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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von N- (ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino- - 5-chlor-2-methoxybenzamid, u. zw. ausgehend von p-Aminosalicylsäure, wobei jede Verfahrensvariante nur drei oder vier Schritte umfasst.
Sämtliche Schritte bei dem erfindungsgemässen Verfahren für die Herstellung von N- (B-Diäthylamino- äthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid sind in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt :
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Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Produkt N- (ss-Diäthylaminoäthyl) -4-amino-5- - chlor-2-methoxybenzamid ist eine bekannte Verbindung, welche vielfältig anwendbar ist als ein ausgezeichnetes Medikament und insbesondere für die Behandlung von funktionalen Erkrankungen der Verdauungsorgane, wie beispielsweise Erbrechen (Emesis), Appetitlosigkeit (Anorexia) und Sodbrennen (Pyrosis).
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(ss-Diäthylaminoäthyl) -4-amino-5-chlor-2-methoxy-Methyl-4- acetamino-5-chlor-2-methoxybenzoat zu bilden, und letztere Verbindung wird dann mit N, N-Di- äthyläthylendiamin zu N- (S-Diäthylaminoäthyl) -4-acetamino -5 -chlor-2-methoxybenzamid umgesetzt, von welcher Verbindung die Acetylgruppe am Ende abgespalten wird. Bei einem solchen Verfahren, bei welchem die Methylveresterung und Methylierung von p-Aminosalicylsäure stufenweise durchgeführt wird, ist es notwendig, die Aminogruppe während der Chlorierung zu schützen. So war dieses bekannte Verfahren nur mühsam in industriellem Umfang durchzuführen, da es viele Stufen umfasst, wie beispielsweise eine Acetylierung der Aminogruppe und Abspalten der Acetylgruppe.
Das Ziel der Erfindung besteht in einer Beseitigung der oben angeführten Mängel bei den üblichen Verfahren. Das bedeutet, dass die Aufgabe der Erfindung darin liegt, verbesserte Verfahren für die Herstellung von N- (0-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid in einfacher Weise und mit hoher Ausbeute zu schaffen.
Die charakteristischen Merkmale, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich.
Nach der Erfindung wird p-Aminosalicylsäure zu Methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat in der ersten Verfahrensstufe gleichzeitig methylverestert und 0-methyliert. Die so erhaltene Verbindung kann in das wertvolle Endprodukt gemäss der Erfindung über zwei oder drei Stufen umgewandelt werden.
Die oben angeführte Methylveresterung und Methylierung in einer Stufe wird durch Umsetzen von p-Aminosalicylsäure unter alkalischen und wasserfreien Bedingungen mit z. B. Dimethylsulfat durchgeführt.
Da p-Aminosalicylsäure drei funktionelle Gruppen, das sind die Carboxylgruppe, die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe, aufweist, darf nur die Methylveresterung der Carboxylgruppe und die Methylierung der Hydroxylgruppe selektiv bei den Verfahren gemäss der Erfindung vorgenommen werden. Eine solche selektive Methylveresterung und Methylierung kann ausser mit Dimethylsulfat auch mittels eines andern methylierenden Agens, wie Monomethylsulfat, Methylhalogenid oder Methyl-p-toluolsulfonat durchgeführt werden.
Wasserfreies Methanol ist als Methylierungsmittel für die Erfindung nicht geeignet, da lediglich die Me-
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organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon oder Tetrahydrofuran in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd, durchgeführt. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, wobei das Vorhandensein von Feuchtigkeit zu vermeiden ist. Für den Fall, dass Wasser in der Reaktionsmischung anwesend ist, ist das erhaltene Produkt mit der N-Methylverbindung verunreinigt.
