, J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N. P. Crouch a 1. A. C. Pereira, Tetrahedron, zv. 49, č. 22, 4915 (1993), J. E. Baldwin, K. C. Goh a C. J. Schofield, J. Antibiotics, zv. 45, č. 8, 1378 - 1380 (1992)) a veľmi silnému sklonu aminoaidehydov polymerizovať z dôvodu kondenzačných reakcií (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, str. 156 a 403, Beilstein H 14, str. 23,28, 30 a E II, str. 22).

Spôsob d) je zameraný na prípravu aldehydu všeobecného vzorca (IA) a týka sa spôsobu, ktorý ovplyvňuje tautomému rovnováhu medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (Ic) a (la). Zlúčenina všeobecného vzorca (Ic), napríklad pripravená podľa spôsobu a) alebo spôsobu c), sa môže použiť na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (la). Môže sa použiť izolovaná zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) alebo zlúčenina všeobecného vzorca (Ic), ktorá vzniká in situ pri spôsobe jej prípravy. Reakcia sa môže uskutočniť pridaním zásady k reakčnej zmesi, výhodne v prítomnosú rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel ktoré sú inertné pri reakčných podmienkach. Medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patria napríklad alkoholy, ako je metanol, nitrily, ako je acetonitril, ketóny, ako je acetón, estery alebo halogenované rozpúšťadlá, voda alebo zmes rozpúšťadiel uvedených skôr. Medzi vhodné zásady patria alifatické alebo aromatické amíny, ktorých konjugované kyseliny sú rozpustné v použitom rozpúšťadle, napríklad trietylamín alebo pyridín. Ak sa ako rozpúšťadlo použije voda alebo ak je v reakčnej zmesi prítomná voda, môže sa použiť anorganická zásada, ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan alebo soľ slabej organickej kyseliny, ako je octan sodný. Zásada sa môže použiť v približne ekvivalentnom množstve alebo v nadbytku, výhodne v približne ekvivalentnom množstve vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ic) použitú ako východiskový materiál. Aminoaldehydová karboxylová kyselina všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje atóm vodíka, pripravená počas reakcie, sa môže izolovať, napríklad filtráciou, ak je nerozpustná v reakčnom prostredí.

Zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R zname ná tri(C,_₈)alkylsilylovú skupinu, sa môže získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje atóm vodíka, alebo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (lc), silyláciou silylačným činidlom.

Medzi silylačne činidlá patrí napríklad Ν,Ο-bístrialkylsilylacetamidy, ako je N,O-bistrimetylsilylacetamid, N,O-bistrimetylsilylformamid, Ν,Ο-bistrimetylsilyltrifluóracetamid a silylované močoviny, ako je bistrimetylsilylmočovina. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria rozpúšťadlá, ktoré sú inertné proti silylačným činidlám, napríklad halogénované uhľovodíky, nitrily, ako je acetonitril, estery, napríklad etylester kyseliny octovej, étery, napríklad terc-butylmetyléter alebo tetrahydrofurán a epoxidy, ako je propylénoxid alebo butylénoxid. Množstvo silylačného činidla môže byť výhodne postačujúce na približne kvantitatívnu silyláciu karboxylovej kyseliny v polohe 4, ako aj aminiskupiny v polohe 7. Zistilo sa, že sa takto dá vyhnúť samovoľnej kondenzácii voľnej aminoskupiny s aldehydovou funkčnou skupinou. Predovšetkým sa môžu použiť napríklad dva až tri moly silylačného činidla na mól východiskového materiálu, ktorý sa má silylovať.

Zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje atóm vodíka, je prekvapujúco dostatočne stabilná, aby sa mohla izolovať z vodného roztoku: ak sa to požaduje, môže sa previesť na bissilylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R, znamená silylovú skupinu, pridaním silylačného činidla. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj predstavuje silylovú skupinu, je stabilná a môže sa ďalej, ak sa to požaduje, podrobiť reakciám v roztoku. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (la) sú teda určené na použitie na prípravu antibiotík, napríklad acyláciou aminoskupiny v polohe 7 alebo reakciou aldehydovej skupiny v polohe 3 s reakčným činidlom reagujúcim s aldehydmi. Tieto reakcie sa môžu uskutočňovať bežným spôsobom.

Medzí vhodné acylačné činidlá patria napríklad aktivované karboxylové kyseliny, ako sú chloridy kyselín, zmesné anhydridy alebo aktívne estery. Acylácia sa môže uskutočňovať bežným spôsobom. Izolácia N-acylovanej zlúčeniny sa môže uskutočniť, ako je bežné, napríklad desilyláciou protickým rozpúšťadlom, napríklad alkoholom alebo vodou. Acylovaná zlúčenina sa môže priamo vyzrážať, alebo sa môže vyzrážať nerozpúšťadlom alebo vo forme soli karboxylovej kyseliny. Môže sa tiež izolovať vo forme zodpovedajúceho esteru karboxylovej kyseliny, napríklad ako benzhydrylester, reakciou desilylovaného produktu s difenyldiazometánom.

Aldehydová funkčná skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R má definovaný význam, ako aj latentná aldehydová funkcia v jej tautomérnej forme všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj znamená atóm vodíka, sa môže podrobiť reakcii s aldehydovým reakčným činidlom. Výber rôznych látok vstupujúcich do reakcie, t. j. napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje atóm vodíka, alebo zlúčeniny, ktorá je v tautomérnej rovnováhe so zlúčeninou všeobecného vzorca (la), t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Rj znamená atóm vodíka, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje tri(Cj.₈)alkylsiIyIovú skupinu, závisí od typu reakcie a reakčných podmienkach použitých v každom konkrétnom prípade.

Ak sa použije zvyčajné dusík obsahujúce aldehydové reakčné činidlo, ako je amín, hydroxylamín, hydrazín, guanidín alebo semikarbazid, môžu sa ako látky vstupujúce do reakcie použiť všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom má R definovaný význam, alebo všeobecného vzor6 ca (I), v ktorom Ri znamená atóm vodíka.

Ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R, predstavuje tri(C|_s)alkylsi]ylovú skupinu, mali by byť obidve skupiny, t. j. aminoskupina v polohe 7, ako aj karboxylová skupina v polohe 4 kruhového systému takmer kvantitatívne silylované, pretože sa zistilo, že monosilylácia na karboxylovej skupine môže viesť k polymerizácii a rozkladu.

Ak reakčné aldehydové činidlo obsahuje skupiny, ktoré sa môžu silylovať, môže sa aldehydové reakčné činidlo bežne použiť vo forme jeho silylovaného analógu. Reakcia so zodpovedajúcim aldehydovým reakčným činidlom sa uskutočňuje napríklad v rozpúšťadlách uvedených na silyláciu. Ak sa to požaduje, môže sa rozpustnosť aldehydového reakčného činidla zvýšiť pridaním dipolámeho aprotického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid alebo sulfolán. Reakčná teplota nie je rozhodujúca. Reakcia sa môže uskutočňovať napríklad pri laboratórnej teplote alebo za chladenia. Izolácia reakčné produktu sa môže uskutočniť bežným spôsobom, napríklad buď desilyláciou protickým rozpúšťadlom, ako je alkohol a voda, alebo extrakciou a následnou izoláciou z vody alebo organického rozpúšťadla (alebo ich zmesi). Produkt môže vypadávať vo forme zrazeniny.

Ak sa požaduje podrobiť reakcii aldehydovú funkčnú skupinu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R, predstavuje atóm vodíka, môže sa vo vhodnom rozpúšťadle podrobiť priamo reakcii s požadovaným aldehydovým reakčným činidlom. Ak sa napríklad použije dusík obsahujúce aldehydové reakčné činidlo, ako je definované, môže sa použiť vo forme voľnej zlúčeniny alebo vo forme jej soli. Medzi vhodné rozpúšťadlá patrí napríklad voda, poláme organické rozpúšťadlá, ako sú organické amidy, ketóny, estery, halogénované uhľovodíky, alkoholy alebo organické kyseliny, ako je kyselina octová. Alkoholy sa môžu použiť predovšetkým v zmesi s vodou. Reakčné produkty môžu vypadávať vo forme zrazeniny alebo sa môžu izolovať bežným spôsobom, napríklad pridaním nerozpúšťadla alebo extrakciou organickým rozpúšťadlom alebo rozpúšťadlovou zmesou.

Ak sa požaduje podrobiť reakcii aldehydovú funkčnú skupinu zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R predstavuje atóm vodíka, môže sa k reakčnej zmesi pridať kyselina na zlepšenie rozpustnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a na zvýšenie jej reaktivity. Reakcia sa môže uskutočniť v tautomérnej rovnováhe so zlúčeninou všeobecného vzorca (I), v ktorom R] znamená atóm vodíka, ako je opísané.

