CH685054A5 - Verfahren zur Herstellung von Clavulansäuresalzen. - Google Patents
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Description
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CH 685 054 A5
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Cla-vulansäuresalzen.
Clavulansäure ist wegen ihrer hemmenden Wirkung auf ß-Lactamasen von speziellem Interesse als Zusatz für ß-Lactamantibiotika-Formulierungen. ß-Lactamasen sind Enzyme, welche den ß-Lactam-ring von Penicillinen und Cephalosporinen öffnen, wodurch deren antibakterielle Wirksamkeit verloren geht. ß-Lactamasen werden von vielen Bakterien gebildet und sie sind die Ursache für deren Widerstandsfähigkeit gegenüber Penicillinen und Capha-losporinen (Resistenzbildung). Es hat sich deshalb als vorteilhaft erwiesen, ß-Lactamantibiotika im Gemisch mit Clavulansäure oder ihren pharmazeutisch anwendbaren Salzen anzuwenden, wobei die Wirksamkeit des ß-Lactams auch in Gegenwart von ß-Lactamasen produzierenden Bakterien voll erhalten wird. Ein Beispiel hiefür ist die im Handel befindliche Kombination von Amoxicillin und Clavulansäu-re-Kaliumsalz, welche breite Anwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten besitzt.
Clavulansäure wird durch Fermentation von Streptomyces clavuligerus erhalten und durch komplizierte, z.B. in DOS 2 517 316 beschriebene Verfahren isoliert und gereinigt. Nach Abtrennung der Zellmasse wird das Filtrat angesäuert, und die Clavulansäure mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, extrahiert. Nach neuerlicher Rückex-traktion in wässrige Lösung schliessen technologisch aufwendige und wirtschaftlich teure Reinigungsverfahren, wie Chromatographie über Ionenaustauscher oder Gelchromatographie, an. In EP-B 0 026 044 wird die Verwendung des tert.Butylamin-salzes der Clavulansäure als Zwischenprodukt bei deren Isolierung beschrieben. Das Salz wird dabei aus acetonhaltigen organischen Lösungsmittelgemischen als Aceton-Solvat auskristallisiert. Durch das Mitausscheiden von Aceton mit dem tert.Butylamin-salz der Clavulansäure kommt es zur Verschleppung dieses Lösungsmittels in das Reaktionsgemisch bei der Umwandlung in pharmazeutisch anwendbare Clavulansäuresalze, wodurch das Aufarbeiten und die Recyclierung der Lösungsmittel erschwert werden.
In der EP-A 0 387 178 wird die Verwendung von organischen Aminsalzen der Clavulansäure zu deren Isolierung beschrieben, wobei das Amin primär, sekundär oder tertiär sein und mit aliphatischen Kohlenwasserstoffresten mit bis zu 7 C-Atomen oder mit aromatischen Resten substituiert sein kann. Es wurden verschiedene Beispiele von kristallinen Aminsalzen der Clavulansäure offenbart. Es gelang uns jedoch nicht, diese Aminsalze in kristalliner Form herzustellen mit Ausnahme von den Basen sek.Butylamin und Benzyl-tert.butylamin. Während die erstere zum Aminsalz der Clavulansäure nur langsam und mit geringer Kristallisierungsneigung unter Beeinträchtigung der Reinheit des Salzes führt, ist das zweite Amin unüblich und sehr teuer.
Die erwähnten Aminsalze der Clavulansäure werden für die pharmazeutische Anwendung des Wirkstoffes vorzugsweise in ihre pharmazeutisch anwendbaren Alkalisalze, insbesondere in das Kaliumsalz, überführt. Dies geschieht durch Auflösung des Aminsalzes in einem Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zugabe von Wasser und Zusatz einer Lösung eines leicht löslichen Alkalisalzes, z.B. Natriumoder Kalium-2-ethylhexancarbonsäuresalz, wobei das schwerlösliche Alkalisalz der Clavulansäure auskristallisiert und isoliert werden kann. Wegen der schlechten Löslichkeit der genannten Aminsalze in geeigneten organischen Lösungsmitteln ist es notwendig, diesen Wasser zuzufügen, wodurch die Löslichkeit verbessert wird. Dieser notwendige Zusatz erhöht jedoch in unerwünschter Weise die Löslichkeit des später ausgefällten Alkalisalzes der Clavulansäure und kann so zu Ausbeuteverlusten führen.