Aus Methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat der Formel (II), wie es erhalten wird, kann das Endprodukt der Erfindung über zwei oder drei Stufen erhalten werden ; das zweistufige Verfahren (a) umschliesst zuerst die Reaktion des Methylesters (II) mit N, N-Diäthyläthylendiamin und die Chlorierung des Produktes (III), das dreistufige Verfahren (b) besteht in einem Chlorieren des Methylesters (II), Hydrolysieren des erhaltenen chlorierten Methylesters (III') und Reaktion der chlorierten Carbonsäure (III") mitdem Reaktionsprodukt aus Phosphortrichlorid und N, N-Diäthyläthylendiamin und das dreistufige Verfahren (c) in einem Hydrolysieren des Methylesters (II), Chlorieren der erhaltenen Carbonsäure (vil) und Reaktion der chlorierten Carbonsäure (III")
niit dem Reaktionsprodukt aus Phosphortrichlorid und N, N-Diäthyläthylendiamin, oder das dreistufige Verfahren
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N-Diäthyläthylendiamin und Chlorieren des N-B-Diäthylaminoäthyl-2-- methoxy-4-aminobenzamids (III).
Der Verfahrensschritt der Reaktion von Methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat (II) mit N, N-Diäthyläthylendiamin bei dem oben angeführten Verfahren (a) wird vorzugsweise ohne jedes Lösungsmittel durch Erwärmen der Reaktionsmischung ungefähr auf den Siedepunkt von N, N-Diäthyläthylendiamin während 10 bis 40 h durchgeführt. Ein gutes Ergebnis wird dann erzielt, wenn N, N-Diäthyläthylendiamin im Überschuss verwendet wird.
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dichlorid als Chlorierungsmittel ausgeführt. Dabei erfolgt die Chlorierung selektiv nur in der Stellung 5. Das ist nicht nur sehr vorteilhaft, um zum Ziel der Erfindung zu gelangen, sondern auch chemisch neu, dass die Chlorierung mit Phenyljoddichlorid selektiv nur in der Stellung 5 erfolgt, unbeschadet der Anwesenheit einer freien Aminogruppe in der benachbarten Stellung 4.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird dieChlorierungsreaktion mit Phenyljoddichlorid durch tropfen- weises Hinzufügen zu einer Lösung von Methyl-2-methoxy-4-aminobenzoat in einem üblichen organischen Lö- sungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Chloroform oder Tetrahydrofuran, unter Kühlen, vorteilhafterweisebei einer Temperatur von 0 bis 5OC, ausgeführt. Phenyljoddichlorid wird langsam Tropfen für Tropfen üblicherweise im Verlauf von 2 bis 4 h zugegeben. Hinzufügen eines basischen Mittels, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin zu der Reaktionsmischung ist vorteilhaft, um die Chlorierungsreaktion zu beschleunigen.
Abgesehen von dem oben beschriebenen zweistufigen Verfahren schliesst die Erfindung auch dreistufige Verfahren für die Herstellung des Endproduktes aus Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat (II) ein.
Nach einem der dreistufigen Verfahren oder dem Verfahren (b) wird der Methylester (II) chloriert und dann zu
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der4-Amino-S-cMor-2-methoxybenzoesäure (III") hydrolysiert. Die Verbindung (III 11) wird in das Endprodukt der allgemeinen Formel (IV) durch Reaktion mit N, N-Diäthyläthylendiamin und Phosphortrichlorid umgewandelt.
Die Chlorierungsreaktion bei dem Verfahren wird mit Phenyljoddichlorid in derselben Weise wie bei dem oben beschriebenen Verfahren (a) vorgenommen, und der chlorierte Methylester (III I) wird während der Wasserdampfdestillation unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, worauf die durch die Chlorierung erhaltene
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bindung (III") mit N, N-Diäthyläthylendiamin wird mittels Phosphortrichlorid, im Gegensatz zu derselben Reaktion bei dem Verfahren (a), durchgeführt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion durch Vermischen und Umsetzen von N, N-Diäthyläthylendiamin mit Phosphortrichlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin, bei Raumtemperatur oder unter Kühlen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 5 C, durch Hinzufügen von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (11111) zu der so erhaltenen Lösung und anschliessendes Erwärmen der Reaktionsmischung, vorsichtig bis zu Raumtemperatur oder höher, vorgenommen.