Vzhľadom na známu nestabilitu cefalosporínov s aldehydovou skupinou v polohe 3, je schopnosť existencie zlúčenín všeobecného vzorca (la) nová a najviac prekvapujúca.

Sú známe určité 7-acylderiváty všeobecného vzorca (la), jestvujúce vo forme ich izomcmych hydroxylaktónov vzorca

v ktorom Ac má definovaný význam a W znamená katión, môže mať za následok rozklad za otvorenia kruhu labilného (J-laktámového kruhu, predovšetkým v prítomnosti vody.

Existencia zlúčenín všeobecného vzorca (la) je prekvapujúca vzhľadom na veľmi silný sklon aminoaldehydov polymerizovať z dôvodu samovoľnej kondenzácie (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 7/1, str, 156, 403, a Beilstein H 14, str. 23, 28, 30, a E II, str. 22).

Zlúčenina vzorca

je uvedená v US-PS 3 997 528 ako súčasť širokej skupiny definovanej všeobecným vzorcom (II). Nie je opísaná jej izolácia ani charakterizácia. Existencia tejto zlúčeniny za podmienok uvedených v uvedenom dokumente na jej prípravu je sporná. Okrem toho všetky predchádzajúce pokusy izolovať zlúčeninu vzorca o

COOH ktorá má voľnú aldehydovú skupinu v polohe 3 kruhového systému, ktorá zodpovedá cefalosporínu C a ktorá je predpovedaným biotransformačným produktom CefC, zlyhali (pozri napríklad Y. Fujisawa a T. Kanzaku, J. Antibiotics 28, str. 376 až 377, J. E. Baldwin, R. M. Adlington, N. P. Crouch a I. A. C. Pereira, Tetrahedron, zv. 49, č. 22, str. 4915, J. E. Baldwin, K. C. Coh a C. J. Schofield, J. Antibiotics 45, str. 1378 - 1380). Namiesto očakávanej štruktúry bola izolovaná vo všetkých prípadoch zlúčenina s otvoreným kruhom vzorca.

II v

COOH v ktorom Ac predstavuje acylovú skupinu.

Pokusy previesť tieto hydroxylaktóny na soľ izomérnej 7-acylamino-3-formyl-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca

Ako už bolo uvedené, zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (la) sa môže použiť ako východiskový materiál alebo medziprodukt pri príprave cefalosporinov. Podľa ďalšieho konkrétneho uskutočnenia sa vynález teda týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (la)

pri príprave cefalosporínov.

V ďalšom konkrétnejšom uskutočnení sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako je definovaný, kde R predstavuje atóm vodíka, alebo jej voľnej forme všeobecného vzorca (lb), kde R' znamená atóm vodíka; alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (Ja), na reakciu voľnej alebo latentnej aldehydovcj funkčnej skupiny v polohe 3 kruhového systému s dusík obsahujúcim aldehydovým reakčným činidlom za vzniku zodpovedajúceho produktu.

Podľa ďalšieho konkrétneho uskutočnenia vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo všeobecného vzorca (la) vhodná na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

(VI), v ktorom symboly R₅ a R<5 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú

a) vodík, nesubstituovaný (C_].₆)alkyl, alkenyl s až 6 uhlíkovými atómami, alkinyl s až 6 uhlíkovými atómami, fenyl, naftyl, fenyl(Ci._g)alkyl, kruhový alebo kondenzovaný kruhový systém so 4 až 7 členmi v každom kruhu obsahujúci aspoň jeden atóm O, S or N a ktorý môže obsahovať v každom kruhu až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituované s (C|.₄)alkylom, (C|.₄)alkoxylom, halogénom, trihalo(C_M)alkylom, hydroxy, oxo, merkapto, amino, karboxylom, karbamoylom, di-(C_l.₄)aIkylamino, karboxymetylom, karbamoylmetylom, sulfometylom alebo methoxycarbonylamino, alebo

b) skupina vzorca -CH₂-R₇, kde R₇ znamená hydroxy, (C|.₆)alkoxy, formyloxy, acetyloxy, (C|.₆)alkylsulfonyloxy, halogén, N-monoíCM^alkylkarbamoyloxy, Ν,Ν'-di(C^ejalkylkarbamoyloxy, skupina (l-karbamoyl-2-hydroxyetyljdimetylamónium, skupina (karbamoylmctyl)(ctyl)metylammónium, skupina trimetylammónium, nesubstituované pyrolidínium alebo substituované pyrolidínium monoalebo disubstituoané na dusíkovom atóme s (C].₈)alkylom, katbamoyl(C|.₈)alkylom, amino(Cv₈)alkylom alebo karboxy(Ci_₈)alkylom, alebo R₇ znamená nesubstituované pyridínium alebo cyklopentenopyridínium, alebo substituované pyridínium alebo cyklopentenopyridínium substituované na dusíkovom atóme s (Cý.jJalkylom, halogénom, hydroxy, karboxamido, (Ci.₈)alkoxykarbonyl, amino, mono(C|.₈)alkylamino alebo di(C|.₈)alkylamino, alebo R₇ znamená kruh alebo kondenzovaný kruhový systém so 4 až 7 členmi v každom kruhu ktorý obsahuje aspoň jeden atóm O, S alebo N a môže obsahovať v každom kruhu až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, pričom uvedený kruh alebo kruhový systém je prípadne substituovaný (C;.₄)alkylom, (C|.₄)alkoxylom, halogénom, trihalo(Ci.₄)alkylom, hydroxy, oxo, merkapto, amino, karboxyl, karbamoyl, di(C₁.₄)alkylamino, karboxymethylom, karbamoylmetylom, sulfometylom alebo metoxykarbonylamino, alebo R₇ je skupina vzorca -S(O)_mR_g, pričom m znamená 0, 1 alebo 2 a R_s znamená alifatickú, aralifatickú, alicyklickú, aromatickú skupinu alebo kruh alebo kondenzovaný kruhový systém s 4 až 7 členmi v každom kruhu, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm O, S alebo N a môže obsahovať v každom kruhu až 4 heteroatómy vybrané zo sku piny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituované s (Cj^jalkylom, (Cj^jalkoxylom, halogénom, trihalo(C₁₄)aIkylom. hydroxy, oxo, merkapto, amino, karboxylom, karbamoylom, di-(C|.₄)alkylammo, karboxymetylom, karbamoylmetylom, sulfometylom alebo metoxykarbonylamino, alebo

c) substituovaný fenyl, naftyl, fenyl(Ci._g)alkyi, naftyl(C_I.₈)alkyl alebo kruh alebo kondenzovaný kruhový systém s 4 až 7 členmi v každom kruhu, ktoré môžu obsahovať v každom kruhu až do 4 hetero atómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka; pričom uvedený fenyl, naftyl, fenyl(C]._s)alkyl, naftyl(C|.₈)alkyl alebo kruh alebo kondenzovaný kruhový systém je každý jeden až trikrát substituovaný s (C|.₆)alkoxylom, (C,.₆)alkyltio, halogénom, (C|.₆)alkylom, nitro, hydroxy, acyloxy, karboxy, karbalkoxy, (C|.₆)alkylkarbonylom, (C|.₆)alkylsulfonylom, amino-jCj.Jalkylamino, (C^jalkoxysulfonylom, alebo R₅ a R₍, spoločne tvoria kruhu alebo kruhového systému tvoreného kruhmi s 3- až 7-členmi a ktoré môžu obsahovať atómy S, N alebo O a ktoré sú pripadne substituované s (C|.₄)alkylom, hydroxy, oxo, merkapto, amino, karboxylom, karbamoylom, di(Ci„₄)alkylamino, karboxymetylom, karbamoylmetylom, sulfometylom, metoxykarbonylamino.

Medzi príklady heterocyklických skupín patria nesubstituované a substituované imidazolylové, diazolylové, triazolylové, terazolylové, tiazolylové, tiadiazolylové, tiatriazolylové, oxazolylové, oxydiazolylové, benzimidazolylové, benzoxazolylové, benzotiazolylové, triazolylpyridylové, purinylové, pyridylové, pyrimidinylové, pyridazinylové, pyrazolylové a triazinylové skupiny, ako jc nesubstituovanú alebo substituovaná 4-hydroxy-4-pyridón-2-ylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, oxyzolylová, tiazolylová, 1,3,4-oxydiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová alebo 1,2,3-tiadiazolylová skupina; predovšetkým 1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-ylová,

5-hydroxy-1 -metyl-4-pyridon-2-ylová,

5- hydroxy-4-pyridon-1 -ylová, l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-ylová, 1 -karboxymetyl-1 H-tetrazol-4-ylová,

6- hydroxy-2-metyl-5-oxo-2H-l ,2,4-triazin-3-ylová, l,2,3-triazol-5-ylová alebo 4-metyItiazol-5-ylová skupina.