Es gab daher einen Bedarf für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass dieses Ziel mit der Verwendung eines spezifischen Amins der Clavulansäure erreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure, umfassend die Bildung von 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure und die Überführung dieses Salzes in pharmazeutisch anwendbare Salze der Clavulansäure.
Clavulansäure kann als das 2-Amino-2,4,4-trime-thylpentansalz vorteilhaft in hoher Ausbeute und hoher Reinheit aus einer organischen Lösung von verunreinigter Clavulansäure, die z.B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel aus dem Fermentationsbrei oder dessen Filtrat erhalten wird, isoliert werden. Das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-salz der Clavulansäure ist in der DOS 2 733 230 offenbart, jedoch nur im Hinblick auf seine Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen und nicht für die Isolierung und Reinigung der Clavulansäure.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Lösung von Clavulansäure in einem organischen Lösungsmittel, wie sie gegebenenfalls durch Extraktion eines Fermentationsbreis oder eines davon abgeleiteten Filtrâtes anfällt, mit 2-Ami-no-2,4,4-trimethylpentan zusammenbringt,
b) das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansaIz der Clavulansäure isoliert und gegebenenfalls dieses umkristallisiert und c) das 2-Amino-2,4,4-trimethyIpentansa!z der Clavulansäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure umwandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung des 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalzes der Clavulansäure als Zwischenprodukt bei der Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure.
Besonders geeignete pharmazeutisch anwendbare
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Salze der Clavulansäure umfassen Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium. Das Natrium- und das Kaliumsalz sind ganz besonders geeignet. Bevorzugt ist das Kaliumsalz.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Lösung von Clavulansäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem mit Wasser nicht oder nur teilweise mischbaren Keton, Alkohol oder Ester, wie Diethylketon, Methyliso-butylketon, Cyclohexanon, n-Butanol, Cyclohexanol, Ethylacetat, n-Butylacetat, vorzugsweise Methyliso-butylketon oder Ethylacetat, wie sie durch Extraktion von Clavulansäure aus dem Fermentationsbrei oder eines davon abgeleiteten Filtrâtes anfällt, wird schonend, z.B. durch Azeotroptrocknung im Vakuum oder Zugabe von Trocknungsmitteln, z.B. von Magnesiumsulfat, von Restwasser befreit. Dann wird 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan rein oder als Lösung zugegeben, wobei sich das entsprechende Aminsalz der Clavulansäure als Feststoff ausscheidet. Das Verfahren wird bei jeder nicht-extremen Temperatur durchgeführt, im allgemeinen sind Temperaturen zwischen 0° und 35°C geeignet, z.B. Temperaturen zwischen 0-25°C. Das ausgefallene Salz wird durch Abfiltrieren und Waschen isoliert und nach Trocknung oder lösungsmittelfeucht weiterverarbeitet.
Falls erwünscht, kann das 2-Amino-2,4,4-trime-thylpentansalz der Clavulansäure durch Umkristalli-sierung gereinigt werden. Die Umkristallisierung kann durch Lösen des 2-Amino-2,4,4-trimethylpen-tansalzes der Clavulansäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropa-nol, oder Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Aceton, durchgeführt werden. Die Ausscheidung erfolgt durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure wenig löslich ist, wie z.B. Tetrahydrofuran, Aceton, Diethylketon, Methylisobutylketon, Methyl-ter.butylether oder n-Butylacetat.
Zur Überführung des 2-Amino-2,4,4-trimethylpent-ansalzes der Clavulansäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure wird das zwischenisolierte Aminsalz in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Butanol, gelöst, wobei es nicht notwendig ist, zur Verbesserung der Löslichkeit Wasser zuzusetzen. Eine Lösung des gewünschten Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes als Salz einer organischen Carbonsäure wird hinzugefügt. Beispiele von geeigneten Carbonsäuren sind Acetat, Propionat oder 2-Ethylhexanoat. Vorzugsweise werden Salze der 2-Ethylhexansäure verwendet. Diese Säure bildet sowohl leicht lösliche Al-kali-, als auch 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-Salze in dem verwendeten Lösungsmittel. Das gewünschte pharmazeutisch anwendbare Salz der Clavulansäure wie ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, z.B. das Kaliumsalz der Clavulansäure, fällt dabei in hoher Reinheit und Ausbeute aus und wird durch Abfiltrieren, Waschen und Trocknen isoliert.