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wird anschliessend 1 bis 4 h fortgesetzt.
Der Mechanismus dieser Reaktion ist noch nicht ganz bestätigt. Es wird jedoch angenommen, dass N, N-Di- äthyläthylendiamin zuerst mit Phosphortrichlorid reagiert, um eine Phosphazo-Verbindung gemäss der folgenden Gleichung zu bilden :
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und dass die Phosphazo-Verbindung mit 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure reagiert, um das Endprodukt gemäss der Erfindung zu geben. Demgemäss genügt es, ungefähr 1/2 Mol Phosphortrichlorid für 1 Mol N, N-Di- äthyläthylendiamin zu verwenden.
Nach den andern dreistufigen Verfahren wird der Methylester (II) zuerst mit Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in üblicher Weise zu 4-Amino-2-methoxybenzoesäure (il') hydrolysiert. Die
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dann Chlorierung des erhaltenen Produktes (III) gemäss dem Verfahren (d) überführt.
Die Chlorierung erfolgt bei dem Verfahren (c) von 4-Amino-2-methoxy benzoesäure (II1) mit Phenyljoddichlorid in derselben Weise, wie bei der Chlorierung nach dem Verfahren (a) und die Reaktion der entstandenen 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (III") mit N, N-Diäthyläthylendiamin wird in derselben Weise durchgeführt wie bei dem vorher erwähnten Verfahren (b).
Schliesslich wird bei dem Verfahren (d) die 4-Amino-2-methoxybenzoesäure (II') in umgekehrter Reihenfolge im Vergleich zu dem Verfahren (c) behandelt. Die Reaktion von 4-Amino-2-methoxybenzoesäure (II1) mit N, N-Diäthyläthylendiamin wird in derselben Weise ausgeführt wie die von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure mit N, N-Diäthyläthylendiamin bei dem Verfahren (c). Die Umwandlung des erhaltenen N- (ici- äthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid durch Chlorierung in das Endprodukt gemäss der Erfindung wird nach demselben Vorgang, wie bei Verfahren (a) erklärt ist, vorgenommen.
Dabei liegen zwei bekannte Verfahren zur Herstellung des Endproduktes vor :
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mit Chlorgas chloriert und dann de-acyliert wird (s. USA-Patentschrift Nr. 3, 177, 252, brit. Patentschrift Nr. 994, 023 und belgische Patentschrift Nr. 620. 543).
Diese beiden Verfahren können jedoch nicht mit dem Verfahren der Erfindung verglichen werden, welches von p-Aminosalicylsäure ausgeht.
Berücksichtigt man nämlich, dass das Ausgangsmaterial des oben angeführten Verfahrens (A) aus p-Aminosalicylsäure hergestellt werden könnte, ist es notwendig, nach dem bekannten Verfahren (A) die Verbindung (III") des Verfahrens der Erfindung zuerst in die entsprechende Säurechloridverbindung umzuwandeln. Daher ist das Verfahren (A) augenscheinlich nachteilig im Vergleich zu dem Verfahren gemäss der Erfindung, bei
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Vergleich zu dem Verfahren gemäss der Erfindung, welche solche zusätzlichen Verfahrensstufen nicht enthält.
Die Erfindung soll weiters durch die folgenden Beispiele illustriert werden, aber selbstverständlich wird die Erfindung nicht durch solcheBeispiele eingeschränkt, welche lediglich zur Erklärung jeder hier eingeschlossenen Reaktion gegeben sind.