Medzi príklady R_s a R₆ ako časti nesubstituovaného alebo substituovaného kruhového systému, ktorý môže obsahovať heteroatómy, ako je dusík, kyslík alebo síra v každom z kruhov patria napríklad nekondenzované alebo kondenzované kruhy obsahujúce 3 až 7 kruhových členov, také ako obsahujúce 5 alebo 6 kruhových členov. Tieto kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované, napríklad alkylovou skupinou s I až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénom, trihalogénalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxy-skupinou, oxoskupinou, merkaptoskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, karboxymetylovou skupinou, karbamoylmetylovou skupinou, sulfometylovou skupinou alebo metoxykarbonylaminoskupinou.

Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VI) sú známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa však podľa doterajšieho stavu techniky môžu pripraviť iba použitím zložitého chránenia ochrannými skupinami prostredníctvom niekoľkých reakčných stupňov. Existujú napríklad predovšetkým dva spôsoby prípravy 3-vinylcefalosporínov, pomocou Wittigovcj alebo Hornerovej reakcie:

Prvým variantom je reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)

chromatograficky čistiť, podrobiť oxidácii za vzniku zodpovedajúceho Δ-3-sulfoxidu a redukovať za vzniku požadovanej Δ-3-zlúčeniny.

Spôsob podľa vynálezu sa vyhýba nedostatkom doterajšieho stavu techniky a spôsobuje, že druhý variant je ekonomicky zaujímavý.

V ďalšom uskutočnení je vynález teda zameraný na spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

v ktorom sú symboly R₅ a R_fJ definované skôr, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (la) (VIII), kde R., predstavuje acylovú skupinu alebo ochrannú skupinu, R_lo znamená arylovú skupinu, predovšetkým fenylovú skupinu, alebo nižšiu alkylovú skupinu, R_n predstavuje odštiepiteľnú esterovú ochrannú skupinu a Cat⁺ znamená katión alkalického kovu alebo protónovanú formu silnej organickej zásady, s aldehydom alebo ketónom všeobecného vzorca (IX)

(la), kde R predstavuje tri(Ci.s)alkylsilylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) (ix), kde symboly R₅ a R,, sú definované. Po odštiepení ochranných skupín sa môže získať zlúčenina všeobecného vzorca (VI).

Druhý variant, reakcia 3-formylcefémovej zlúčeniny sa javí ekonomicky priaznivejšia v porovnaní s prvým variantom čo sa týka výťažku, dostupnosti zodpovedajúceho aldehydu alebo ketónu všeobecného vzorca (IX) (v prvom variante), čistoty produktov alebo čo sa týka zodpovedajúceho obsahu Z/E produktu, t. j. 3-vinylových zlúčenín získateľných obidvoma variantmi.

Podľa doterajšieho stavu techniky má však druhý variant nasledujúce nevýhody: J. A. Wevver, J. L. Ott a R. T. Vasileff opisujú v Joumal of Medical Chemistry, zv. 18, č. 10, str. 986ff, reakciu sulfoxidu terc-butylesteru 7-fenoxyacetamido-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s fosforánmi. Takto získaný sulfoxid sa musí redukovať a chromatograficky čistiť. Potom je potrebné uskutočniť odštiepenie esterovej ochrannej skupiny a odštiepenie fenoxyoctovej kyseliny na transformáciu sulfoxidu na zodpovedajúcu 7-amino-3-vinyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. Je potrebné ďalšie chromatografické čistenie.

V DOS 2 103 014, experimentálna časť B, príklad l(b), je opísaná reakcia difenylmetylesteru 7-(2-tienyl)acetamido-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s etoxykarbonyltrimetylén-trifenylfosforánom za vzniku zodpovedajúceho 3-vinyl-cefalosporinu. Znečistený E-izomér sa získa po chromatografickom vyčistení s výťažkom iba 21 %.

V EP 103 264 je opísaná v prvom stupni premena benzhydrylesteru 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacctami-do]-3-formyl-3-ccfčm-4-karboxylovej kyseliny na zodpovedajúcu Δ-2-zlúčeninu, ktorá sa v druhom stupni podrobí Wittigovej reakcii za vzniku zodpovedajúcej 3-vinylovej zlúčeniny. 3-vinylovú zlúčeninu je potrebné

(Xi) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)

(XII), kde symboly R₅ a R_ó majú definovaný význam, R_lo predstavuje fenyl, naftyl alebo (C₁.₆)alkyl, a Cat⁺ znamená katión alkalického kovu alebo protónovanú formu silnej organickej zásady, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)

»6 (XIII), kde symboly R, R₅ a R,, majú definovaný význam, a desilyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VI).

Wittigova alebo Homérova reakcia sa môže uskutočniť veľmi jednoducho. Napríklad sa Ν,Ο-bissilylovaná 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina ako východiskový materiál podrobí reakcii so zodpovedajúcim fosforanvlídénom, ktorý sa pridá k východiskovému materiálu, alebo sa reakcia uskutočňuje in situ tak, že sa k východiskovému materiálu pridá zásada vzorca (XIV)

R,„—P¹—C Hal

I (xiv), v ktorom symboly R₅, R₆ a R_lo majú definovaný význam a Haľ znamená anión halogénu, ako chlóru, brómu alebo jódu, za vzniku zodpovedajúceho ylidu; alebo sa k východiskovému materiálu pridá anión zodpovedajúcej di(Q.sjalkoxyídiífenyl/naftyljoxyjľosfinylovej zlúčeniny. Po ukončení reakcie sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (VI) izolovať, napríklad bežným spôsobom, t. j. hydroíýzou (Cj.gjalkylsilylových skupín protickým rozpúšťadlom ako je voda alebo alkohol, alebo sa zlúčenina izoluje napríklad extrakciou a vyzráža sa blízko izoelektrického pH.

Medzi vhodné rozpúšťadlá na Wittigovu alebo Homérovu reakciu patria rozpúšťadlá, ktoré sú inertné proti pôsobeniu silyiačných činidiel, ako sú halogenované uhľovodíky, napríklad metylénchlorid, Ν,Ν-dialkylamidy, napríklad Ν,Ν-dimetylformamíd, nitrily, napríklad acetonitril, estery, napríklad alkylacetáty, ako je etylacetát, étery, napríklad tetrahydrofurán alebo metyl-terc-butyléter, cpoxidy (ktoré môžu súčasne pôsobiť tiež ako zásady), ako je propylénoxid alebo butylénoxid, alebo ich zmesi. Reakčná teplota nie je pre Wittigovu alebo Homérovu reakciu rozhodujúca. Reakcia sa môže uskutočňovať za chladenia pod teplotu 0 “C alebo na teplotu blízko 0 °C. V závislosti od použitého ylidu sa môžu použiť nižšie alebo vyššie teploty.

Medzi vhodné zásady na prípravu ylidu in situ zo zodpovedajúcej fosfóniovej soli patria napríklad epoxidy (ktoré môžu súčasne pôsobiť ako rozpúšťadlo), ako je propylénoxid, alebo soli karboxylových kyselín v kombinácii so silylačným činidlom. Na neutralizáciu karboxylovej kyseliny vytvorenej počas reakcie vo forme silylovej zlúčeniny sa môže použiť silylačné činidlo. Medzi vhodné silylačné činidlá patri napríklad Ν,Ο-bistrimetylsilylacetamid (BSA alebo N,O-bistrimctylsilyltrifluóracetamid.

Ak použitá fosfóniová soľ, fosforanylénová zlúčenina alebo fosfinylová zlúčenina (zlúčenina obsahujúca fosfor) obsahuje skupiny, ktoré sa môžu silylovať, môže sa zlúčenina obsahujúca fosfor silylovať pre Wittigovou alebo Hornerovou reakciou.

Stereochcmia aldehydovej zlúčeniny a zlúčeniny obsahujúcej fosfor, ktorá sa môže použiť, závisí od zásaditej sily použitej zlúčeniny obsahujúcej ťosfor. Aldehyd alebo zlúčenina obsahujúca fosfor sa môže použiť v nadbytku alebo sa obidve zlúčeniny môžu použiť v približne ekvimolámych množstvách. Ak sa použijú ylidy alebo fosfinylové anióny s vysokou zásaditou silou, mala by sa v nadbytku použiť skôr zlúčenina všeobecného vzorca (la) ako ylid alebo fosfinylový anión.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) alebo všeobecného vzorca (XIII) vykazujú pri reakčných podmienkach prekvapujúco nízky sklon k vytváraniu Δ-2-ziúčenín. Ak sa použijú stabilizované ylidy, nemusia sa vytvoriť žiadne alebo takmer žiadne Δ-2-zlúčeniny, Okrem toho sa A-2s-zlúčeniny, ktoré by sa mohli vytvoriť počas reakcie, odstránia v priebehu spracovania.

