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Die Erfindung betrifft neue Säureadditionssalze von 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4-alkoxy- und hydroxylactonen der Formel
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wobei X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure und R, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, deren Herstellung und deren Verwendung.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle, zentrale Zwischenprodukte zur Herstellung hochaktiver Antibiotika. Die Verbindungen der Formel I, wobei R1 Wasserstoff bedeutet, sind als solche (oder Im Gleichgewicht mit dem tautomeren Aldehyd-Carbonsäurederivat) beispielsweise zur Wittigreaktion, zu einer Decarbonylierungsreaktion oder zur Herstellung unterschiedlichster Aldehyddenvate geeignet. gleich- zeitig lassen sie in Position 7 alle Freiheitsgrade zur Derivierung offen.
Beispiele für hochwirksame Antibiotika, zugänglich aus Verbindungen der Formel I, sind beispielsweise
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oder die in EPA 0 392 796 offengelegte Struktur der Forme ! A ats Thoaceta ! :
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Literaturbekannte Verfahren zur Herstellung von 3-Formyl-cephalosporinderivaten bzw. 7-acylierten Verbindungen der Formel I gehen ausschliesslich von 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure- (estern), 7-Benzyliden-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure(estem), 7-Acylamino-3-halogenmethyl-3cephem-4-carbonsäureestern oder von 7-Acylamino-3-cephalosporinlactonen aus.
Beispielsweise wird von H. Peter und H. Bickel in Helvetica Chimica Acta vol. 57, Nr 219, Selten 2044ff (1974) aus 7-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester die entsprechende 3-Formylverbindung durch Oxidation hergestellt und anschliessend die mit Phenylessigsäure acylierten Analoga der Formel I mit Ri = H oder Methyl durch Spaltung mit Trifluoressigsäure (in Gegenwart von Orthoameisensäuremethylester) hergestellt. Das Verfahren hat neben der aufwendigen Schutzgruppentechnologie vor allem den Nachteil, dass die Oxidation des Alkohols zum Aldehyd durch unerwünschte A-2 Isomenslerung und Lactonisierung nicht sauber abläuft.
Daneben sind Oxidationsmittel wie Chrom (VI) oxid und Spaltreagenzien wie Trifluoressigsäure aus Ökologiegründen praktisch nicht einsetzbar.
Ein Verfahren zur Herstellung von 7-Phenylacetylamino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsÅaure-p-methoxy- benzylester, ausgehend von der entsprechenden 3-Jodmethylverbindung, wird von H. Tanaka et al In Syniett Seite 660 Nov. 1990 beschneben. Als Oxidationsmittel wird 02 mit Rhodiumchlorid und Aluminium
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als Katalysatoren verwendet. Das Oxidationsprodukt muss chromatographisch gereinigt werden und die Ausbeuten liegen bei maximal 66 %.
In DE 2 360 620 werden 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate mit Chromsäu-
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probleme mit den entsprechenden tautomeren Aldehyden m Vergleich zu der in Formel I wiedergegebenen Lactolform hingewiesen. Der Einsatz von Chromverbindungen ist aus Ökologiegründen praktisch ausgeschlossen.
In Chem. Pharm. Bull. Vol. 28, Seiten 1339 ff, 1980 wird ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino- 3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydroxy-lactolen, ausgehend vom entsprechenden Lacton, durch Bromterung gefolgt von Halogen-Hydroxyaustausch beschrieben. Dabei müssen sorgfältig die Bedingungen zur Vermeidung einer Bromierung im Thiazinkern vermieden werden.
Nach der gegenständlichen Erfindung werden nicht nur die oben genannten Probleme - Ökologie,
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auch die zentralen Zwischenprodukte der Formel I zur beliebigen Derivierung in Position 7 und 3 - zur Herstellung von Cephalosponnen mit der Oxidationsstufe eines Aldehyds in Position 3 - erhalten, und zwar ohne extensive Schutzgruppentechnologie und ohne die oben genannten Nachteile des Standes der Technik in sehr einfacher Welse und hohen Ausbeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht aus einer Ozonolyse von Säureadditionssalzen der Formel
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worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder einen organischen Rest stehen und X obige Bedeutung besitzt, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls Im Beisein von Wasser.
Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema : Verbindung der Formel 11
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, Indem man eine entsprechende Verbindung der Formel 11 in einem Alkohol oder Lösungsmittelgemisch, bestehend aus einem
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Alkohol und einem gegenüber Ozon beständigen Lösungsmittel suspendiert oder löst oder die freie Base der Verbindung der Formel 11 in einem Alkohol oder alkoholhältigen Lösungsmittelgemisch mit einer organischen oder anorganischen Säure versetzt und die Ozonolyse in bekannter Welse durchführt. Gegebenenfalls wird zur oder nach der Ozonolyse dem Reaktionsgemisch ein Reduktionsmittel wie ein Sulfid oder Phosphin zugesetzt.
Anschliessend werden die Verbindungen der Formel I, wobei R, obige Bedeutung besitzt, durch Ausfällen mit einem Antilösungsmittel, gegebenenfalls nach (teilweisem) Entfernen des Lösungsmittelgemisches, isoliert oder zuerst durch Zusatz von wenig Wasser oder durch verlängerte Stehzeit im alkoholischen Medium ineinander überführt und dann isoliert. Die Überführung der Verbindungen der Formel I mit R, = Alkyl in die Verbindungen der Formel I mit R, = H und umgekehrt kann auch wie unten beschrieben in separaten Schritten erfolgen.
Als Lösungsmittel zur Ozonolyse verwendet man einen gegebenenfalls verzweigten C, -C4 Alkohol oder
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Alkohol.
Die isolierten Verbindungen der Formel I mit R, = Alkyl lassen sich wie folgt einfach in die Verbindungen der Forme ! t rrnt Ri = H überführen : Man löst oder suspendiert die entsprechende Verbindung der Formel I mit R, = Alkyl in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel und versetzt mit wenig Wasser. Gegebenenfalls wird zusätzlich Säure zugegeben und es bildet sich der entsprechende Alkohol und die Verbindung der Formel I mit R, = H. Dabei fällt das Produkt aus oder die Isolierung wird dann In üblicher Weise, gegebenenfalls unter Entfernung des Lösungsmittels und Wassers durch Zugabe eines Antilösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich wässnge Alkohole, Nitrile, z. B.
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oder Ester.
Alternativ löst oder suspendiert man die Verbindung der Formel I mit R, = H in einem Alkohol oder einem Lösungsmittelgemisch mit einer Alkoholkomponente und gegebenenfalls unter Zusatz zusätzlicher Säure und isoliert das gebildete Produkt der Formel I mit R, = Alkyl, entweder durch einfache Filtration oder fällt es durch Zugabe eines Antilösungsmittels, gegebenenfalls nach erfolgter Aufkonzentration. Als Lösungsmittel eignen sich bevorzugt die entsprechenden Alkohole, geeignet sind auch Nitrile wie Acetoni- tnl, Ester wie Essigsäureethylester oder Ketone wie Aceton in Gegenwart des entsprechenden Alkohols.
Antilösungsmittel sind beispielsweise Ether, Ketone, Nitrile oder Ester.
Überraschenderweise entstehen in der Ozonolysereaktion keine isomeren Sulfoxide, desgleichen sind die isolierten Verbindungen der Formel I frei von unerwünschten A2-Verbindungen. Durch den Einsatz und Isolierung von Säureadditionssalzen ist auch keine Polymerisationsgefahr der Verbindungen der Formel I, welche als Aminoaldehydderivate angesehen werden können, gegeben.
Als Säuren eignen sich (starke) anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure oder Perchlorsäure, als (starke) organische Säuren werden organische Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure bevorzugt.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : Hydrochlorid des 6-Amino-Sa, 6-dihydro-3-hydroxy-3H, 7H-azeto[2, 1-b]furo[3, 4-d][1, 3]- thiazin-1, 7 (4H) -dions (Hydroxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4- carbonsäure) 13. 8 g 7-Am no-3- [ (Z/E)-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlond (7-PACA) werden In 200 ml Methanol gelöst und die leicht gelbliche Lösung wird auf -50. abgekühlt. In diese Lösung wird dann bei dieser Temperatur unter Rühren 8 I O2 pro Minute eingeleitet, der ca. 2 Volumsprozent Ozon enthält. Nach ungefähr 20 Minuten ist die Ozonolyse beendet. Das HPLC zeigt praktisch einen quantitativen und einheitlichen Umsatz der Ausgangsverbindung zur Titelverbindung an.