Das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure hat gegenüber den in der EP-B 0 026 044 und EP-A 0 387 178 für die Isolierung und Reinigung verwendeten Aminsalzen der Clavulansäure deutliche Vorteile. Ein wesentlicher Vorteil des erfin-dungsgemässen Aminsalzes der Clavulansäure ist es, dass es aus der Lösung in einem für die Extraktion geeigneten Lösungsmittel ohne Zusatz von Aceton in kristalliner Form ausgefällt werden kann. Dadurch wird die aus ökologischen Gründen immer wichtiger werdende Rückgewinnung der verwendeten Lösungsmittel wesentlich vereinfacht. Wenn nur ein Lösungsmittel für die Extraktion verwendet wird, ist dessen Rückgewinnung einfacher. Ein weiterer Vorteil ist die rasche Kristallisation des 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalzes der Clavulansäure, sowie die leichte Handels-Verfügbarkeit der zugrundegelegten Base 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan.
Das vorliegende Verfahren ist für industriellen Massstab geeignet.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen ohne sie einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1:
100 ml einer getrockneten Methylisobutylketonlö-sung, die 30 g/l Clavulansäure enthält, werden unter Rühren mit 2,5 ml 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 5° gekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Methylisobutylketon gewaschen und bei 30° in Vakuum getrocknet. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 95%) kristallines 2-Amino-2,4,4-trimethyl-pentan-clavulansäure-Salz.
Beispiel 2:
130 ml einer getrockneten Ethylacetatlösung, die 26 g/l Clavulansäure enthält, werden unter Rühren mit einer Lösung von 3 ml 2-Amino-2,4,4-trimethyl-pentan in 25 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 15° gekühlt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und bei 30° in Vakuum getrocknet. Man erhält 5,2 g (Ausbeute 93%) kristallines 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-clavulan-säure-Salz.
Beispiel 3:
Zu 4.0 I trockener Ethylacetatlösung von Clavulansäure, die durch Extraktion eines Fermentationsbreis mit Ethylacetat und Konzentration der organischen Schicht durch Vakuum-Destillation erhalten ist, werden 235 ml 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, auf 5° gekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und bei 30° in Vakuum getrocknet. Man erhält kristallines 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-clavulansäu-re-Salz.
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Beispiel 4:
4,0 g 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan-cIavuIansäu-re-Salz aus Beispiel 1 oder 2 werden in 150 ml Isopropanol bei 20° gelöst und 6,7 ml einer 2 M Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20° gerührt und danach 2 Stunden auf 0-5° gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 30° getrocknet. Man erhält 2,7 g (Ausbeute 95%) kristallines Kalium-cla-vulanat.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von einem pharmazeutisch anwendbaren Salz der Clavulansäure umfassend die Bildung vom 2-Amino-2,4,4-trimethyl-pentansalz der Clavulansäure und die Überführung dieses Salzes in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure.
2. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch anwendbaren Salzes der Clavulansäure, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Lösung von Clavulansäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie sie gegebenenfalls durch Extraktion eines Fermentationsbreis oder eines davon abgeleiteten Filtrâtes anfällt, mit 2-Amino-2,4,4-trimethylpentan zusammenbringt b) das 2-Amino-2,4,4-trimethyipentansalz der Clavulansäure isoliert und c) das 2-Amino-2,4,4-trimethylpentansalz der Clavulansäure in ein pharmazeutisch anwendbares Salz der Clavulansäure umwandelt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei das pharmazeutisch anwendbare Salz das Kaliumsalz der Clavulansäure ist.
4. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Diethylketon, Cyclo-hexanon, Methylisobutylketon, Cyclohexanol, n-Bu-tanol, Ethylacetat oder n-Butylacetat.
5. Verwendung des 2-Amino-2,4,4-trimethylpen-tansalzes der Clavulansäure als Zwischenprodukt bei der Herstellung von pharmazeutisch anwendbaren Salzen der Clavulansäure im Verfahren nach Patentanspruch 1.
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