Spôsob podľa vynálezu vykazuje vysokú trans-selektivitu vzhľadom na dvojitú väzbu vytváranú počas reakcie. Ak sa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (la) podrobí reakcii s etoxykarbonylmetylén-trifenylfosforánom, prekvapujúco sa izoluje prakticky iba trans-zlúčenina. To kontrastuje s výsledkami opísanými v S. C, M. Fell a kol,, J. Chem. Soc. Perkin I, 1361 ff, 1991, kde je výsledkom reakcie benzhydrylesteru 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metoxykarbonylmetylén-trifenylfosforánom produkt obsahujúci približne 8 až 9 % cis-izoméru.

Výhodami spôsobu podľa vynálezu v porovnaní s doterajším stavom techniky sú ľahká uskutočniteľnosť reakcie, jednoduché spracovanie, vysoká necitlivosť systému na Δ-2-ízomerizáciu, a trans-selektivita vo Wittigovej alebo Homérovej reakcii.

Nasledujúce príklady konkrétnejšie definujú vynález bez toho, aby však obmedzovali jeho rozsah. Všetky uvádzané teploty sú v stupňoch Celzia a nie sú korigované. Zmesi izomérov získané podľa príkladov sa dajú oddeliť, napríklad chromatograficky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Hydrochlorid 6-Amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazinu (hydroxylaktón hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-ccfcm-4-karboxylovej kyseliny (spôsob a)

13,8 g hydrochloridu 7-amino-3-[(Z/E)-prop-l-en-l-yl]-3-cefém-4-kaTboxylovej kyseliny (7-PACA) sa rozpusti v 200 ml metanolu a mierne nažltlý roztok sa ochladí na teplotu -50 ^CC. Pri tejto teplote sa do tohto roztoku za miešania zavádza 8 1 O₂ obsahujúceho približne 2 % obj. ozónu za minútu. Ozonolýza je dokončená po uplynutí približne 20 minút, Vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) sa stanoví, že nastala prakticky kvantitatívna a uniformná reakcia východiskovej zlúčeniny na zlúčeniny uvedenú v názve. Reakčnou zmesou sa nechá prejsť 8 1 dusíka počas približne 2 minút, a mierne zakalený roztok sa za miešania vyleje do 1400 mi metyl íerc-butyléteru. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje v atmosfére dusíka, premyje sa malým množstvom metyl /erc-butyléteru a acetonitrilu, a vysuší sa vo vákuovej sušiacej komore nad vysúšacim činidlom. Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu sa získa vo forme bieleho prášku s čistotou, stanovenou pomocou HPLC, viac ako 95 %.

'H-NMR (deutériumoxid + deutériumchlorid): 3,62 (AB_q, J = 16 Hz, 2H, S-CH₂), 5,10 (2d, J = 5 Hz, 2H, 0-laktámový H), 6,20 (s, široký, 1 H, O-CH-O)

Príklad 2

Tosylát 6-amíno-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu (hydrolaktón tosylátu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) (spôsob a) g 7-PACA sa suspenduje v 200 ml metanolu a prevedie sa na roztok pridaním 9,5 g hydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny. Tento roztok sa ozonizuje a spracuje sa, ako jc opísané v príklade 1. Získa sa tosylát 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][l,3]tiazinu vo forme slabo nažltlého prášku.

’H-NMR (perdeutodimetylsulfoxid): 2,35 (s, 3H, CHj), 3,7 - 3,9 (m, 2H, S-CH₂) 5,1 - 5,4 (m, 2H, 0-laktámový H), 6,3 (d, široký, 1H, O-CH-O), 7,1 a 7,5 (A₂B₂, J = 7 Hz, 4H, Ar-H)

Príklad 3

Hydrochlorid 6-amino-l ,4,5a,6-dihydro-3-metoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazínu (metoxylaktón hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) (spôsob a)

13,8 g 7-PACA-hydrochloridu sa rozpustí v 250 ml metanolu, ozonizuje sa, ako je opísané v príklade 1, a uskutoční sa vyzrážanie metyl terc-butyléterom. Produkt sa odfiltruje, suspenduje sa v 200 ml acetonitrilu, pokým je vo vlhkom stave s obsahom metanolu a suspenzia sa mieša počas približne 30 minút. Zrazenina, ktorou je hydrochlorid

6-amino-1,4,5a,6-dihydro-3-metoxy-l,7-dioxo-3 H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][l ,3]-tiazínu sa izoluje a vysuší vo vákuovej sušiacej komore nad oxidom fosforečným. Produkt sa získa vo forme nažltlého prášku.

'H-NMR (perdeutodimetylsulfoxid): 3,55 (s, 3H, O-CH₃),

3,8 (AB_q, J = 4 Hz, 2H, S-CH₂) 5,3 (2d, J = 5 Hz, 2H, /3-laktámový H), 6,2 (s, 1 H, O-CH-O)

Príklad 4

Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu (metoxylaktón hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) (spôsob a)

13,3 g 7-amino-3[(Z/E)-3-acetoxy-prop-l-en-l-yl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v približne 230 ml metanolu. Pridá sa 13,1 g trifenylfosfínu a po pridaní 10 ml diizopropyléteru obsahujúceho približne 1 g suchého chlorovodíka a potom ďalších 100 ml metanolu sa získa roztok. Tento roztok sa ozonizuje ako v príklade 1, ale zavedie sa celkom približne 2,4 molárnych ekvivalentov ozónu počas približne 30 minút. Po odstránení konečného zvyšku ozónu dusíkom sa reakčná zmes vylej do približne 1800 mi metyl íerc-butyléteru. Vyzráža sa hydrochlorid 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazínu.

Spektrum ’H-NMR jc identické ako spektrum uvedené v príklade 3.

Príklad 5

Hydrochlorid 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l ,3]tiazínu (metoxylaktón hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) g 6-amino-l,4,5a,6-tctrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu-hydrochloridu sa rozpustí v 5 ml metanolu. Pridá sa približne 0,5 ml diizopropyléteru, ktorý sa zmiešal s plynným chlorovodíkom a zmes sa mieša počas približne 10 minút. Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d]-[l,3]-tiazmu sa vyzráža pridaním približne 50 ml acetonitrilu. Získa sa iba jeden z diasteroizomérov, pokiaľ ide o polohu 3.

'H-NMR (300 MHz, perdeutodimetylsulfoxid): 3,48 (s, 3H, O-CHj), 3,73 a 3,89 (AB_q, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 5,22 a 5,32 (AB_q, J = 5 Hz, 2H, /3-laktámový H), 6,17 (s, 1H, O-CH-O)

Príklad 6

Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-etoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu (etoxylaktón hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]tiazínu sa rozpustí v 30 ml etanolu. Pridajú sa približne 2 ml diizopropyléteru, ktorý sa zmiešal s plynným chlorovodíkom a zmes sa mieša počas približne 10 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, ku zvyšku sa pridá metyl íerc-butylcter a zrazenina sa odfiltruje. Zrazenina je zmesou diastereoizomérov hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-etoxy- 1,7-dioxo-3H,7H-aceto-[2,1 -b]furo[3,4-d] [ 1,3]-tiazínu, pokiaľ ide o polohu 3 v pomere približne 9:11.

*H-NMR (300 MHz, perdeutodimetylsulfoxid): 1,18 (2t, J = 7 Hz, 3H, CH₃), 3,37 (2q, 2H, CH₂-CH₃), 3,9 (m, 2x AB_q, 2H, S-CH₂), 5,20 (d) resp. 5,22 (d) a 5,31 (2 izochrónny d) (2x AB_q, J = 5 Hz, 2H, (3-laktámový H), 6,21 a 6,31 (s, 1H, O-CH-O)

Príklad 7

Hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-propoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu (propoxylaktón hydrochloridu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazinu sa rozpustí v 50 ml propanolu. Pridajú sa približne 2 ml diizopropyléteru, ktorý sa zmiešal s plynným chlorovodíkom a zmes sa mieša počas približne 10 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, ku zvyšku sa pridá metyl terc-butyléter a zrazenina sa odfiltruje. Zrazenina je zmesou diastereoizomérov hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-propoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazínu, pokiaľ ide o polohu 3 v pomere približne 1:1. ’H-NMR (300 MHz, perdeutodimetylsulfoxid): 0,85 (2t, J = 7 Hz, 3Η, CHj), 1,6 (m, 2Η, CH₂-CH₃), 3,7 (m, 2H, O-CH₂), 4,9 (m, 2x AB_q, 2H, S-CH₂), 5,20 (d) resp. 5,21 (d) a 5,31 (2 izochrónny d) (AB_q, J = 5 Hz, 2H, /3-laktámový H), 6,21 a 6,3 (s, 1H, O-CH-O)

Príklad 8

Tosylát 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu (metoxylaktón tosylátu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) g hydrochloridu 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu sa rozpustí v 30 ml propanolu. Pri teplote 0 “C sa pridá 20 ml tributylamínu a zmes sa mieša počas približne 15 minút. Zrazenina sa odfiltruje a premyje malým množstvom metanolu s teplotou 0 °C. Získa sa 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][ 1,3]-tiazín vo forme voľnej zásady ako hnedý prášok, pričom obsahuje iba jeden z diastereoizomérov, pokiaľ ide o polohu 3.