Nun leitet man durch das Reaktionsgemisch in ca. 2 Minuten 8 I N2 durch und giesst dann unter Rühren die leicht trübe Lösung in 1400 ml Methyl-tert. butylether. Das ausgefallene Produkt wird unter N2 abfiltriert, mit etwas Methyl-tert. butylether und Acetonitril gewaschen und dann im Vakuumtrockenschrank über Sicapent getrocknet. Man erhält die Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers mit einem Gehalt (HPLC) von über 95%.
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(DBeispiel 2 : Tosylat des 6-Amino-5a,6-dihydro-3-hydroxy-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-1,7- (4H) -dions (Hydroxylacton des Tosylats der 7-Armino-3-formyl-3-cephem-4-carbonsäure)
12 g 7-PACA werden In 200 ml Methanol suspendiert und durch Zugabe von 9. 5 g p- Toluolsulfonsäu- rehydrat in Lösung gebracht.
Diese Lösung wird, wie In Beispiel 1 beschneben, ozonisiert und aufgearbei-
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Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver.1 H, O-CH-O) ; 7. 1 und 7. 5 (A2 B2, J = 7Hz, 4H, Ar-H).
Beispiel 3 : Hydrochlorid des 6-Amino-5a,6-dihydro-3-methoxy-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]- thiazin-1, 7 (4H) -dions (Methoxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4- carbonsäure) 13. 8 g 7-PACA-Hydrochlorid werden in 250 ml Methanol gelöst, wie in Beispiel 1 beschrieben ozonisiert
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200 ml Acetonitril suspendiert, und die Suspension wird ca. 30 Minuten gerührt. Dann wird die Titelverbindung isoliert und im Vakuumtrockenschrank über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält die Titelverbindung In Form eines geblichen Pulvers.
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H-NMRH):6.2(s.1H,O-CH-O).
Beispiel 4 : Hydrochlorid des 6-Amino-5a,6-dihydro-3-methoxy-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thiazin-1,7(4H)-dions (Methoxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4- carbonsäure)
13,3 g 7-Amino-3-[(Z/E)-3-acetoxy-1-prop-1-en-1-yl]-3-cephem-4-carbonsäure werden 10 ca. 230 mi Methanol suspendiert. Man gibt 13. 1 g Triphenylphosphin zu und erhält nach Zugabe von 10 ml Diisopropy- lether, welches ca. 1 g trockene HCI enthält, gefolgt von weiteren 100 ml Methanol eine Lösung. Die Lösung wird wie in Beispiel 1 ozonisiert, jedoch werden Insgesamt ca. 2. 4 Motequivatente Ozon innerhalb ca. 30 Minuten eingeleitet. Nach Entfernung von etwaigem Ozon mit N2 wird das Reaktionsgemisch auf ca.
1800 ml Methyl-tert. butylether ausgeladen, wobei die Titelverbindung ausfällt.
Das'H-NMR-Spektrum Ist mit dem 10 Beispiel 3 wiedergegebenen Spektrum ident.
Beispiel 5 : Hydrochlorid des 6-Amino-5a,6-dihydro-3-methoxy-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]- thiazin-1, 7 (4H) -dions (Methoxylacton des Hydrochlorids der 7-Amino-3-formyl-3-cephem-4- carbonsäure)
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wird in 5 ml Methanol gelöst. Man gibt ca. 0. 5 ml mit HCI-Gas versetzten Diisopropylether zu und rührt das Gemisch ca. 10 Minuten. Anschliessend fällt man die Titelverbindung mit ca. 50 ml Acetonltnl aus.
Das'H-NMR-Spektrum Ist mit dem In Beispiel 3 wiedergegebenen Spektrum ident.
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