'H-NMR (300 MHz, perdeutodichlórmetán): 3,51 a 3,61 (AB_q, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 3,56 (s, 3H, CHj), 4,91 (s, široký), a 4,97 (AB_q, J = 5 Hz, 2H, /3-laktámový H), 5,82 (s, 1H, O-CH-O) g voľnej zásady získanej, ako je opísané sa rozpustí v 10 ml netylénchloridu a pridá sa k roztoku 780 mg monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny v 1 ml metanolu. Po minútach sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá dietyléter a prefiltruje sa. Získajú sa ľahko sfarbené kryštály jedného diasteroizoméru tosylátu 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]furo[3,4-d][l ,3]-tiazínu.

'H-NMR (300 MHz, perdeutodimetylsulfoxid): 3,48 (s, 3H, CH₃), 3,75 a 3,88 (AB_q, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂) 5,23 a 5,32 (AB_q> J = 5 Hz, 2H, jS-laktámový H), 6,2 (s, 1H, O-CH-O), 7,1 a 7,48 (A₂B₂, J = 8 Hz, 4H, ArH)

Príklad 9

7-Amino-3-(N-fenylimino)metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina (spôsob b)

K 212 g jodidu trimetylsilylesteru 7-trimetylsilylamino-3-trifenylfosfóniummetyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 460 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote 0 “C pridá 106,5 ml bistrimetylsilylacetamidu a 412 ml propylénoxidu. Roztok sa potom mieša pri tejto teplote počas 3 hodín. Pridá sa 119,6 g p-nitrózobenzénu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote -13 °C a potom sa tmavosfarbený reakčný roztok pri tejto teplote vmieša do 2400 ml etanolu. Produkt sa vyzráža. Po miešaní počas 30 minút v chladiacom kúpeli sa zrazenina odfiltruje, premyje sa studeným etanolom a vysuší.

'H-NMR (deuterochloroform + N,O-bistrimetylsilylacetamid): 0,09 (s, 9H, N-Si(CHj),), 0,25 (s, 9H, O-Si(CHj)j), 1,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H, NH-Si(CH₃)₃), 4,04 (AB_q, J = 18,5 Hz, 2H, S-CH₂), 4,87 (2d, J = 9,4 Hz, J = 5,3 Hz, 11H, (3-laktámový H), 5,06 (d, J = 5,3 Hz, 0-laktámový H), 1H, O-CH-O), 7,14 - 7,41 (m, 5H, aromatický H), 8,72 (s, 1H, CH=N)

Príklad 10

Hydrochlorid 6-amino-1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu (hydroxylaktón hydrochlorídu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) (spôsob c)

150 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej sa pri teplote 0 C pridá 5 g 7-amino-3-(N-fenylimino)metyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny. Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 10 minút a potom sa malé množstvo nerozpustného východiskového materiálu oddelí filtráciou. Číry filtrát sa niekoľkokrát premyje izobutanolom za odstránenia anilínu a lyofilizuje sa. Získa sa hydrochorid 6-ammo-l ,4,5a,6-tewahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][1,3]-tiazínu vo forme svetlého jasne žltého prášku. ’H-NMR (deutériumoxid + deutériumchlorid): 3,77 (AB_q, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 5,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H, 0-laktámový H), 5,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H, β-laktámový H), 6,35 (s, široký, 1H, O-CH-O)

Príklad 11

Hydrochlorid 6-amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu (hydroxylaktón hydrochlorídu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) (spôsob b + c)

K 26,6 g jodidu trimetylsilylesteru 7-trimctylsilylamino-3-trifenylfosfóniummetyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 50 ml dichlórmetánu obsahujúceho hexametyléndisilazán sa pri teplote 0 °C pridá 13,4 ml bistrimetylsilylacetamidu a 51,5 ml propyiénoxidu. Roztok sa mieša pri tejto teplote počas 1 hodiny a potom sa pridá 7,9 g p-nitrózobenzénu. Zmes sa vmieša do 100 ml studenej IN kyseliny chlorovodíkovej. Po rozdelení fáz sa vodná fáza premyje niekoľkokrát izobutanolom s cieľom oddeliť anilín a lyofilizuje sa. Získa sa hydrochlorid 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo-[3,4-d][l,3]-tiazínu vo forme svetlého žlto sfarbeného prášku.

Spracovanie reakčnej zmesi sa môže tiež uskutočniť nasledovne: Zvyšok po odparení sa vmieša do 100 ml studenej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 10 minút pri teplote 0 °C. Dvojfázová zmes sa prefiltruje za vzniku číreho filtrátu. Po rozdelení fáz sa vodná fáza obsahujúca produkt niekoľkokrát premyje izobutanolom. Vodná fáza sa zahustí vo vákuu a vyčistí sa pomocou absorbčnej živice HP20. Frakcie obsahujúce produkt sa zmiešajú a lyofilizujú. Získa sa hydrochlorid 6-amino-l ,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l ,3]-tiazínu vo forme bieleho prášku.

Spektrum ’H-NMR je identické ako spektrum v príklade 1.

Príklad 12 (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo-[4,2,0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina (7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina) (spôsob d)

2,64 g hydrochlorídu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-dj[ 1,3]-tiazínu (hydroxylaktónu hydrochlorídu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) sa rozpustí v 50 ml metanolu. K tomuto roztoku sa za miešania a chladenia ľadom po kvapkách pridá roztok 0,78 g pyridínu v 10 ml metanolu. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje v atmosfére dusíka pri zamedzení prístupu vlhkosti, premyje sa malým množstvom metanolu a vysuší sa pri laboratórnej teplote vo vákuu nad sušiacim činidlom. Získa sa (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-én-2-karboxylová kyselina vo forme svetlohnedého prášku.

Infračervené spektrum (KBr): 1799 cm ’ ((Maktám), 1672 cm'¹ (Cl IO), 1606 a 1542cm‘’ (karboxylát)

Ultrafialové spektrum: vo vode = 302 nm

Príklad 13

Trimetylsilylester 7-trimetylsilylamino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovcj kyseliny (spôsob d)

Suspenzia 100 mg 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazínu (hydroxylaktónu hydrochlorídu 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny) v 1 ml deuterochloroformu sa pri laboratórnej teplote zmieša s 0,28 ml N,O-bistrimetylsilylacetamidu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Získa sa číry roztok.

Reakčný roztok má nasledujúce spektrum ’H-NMR: 1,40 (d, J = 12 Hz, 1H, NH-[trimetylsilyl]₂), 3,57 (AB_q, J = = 18,3 Hz, 2H, S-CH₂), 4,80 (2d, J = 12 Hz, J = 5,3 Hz, 1 H, 0-laktámový H), 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H, 0-laktámový H), 9,81 (s, 1H, CH=O)

Trimetylsilylester 7-trimctylsilylamino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa dá z tohto roztoku získať odparením.

Príklad 14

Trimetylsilylester 7-trimetylsilylamino-3-formyl-3-ceťém-4-karboxylovej kyseliny

2,28 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 “C v zmesi 50 ml dichlórmetánu a 20 ml acetonitrilu s 5,4 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Získa sa svetložltý roztok. Trimetylsilylester 7-trimetylsilyIamino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa dá z tohto roztoku získať odparením.

Príklad 15 (6R-trans)-7-Amino-3-formyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-én-2-karboxylová kyselina (7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina) (spôsoby a + d)

Roztok 956 g hydrochloridu 7-amino-3-[(E/Z)-prop-l-en-l-yl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 7 ml metanolu sa ozonizuje, ako je opísané v príklade 1 (pri teplote -50 °C, zavádza sa 10 I kyslíka obsahujúceho približne 4 % obj. ozónu za minútu). Ozonolýza sa ukonči po približne 4 hodinách. Reakčnou zmesou sa nechá prejsť 40 1 dusíka počas približne 5 minút. Reakčná teplota sa zvýši na -35 °C a za miešania sa bez ďalšieho chladenia pridá 5,6 I 5 % vodného roztoku octanu sodného. Zrazenina sa ihneď odfiltruje v atmosfére dusíka bez prístupu vlhkosti, premyje sa dvakrát 2,5 I acetonitrilu a suší sa v sušiacej komore pri teplote 30 °C počas 5 hodín. Získa sa (6R-trans)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo-[4,2,0]okt-2-én-2-karboxylová kyselina vo forme svetlo nažltlého prášku. Infračervené spektrum (KBr): 1799 cm'¹ (β-laktám), 1672 cm'¹ (CHO), 1606 a 1542 cm'¹ (karboxylát) Ultrafialové spektrum: \_rax vo vode = 302 nm

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (la) a (II) sa môžu použiť na prípravu cefalosporínov, napríklad na prípravu:

Príklad 16

N-(l ,4,5a,6-Tetrahydro-3-metoxy-l ,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -b]-furo[3,4-d] [ 1,3]tiazin-6-yl)fenylacetamid g tosylátu 6-amino-l,4,5a,6-tctrahydro-3-metoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1 -bjfuro[3,4-d] [ 1,3]tiazínu sa rozpustí v 50 ml metylénchloridu, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 1,85 g N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Po 30 minútach sa pridá 1,4 g chloridu fenoxyoctovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša počas približne 30 minút pri laboratórnej teplote. Pridajú sa 2 ml metanolu a zmes sa potom mieša počas 5 minút pri laboratórnej teplote a prefiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa k zvyšku pridá 50 ml metyl /erc-butyléteru a 20 ml metanolu a zmes sa prefiltruje. Získa sa jeden z diastereoizomérov N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-metoxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l -b]furo[3,4-d][l,3]tiazin-6-yl)fenylacetamidu vo forme bezfarebného prášku.

'H-NMR (300 MHz, perdeuterodichlórmetán): 3,50 a 3,60 (AB_q, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 3,57 (s, 3H, CH₃), 3,63 (AB, 2H, CH₂), 5,0 (d, J = 5 Hz, 1H, 0-laktámový H), 5,80 (s, 1H, O-CH-O), 5,94 (d, J = 9 Hz, 1H, (3-laktámový H), 6,4 (široký d, J = 9 Hz, NH), 7,23 - 7,4 (m, 5H, Ar-H) ’H-NMR (300 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid): 3,40 (s, 3H, CHj), 3,49 a 3,55 (AB_q, J = 13 Hz, 2H, CH₂), 3,61 a 3,76 (AB_q, .1=18 Hz, 2Η, S-CH₂), 5,11 (d, J = 5 Hz, 1H, ,3-laktámový H), 5,87 (dd, J = 8 Hz a 5 Hz, 1H, 0-laktámový H), 6,12 (s, IH, O-CH-O), 7,2 - 7,3 (m, J = 5 Hz, Ar-H) 9,20 (d, IH, NH)

Príklad 17

7-Amino-3-(N-fenylimino)metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

Suspenzia 0,50 g hydrochloridu 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][ 1,3]-tiazínu v 5 ml chloroformu sa pri teplote 0 °C zmieša s 2,3 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu a zmes sa mieša pri počas 15 minút, čim sa získa číry roztok. Pridá sa 0,35 ml anilínu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 0 °C a potom sa vmieša do 30 ml studeného etanolu. Vyzráža sa iminozlúčenina. Po tridsaťminútovom miešaní v chladiacom kúpeli sa zrazenina odfiltruje, premyje sa etanolom a vysuší.

'H-NMR (deuterochloroform + N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid): 1,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H, NH-(trimetylsilyl)₂), 4,04 (AB_q, J - 18,5 Hz, 2H, S-CH₂), 4,87 (2d, J = 9,4 Hz, J = 5,3 Hz, 1H, /3-laktámový H), 5,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H,

6- laktámový H), 7,14 - 7,41 (m, 5H, aromatický H), 8,72 (s, 1H, CH=N)

Príklad 18 [5aR(5act6|3]-1,4,5a,6-Tetrahydro-3-hydroxy-6-fenylacetamido-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazín-l,7(4H)-dión (hydroxylaktón 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny)

K suspenzii 1,39 g 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]tiazínu v zmesi 50 ml dichlórmetánu a 10 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridá 2,85 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Po desaťminútovom miešaní sa získa číry roztok, do ktorého sa po kvapkách pridá 0,6 ml chloridu fenyloctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C a pridá sa 0,2 ml vody. Po odstránení vyzrážaného acetamid-hydrochloridu sa uskutoční odparenie vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s metyl /erc-butyléterom a vysuší sa. Získa sa [5aR(5aa,6/7]-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-6-fenylacetamido-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d][l,3]-tiazín-l,7(4H)-diôn vo forme svetložltého prášku.

'H-NMR (60 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid): 3,5 (s, 2H, -CH₂-CO, 3,75 (s, široký, 2H, SCH₂), 5,1 (d, J = 5 Hz, 1H),

5,9 (dd, J = 5 a 8 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H, O-CH-O), 7,25 - 7,3 (s, široký, 5H, Ar-H), 9,2 (d, J = 7Hz, 1 H, NH)

Príklad 19

Sodná soľ 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny

2,28 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C v zmesi 50 ml dichlórmetánu a 20 ml acetonitrilu s 5,4 ml N,O-bis(trimetylsilyijacetamidu. K získanému svetložltému roztoku sa po kvapkách pridá 1,32 ml chloridu fenoxyoctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa hydrolyzuje 0,4 ml vody. Zakalený hnedý roztok sa filtruje po dosiahnutie číreho stavu a potom sa dichlórmetán odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zriedi 20 ml acetonitrilu a potom sa za miešania zmieša s 1,7 g nátrium-2-etylhcxanoátu. V miešaní sa pokračuje počas 10 minút pri laboratórnej teplote a vyzrážaný produkt sa odfiltruje. Po vysušení vo vákuu sa získa sodná soľ

7- fenylacetamido-3-formyl-3-ccfcm-4-karboxylovej kyseliny.

'H-NMR (60 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid): 3,45 (AB_q, J = 15 Hz, 2H, SCH₂), 3,60 (s, 2H, -CH₂-CO), 5,1 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 5 a 8 Hz, 1 H), 7,2 - 7,5 (s, široký, 5H, Ar-H), 9,2 (d, J = 7 Hz, 1 H, NH), 9,7 (s, 1 H, CH=O)

Príklad 20

Benzhydrylester 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny

2,28 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovcj kyseliny sa bisilyluje, ako je opísané v príklade 19 s 5,4 ml N,O-bis-(trimetylsilyl)acetamidu, podrobí sa reakcii s chloridom fenyloctovej kyseliny a potom sa hydrolyzuje 0,4 ml vody. K hydrolyzovanej reakčnej zmesi sa pridá 1 g aktívneho uhlia a potom sa prefiltruje. Žltý fíltrát sa zmieša s 20 ml 10 % roztoku difenyldiazometánu v dichlórmetáne, a potom sa zahustí na objem 10 ml vo vákuu. Produkt sa vyzráža z takto získaného odparku pridaním 100 ml n-hexánu. Získa sa benzhydrylestcr 7-fenylacetamido-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme mierne nažltlého produktu.

'H-NMR (60 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid): 3,15 a 3,90 (AB_q, J = 18 Hz, 2H, SCH₂), 3,55 (s, 2H, -CH₂-CO), 4,9 (d, J = 5 Hz, 1H, H-6), 5,90 (dd, J = 5 a 8 Hz, 1 H, H-7), 6,6 (d, J = 8 Hz, 1H, NH), 7,0 (s, 1H, CH(fenyl)₂), 7,25 a 7,30 (2s, 15H, Ar-H), 9,62 (s, 1H, CH=O)

Príklad 21

7-Arnino-3-[[(aminokarbonyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina

1,3 g semikarbazid-hydrochloridu sa rozpustí v 30 ml vody a roztok sa ochladí na teplotu 0 “C. K tomuto roztoku sa po malých čiastkach pridá 3,0 g hydrochloridu

6- amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d]-[l,31tiazínu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 3 až 5 °C. Zrazenina, ktorou je

7- amino-3-[[(aminokarbonyl)hydrazono]metyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina, sa odfiltruje a premyje s 10 ml acetónu.

'H-NMR (300 MHz, perdeuterometanol): 8,35 (s, 1H CH-N), 5,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H, CH), 5,14 (d, J = 5,1 Hz, 1 H, CH), 4,28 a 3,84 (AB_q, J = 17,9 Hz, S-CH₂)

Príklad 22

7-Amino-3-(metoxyimino)mctyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

Roztok 0,25 g O-metylhydroxylamín-hydrochloridu v 7 ml vody sa pri teplote 0 °C zmieša s 0,79 g hydrochloridu

6- amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]-furo[3,4-d][l,3]tiazínu. Zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote 0 °C a potom sa získaná suspenzia prefiltruje. Kryštalický koláč sa premyje studenou vodou a acetónom. Po vysušení vo vákuu sa získa 7-ammo-3-(metoxyimino)metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina vo forme takmer bieleho kryštalického prášku.

’H-NMR (perdeuterooctová kyselina + deuterotrifluóroctová kyselina): 3,99 (2H, S-CH₂), 4,01 (s, 3H, CH,O), 5,39 (2H, β-laktámový H), 8,67 (s, 1H, CH=N) Infračervené spektrum (KBr): 1799 cm'¹ (C=O, /3-Iaktám)

Príklad 23

7- Amino-3-[(E)-2-terc-butoxykarbonyl]etenyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K suspenzii lg 6-amino-l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,l-b]furo[3,4-d}[l,3]tiazínu v 10 ml metylénchloridu sa pri laboratórnej teplote pridá 3,6 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,0-bistrimetylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nemu 0,37 g octanu lítneho a 1,5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Po 15 minútach za miešania s chladením v ľadovom kúpeli sa pridá 1,42 g !erc

-butoxy-karbonylmetyléntrifenylfosforánu. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 0 °C a potom sa vmieša do 30 ml metanolu. Produkt vykryštalizuje. Po 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa suspenzia kryštálov prefiltruje a filtračný koláč sa premyje metanolom. Po vysušení sa získa 0,76 g (65,4 %) 7-amino-3-[(E)-2-terc-butoxykarbonyl]etenyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme mierne sfarbeného kryštalického prášku.

Infračervené spektrum (KBr): 1803 cm'¹ (C=O, (3-laktám), 1705 cm'¹ C=O ester) 'H-NMR (90 MHz, deuteriumoxid + uhličitan draselný): 1,50 (s, 9H, C(CH₃)₃), 3,61 (2H, S-CH₂), 4,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H, β-laktámový H), 5,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H, 0-laktámový H), 5,97 (d, J = 15,0 Hz, 1H, C=CH-CO), 7,65 (d, J = 15,0 Hz, 1 H, CH=C-CO)

Príklad 24

7-Amino-3-[(E)-2-etoxykarbonyl]etenyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K suspenzii 1 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 10 ml propylénoxidu sa pri laboratórnej teplote pridá 4,7 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,O-bistrimetylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 “C a pridá sa k nemu 1,45 g etoxykarbonylmetyltrifenylfosfónium-chloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 44 hodín pri teplote 0 °C a potom sa spracuje, ako je opísané v príklade 23. Po vysušení sa získa 0,90 g (71,7 %) 7-amino-3-[(E)-2-etoxykarbonyl]etenyi-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme mieme sfarbeného kryštalického prášku.

Infračervené spektrum (KBr): 1801 cm'¹ (C=O, ó-laktám), 1709 cm'¹ (C=O ester)

Ultrafialové spektrum (voda): \_η;ιϊ = 316,1 nm ’H-NMR (90 MHz, dideuterodimetylsulfoxid + deuterotrifluóroctová kyselina): 2,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃), 3,90 (AB_q, J = 18,0 Hz, 2H, S-CH₂), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH₂-), 5,30 (d, J = 5,0 Hz, J H, /3-laktámový H), 5,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H, /3-laktámový H), 6,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H, C=CH-CO), 7,80 (d, J = 16,0 Hz, 1H, CH=C-CO)

Príklad 25

7-Amino-3-[(E)-2-etoxykarbonyl]etenyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K suspenzii 1 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 10 ml propylénoxidu sa pri laboratórnej teplote pridá 4,7 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,O-bistrimetylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nemu 1,32 g etoxykarbonylmetyltrifcnylfosforánu. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 0 °C a potom sa spracuje, ako je opísané v príklade 23.

Infračervené spektrum (KBr): 1803 cm'¹ (C=O, 0-laktám), 1736 cm ¹ (C=O ester)

Ultrafialové spektrum (voda): λ,._κ1,_: = 316,1 nm

Spektrum ’H-NMR, ultrafialové spektrum a infračervené spektrum sú identické so spektrami uvedenými v príklade 23.

Príklad 26

7-Amino-3-[(E)-2-etoxykarbonyl]etenyl-3-cefém-4-karbo xylová kyselina

K suspenzii 200 mg 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 2 ml tetrahydrofuránu sa pri laboratórnej teplote pridá 1,08 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,0-bistrimetylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxyl ovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nemu po kvapkách zmes 197 mg dietylénetoxykarbonylmetylfosforánu a 98 mg terc-butoxidu draselného v 2 ml tetrahydrofuránu. Po 18 hodinách miešania pri teplote 0 “C sa reakčná zmes spracuje, ako je opísané v príklade 23. Získa sa 39 mg (15,5 %) 7-amino-3-[(E)-2-etoxykarbonyl]etenyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme hnedo sfarbeného prášku.

Spektrum 'H-NMR, ultrafialové spektrum a infračervené spektrum sú identické so spektrami uvedenými v príklade 23.

Príklad 27

7-Amino-3-[(E)-2-N-dietylkarbamoyl]etenyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K suspenzii 300 mg 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 3 ml propylénoxidu sa pri laboratórnej teplote pridá 1,4 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,O-bistrimetylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu O’C a pridá sa k nemu 377 mg Ν,Ν-dietylkarbamoylmetylénfosforánu. Po 24 hodinách miešania pri teplote 0 °C sa reakčná zmes spracuje, ako je opísané v príklade 23. Získa sa 205 mg (49,8 %) 7-amino-3-[(E)-2-N-dietylkarbamo-nyl]etenyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme svetlo nažltlého prášku. Infračervené spektrum (KBr): 1798 cm'¹ (C=O, 0-laktám), 1635 cm'¹ (C=O amid)

Ultrafialové spektrum (voda): 315,7 nm ’H-NMR (90 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid + deuterotrifluóroctová kyselina): 1,03 - 1,33 (m, 6H, 2 x CH₃), 3,60 3,66 (m, 4H, 2xCH_r), 3,87 (ABq, 2H, S-CH_r), 5,10 (d, J = 4,8 Hz, IH, ,3-laktámový H), 5,31 (d, J = 4,8 Hz, IH, 3-laktámový H), 6,67 (d, J = 15,0 Hz, IH, C=CH-CO), 7,88 (d, J = 15,0 Hz, 1H.CH-C-CO)

Príklad 28

7-Amino-3-(2-fenyl)etenyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K suspenzii 0,3 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 3 ml tetrahydrofuránu sa pri laboratórnej teplote pridá 1,4 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,O-bistrimetylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefem-4-karboxylovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nemu 0,53 g fenylmetyléntrifenylfosforánu v 4 ml tetrahydrofuránu. Po 24 hodinách miešania pri teplote 0 °C sa reakčná zmes spracuje, ako je opísané v príklade 23.

Získa sa zmes izomérov (6 dielov Z-izoméru a 11 dielov E-izoméru).

Príklad 29 {6 R-[3 (E)ce, 7/3(Z)]} -7- {[(2-Amino-4-tiaz.olyl)(nietoxyiniino)-acetyl]amino}-3-(3-etoxy-3-oxo-l-propcnyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[3,2,0]okt-2-én-4-karboxylová kyselina (7-[(2-amino-4-tia-zolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-(3-etoxy-3-oxo-1 -propenyl)-3-cefém-4-karboxylová kyselina)

K suspenzii 0,5 mg 7-amino-3-[(E)-3-etoxy-3-oxo-l-propenyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny a 0,67 g merkaptobenztiazolylesteru (2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)octovej kyseliny v 5 ml etanolu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 0,34 g trietylamínu. Reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša počas 5 hodín. Získa sa číry roztok. Hodnota pH sa upraví na 2,5 prikvapkaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Vznikne zrazenina. Po jednohodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa suspenzia kryštálov prefiltruje a filtračný koláč sa premyje etanolom. Po vysušení sa získa 0,27 g (33,6 %) 7-[(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl]amino-3-(3-etoxy-3-oxo-l-propenyl)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme mierne sfarbeného kryštalického prášku.

'H-NMR (90 MHz, pentadeuterodimetylsulfoxid): 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -CH₃), 3,80 (AB_q, J = 18 Hz, 2H, S-CH₂), 3,87 (s, 3H, O-CH₃), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH₂), 5,25 (d, J = 4,8 Hz, IH, 0-laktámový H), 5,86 (dd, J = 8,5 Hz, J = 4,8 Hz, IH, β-laktámový H), 6,24 (d, J = 16,0 Hz, IH, C=CH-CO), 7,73 (d, J = 16,0 Hz, IH, CH-C-CO), 9,70 (d, J = 8,5 Hz, IH)

Príklad 30

7-amino-3-[(E)-N-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidin-2-on-3-ylidénmetyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K suspenzii 126 mg 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 2 ml propylénoxidu sa pri laboratórnej teplote pridá 572 mg N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,O-bistrimetylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 “C a pridá sa k nemu 152 mg N-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidín-2-ón-3-yl-trifenylfosfóniumbromidu. Po 24 hodinách miešania pri teplote 0 °C sa reakčná zmes spracuje ako je opísané v príklade 23. Po vysušení sa získa 119 mg (57%) 7-amino-3-[(E)-N-(2,2,2-trifluóretyl)pyrolidin-2-on-3-ylidénmetylJ-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme svetlo sfarbeného kryštalického prášku.

Infračervené spektrum (KBr): 1791 cm'¹ (C=O, 0-laktám), 1692 cm (C=O amid)

Ultrafialové spektrum (voda): .\_llax -· 324,3 nm ^TH-NMR (90 MHz, dideuterodimetylsulfoxid + deuterotrifluóroctová kyselina): 2,91 - 3,23 (m, 2H, C-CH₂-C-pyrolidinón), 3,47 - 3,58 (m, 2H, C-CH₂-pyrolidinón), 3,99 (q, J = 15 Hz, 2H, S-CH₂-), 4,17 (AB_q, J = 15 Hz, N-CH₂-CF₃), 5,25 (d, J = 3,0 Hz, IH, 0-laktámovýH), 5,32 (d, J = 3,0 Hz, IH, /3-laktámový H), 7,47 (t, J = 3 Hz, IH, CH=C).

Príklad 31

7-Amino-3-[(E)-N-metylpyrolidin-2-on-3-ylidénmetyl]-3-cefém-4-karboxylová kyselina

K suspenzii 300 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 3 ml propylénoxidu sa pri laboratórnej teplote pridá 1,6 ml N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Získa sa číry roztok obsahujúci N,O-bistrimctylsilyl-7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. Tento roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nemu 445 mg N-metylpyrolidin-2-on-3-yl-metylén-trifenylfosforánu. Po 15 hodinách miešania pri teplote 0 “C sa reakčná zmes spracuje, ako je opísané v príklade 23. Po vysušení sa získa 238 mg (83,9 %) 7-amino-3-[(E)-N-metylpyrolidin -2-on -3 -yl idénmetyl] -3 -cefém-4-karboxyl ovej kysel iny vo forme svetlo sfarbeného prášku.

Infračervené spektrum (KBr).· 1783 cm’¹ (C=O, Ú-laktám), 'H-NMR (90 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid + deuterotrifluóroctová kyselina): 2,88 (s, 3H, N-CH₃), 2,80 - 3,56 (m, 4H, H-pyrolidinón), 3,95 (AB_q, J = 19,3 Hz, 2H, S-CH₂), 5,21 (d, J = 5,7 Hz, IH, /3-laktámový H), 5,29 (d, J = 5,7 Hz, IH, /?-laktámový H), 7,32 (t, J = 3 Hz, IH, CH=C).

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Cefém-derivát všeobecného vzorca (IA) (IA), v ktorom

   R znamená atóm vodíka alebo trijCj.sjalkylsilylovú skupinu, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
2. 2. Použitie zlúčeniny vzorca (la), ako je definovaná v nároku 1, ako medziproduktu v príprave 7-acylamino-3-substituovaných cefalosporínov.
3. 3. Spôsob prípravy 7-acylamino-3-substituovaných cefaiosporinov, v y z n a í u j ú t i sa tým, že zahŕňa kroky prípravy zlúčeniny vzorca (la), ako je definovaná v nároku 1, ako medziproduktu, reakciu oxoskupiny formylového zvyšku s aldehydovým činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z amínu, hydroxylamínu, hydrazínu, guanidínu, semikarbazidu, zlúčeniny vzorca a zlúčeniny vzorca (XI) +

   (XII), kde buď R₅ je vodík a R₆ predstavuje

   a) vodík, nesubstituovaný (Cj.₆)alkyl, alkenyl obsahujúci do 6 atómov uhlíka, alkinyl obsahujúci do 6 atómov uhlíka, fenyl, naftyl, fenyl(C_{t 8})alkyl, kruh alebo kondenzovaný kruhový systém so 4 až 7 členmi v každom kruhu, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm O, S or N a môže obsahovať v každom kruhu až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, prípadne substituovaný (Cj-íJalkylom, (Cj^alkoxylom, halogénom, trihalogém'Ci jalkylom, hydroxylom, oxo skupinou, merkapto skupinou, amino skupinou, karboxylom, karbamoylom, di(C_M)alkylamino, karboxymetylom, karbamoylmetylom, sulfometylom alebo metoxykarbonylamino skupinou, alebo

   b) skupinu vzorca -CH₂-R₇, kde R₇ predstavuje hydroxy, (Ci.₆)alkoxy, formyloxy, acetyloxy, (C|.₆)alkylsulfonyloxy, halogén, N-mono(C|.₆)alkylkarbamoyloxy, N,N’-di(C].₆)alkylkarbamoyloxy, skupinu (l-karbamoyl-2-hydroxyetyl)dimetylamónium, skupinu (karbamoylmetyl)(etyl-)metylamónium, skupinu trimetylamónium, nesubstituované pyrolidínium alebo substituované pyrolidínium mono- alebo disubstituované na atóme dusíka (C|._g)alkylom, karbamoyl(C j.gjal kýlom, amino(C₁.₈)alkylom alebo karboxy(C^sjalkylom, alebo R₇ predstavuje nesubstituované pyridínium alebo cyklopentenopyridínium, alebo substituované pyridínium alebo cyklopentenopyridínium substituované na atóme dusíka (C_b8)alkylom, halogénom, hydroxylom, karboxamidom, (C_I._g)alkoxykarbonylom, amino, mono(C^gjalkylamino alebo di(C₁.₈)alkylamino, alebo R₇ predstavuje kruh alebo kondenzovaný kruhový systém s 4 až 7 členmi v každom kruhu, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm O, S alebo N a môže obsahovať v každom kruhu až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, pričom kruh alebo kruhový systém je prípadne substituovaný (C_M)alkylom, (C^jalkoxylom, halogénom, trihalogén(C|.₄)alkylom, hydroxy skupinou, oxo skupinou, merkapto skupinou, amino skupinou, karboxylom, karbamoylom, di-(C₁₄)alkylamino, karboxymetylom, karbamoylmetylom, sulfometylom alebo metoxykarbonylamino skupinou, alebo R- je skupina vzorca -S(O)_raR₈, kde m predstavuje 0, 1 alebo 2 and R_s predstavuje alifatickú, arylalifatickú, alicyklickú, aromatickú skupinu alebo kruh alebo kondenzovaný kruhový systém so 4 až 7 členmi v každom kruhu, ktorý obsahuje aspoň jeden atóm O, S alebo N a môže obsahovať v každom kruhu až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, pripadne substituované ('C'ialalkylorn, (C_b4)alkoxylom, halogénom, tnhalogén(C_V4)alkylom, hydroxylom, oxo skupinou, merkapto skupinou, amino skupinou, karboxylom, karbamoylom, diŕCujalkylamino skupinou, karboxymetylom, karbamoylmetyl, sulfometylom alebo metoxykarbonylamino skupinou, alebo

   c) substituovaný fenyl, nafty], fenyl(C_I.₈)alkyl, naftyl(Cujjalkyl alebo kruh alebo kondenzovaný kruhový systém so 4 až 7 členmi v každom kruhu, ktorý môže obsahovať v každom kruhu až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka; uvedený fenyl, naftyl, fenyl(Cj.₈)alkyl, naftyl(Ci_₈)alkyl alebo kruh alebo kondenzovaný kruhový systém, ktorý každý môže byť raz až trikrát substituovaný (C].6)alkoxylom, (C_{t ä})alkyJtio skupinou, halogénom, (C .,,)alkylorn, nitro skupinou, hydroxyloni, acyloxy skupinou, karboxylom, karbalkoxylom, (C, jaikylkarbonylom, (C,.₆)alkylsulfonylom, amino(Ci.₆)alkylamino skupinou, (C|.₆)alkoxysulfonylom, alebo

   R₅ and Rc spoločne sú časťou kruhu alebo kruhového systému tvoreného kruhmi s 3- až 7-členmi a ktorý môže obsahovať atómy S, N alebo O a ktorý je prípadne substituovaný (C_l.₄)alkylom, hydroxylom, oxo skupinou, merkapto skupinou, amino skupinou, karboxylom, karbamoylom, di(C|.₄)alkylamino skupinou, karboxymetylom, karbamoylmetylom, sulfometylom, metoxykarbonylamino, R_lo predstavuje fenyl, naftyl or (C,_₆)alkyl a

   Cat⁺ označuje katión alkalického kovu alebo protónovanú formu silnej organickej zásady, a acyláciu dusíka pripojeného na kruhový systém v pozícii 7 cefalosporínovej štruktúry.
4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že aldehydové činidlo je amín, hydroxylamin, hydrazín, guanidín alebo semi-karbazid,
5. 5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že aldehydové činidlo je zlúčenina vzorca (XI) (XI) alebo zlúčenina vzorca

   O

   R_|0O—p — I °R₁₀ +

   (ΧΠ) na prípravu zlúčeniny vzorca

   H (XIII), kde Rje definované v nároku 1 a R₅, R,„ R_lo a Cat⁺ sú definované v nároku 3.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej obsahuje krok desilylácie zlúčeniny vzorca (XIII) na prípravu zlúčeniny vzorca