Beispiel 1: A) Herstellung von Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat (II)
Zu einer Lösung von 410 mg p-Aminosalicylsäure in 25 ml wasserfreiem Aceton wurden 360 mg granuliertes Kaliumhydroxyd hinzugefügt. Dann wurden 0, 7 ml Dimethylsulfat der Reaktionsmischung unter Rühren bei Raumtemperatur während 20 min beigegeben. Darauf wurde das zusätzliche Rühren 3 h fortgesetzt, 0, 2 ml Essigsäure wurden zu der Reaktionsmischung unter Rühren während 30 min zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter reduziertem Druck konzentriert. Der gewonnene Rückstand wurde mit einer Mischung von 50 mlÄthylacetat und 20 ml 51obigem wässerigem Natriumbicarbonat extrahiert.
Die ÄthylacetatSchicht wurde dreimal je mit 20 ml 51obigem wässerigem Natriumbicarbonat und 15 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als weisse
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Analysenergebnisse für CgHNOg
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<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 66 <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> 7, <SEP> 73 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 59 <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP> 7, <SEP> 88. <SEP>
<tb>
B) Herstellung von Methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoat (III1)
Zu einer Lösung von 3, 62 g Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1, 62 g Pyridin zugefügt. Zu der Lösung wurden anschliessend 5, 5 g Phenyljoddichlorid in Tropfen während 4 h unter Rühren und Kühlen beigegeben. Zusätzliches Rühren wurde für 2 h fortgesetzt. Nach Kaltstellen
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über Nacht wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde dann mit einer Mischung von 150 ml Äthylacetat und 50 ml destilliertem Wasser extrahiert.
Die Äthylacetat-Schicht wurde zweimal je mit 50 ml In-Salzsäure, 50 ml eiger wässeriger Lösung von Natriumcarbonat und 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Nach Beigeben von 50 ml Benzin wurde der kristalline Niederschlag schliesslich abgesetzt, filtriert und mit Benzin gewaschen, um das Produkt als Kristalle zu gewinnen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 3, 2 g (75go) des Produktes mit einem Fp. 135 C erhalten. Aus der Benzin-Lösung wurden 35 g (870/0) Phenyljodid regeneriert.
C) Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-23-methoxybenzamid (IV)
Eine Mischung von 1, 0 g Methyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoat und 2,7 g N, N-Diäthyläthylendiamin wurde bis 110 C erwärmt und dann 10 h am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige N, N-Diäthyläthylendiamin unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, um so das Rohprodukt zu erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol wurde 1 g des Produkts mit einem Fp. 143, 5 bis 144, 50C gewonnen. Das Produkt zeigt keine Schmelzpunkterniedrigung beim Vermischen mit einer authentischen Probe.
Beispiel 2: A) Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid (III)
Eine Mischung von 5, 0 g Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat und 16, 0 g N, N-Diäthyläthylendiamin wur-
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triert, um 4, 0 g (55go) des öligen Rohprodukts zu erhalten. Dieses ölige Produkt wurde mit Picrinsaure in üblicher Weise behandelt, um das Monopicrat des Produktes zu geben, das einen Fp. 135, 5 bis 1380C aufweist.
Analysenergebnisse für Czo Hz6 N6 09
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<tb>
<tb> c <SEP> () <SEP> H <SEP> ze <SEP> N <SEP> (1,)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 58 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> 17, <SEP> 00 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 87 <SEP> 5, <SEP> 47 <SEP> 16, <SEP> 68. <SEP>
<tb>
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470 mg Phenyljoddichlorid tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung während 3 h beigegeben. Nach dem zusätzlichen Rühren von 30 min entfernte man das Aceton aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen unter vermindertem Druck. Überschüssiges Phenyljoddichlorid wurde durch Wasserdampfdestillation aus dem Rückstand beseitigt. Die erhaltene wässerige Lösung wurde durch Hinzufügen von 300 mg Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit einer geringen Menge Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde mit 5% tiger wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als Kristalle zu geben. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat und Petroläther erhielt man 370 mg (73%) des Produkts mit einem Fp. 143 bis 144, 50C.
B) Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (IV)
Einer Lösung von 0, 77 g N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid in 20 ml Chloroform wurden 0, 81 g Phenyljoddichlorid tropfenweise während 4 h unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml einer Saigon wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als Kristalle zu erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat gewann man 0,65 (75%) des Produkts, das einen Fp. 143 bis 144, 50C aufweist.
Analysenwerte für C HNCl
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<tb>
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 14, <SEP> 02 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> 13, <SEP> 88. <SEP>
<tb>
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Zu einer Lösung von 0, 77 g N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid in 20 ml Chloroform wurden 0, 81 g Phenyljoddichlorid in Tropfen während 4 h unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und 5 mlWasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um einen kristallinen Rückstand des Produkts zu erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bekam man 0, 65 g ze des Produkts als blättchenförmige Kristalle, die einen Fp. 143 bis 144, 5 C aufweisen.
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EMI6.1
EMI6.2
<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 14, <SEP> 02 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56,11 <SEP> 7,32 <SEP> 13,88.
<tb>
B eis pi el 3 : A) Herstellung von 4-Amino-2-methoxybenzoesäure (II1)
Einer Lösung von 100 ml Methanol und 10 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser wurden 15, 1 g Methyl-4- - amino-2-methoxybenzoat zugegeben und am Rückfluss für 2 h erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und von der geringen Menge an unlöslichen Verunreinigungen durch Filtrieren freigemacht und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung auf einen PH von 5 durch Hinzugabe von 3n-Salzsäure gebracht. Das ausgefällte kristalline Rohprodukt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Rohkristalle (14, 6 g) wurden in 35 ml Methanol gegeben, auf einem Wasserbad erwärmt und dann in Eiswasser abgekühlt.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 15 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 13 g (93 %0) desReinprodukts alsweisse Kristalle mit einem Fp. 149 bis 150 C zu ergeben.
Analysenwerte für C H NO,
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<tb>
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (ego)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 48 <SEP> 5, <SEP> 43 <SEP> 8, <SEP> 37 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 08 <SEP> 5, <SEP> 19 <SEP> 8, <SEP> 37. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> 1,C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> NC%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 14, <SEP> 02 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> 13, <SEP> 88. <SEP>
<tb>
Cs) Herstellung von N- (0-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (IV)
Zu einer Lösung von 0, 77 g N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-2-methoxybenzamid in 20 ml Chloroform wurden 0, 81 g Phenyljoddichlorid in Tropfen während 4 h unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und 5 ml Wasser ge-
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waschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um einen kristallinen Rückstand des Produkts zu erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus
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65aufweisen.
Analysenergebnisse für C HNOCl
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<tb>
<tb> c <SEP> (tin) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56,09 <SEP> 7,40 <SEP> 14,02
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56,11 <SEP> 7,32 <SEP> 13,88.
<tb>
Beispiel 4: A1) Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (III11)
Einer Lösung von 167 mg 4-Amino-2-methoxybenzoesäure in 5 ml wasserfreiem Aceton gab man 138 mg Phenyljoddichlorid in Tropfen unter Rühren und Eiskühlen während 4 h hinzu. Nach dem Kaltstellen über Nacht wurden 89 mg des 4-Amino-2-methoxybenzoesäure-Hydrochlorids, welches ausgefallen ist, filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen kristallinen Rückstand zu erhalten. Nach Hinzufügen von 5 ml destilliertem Wasser setzte sich der kristalline Rückstand ab, wurde filtriert und mit Wasser gewaschen.
Die gewonnenen weissen Kristalle wurden in 30 ml Äthylacetat gelöst, zweimal je mit 10 ml
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<tb>
<tb> NOc <SEP> (il) <SEP> H <SEP> () <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 66 <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 47,65 <SEP> 3,85 <SEP> 6,78.
<tb>
A2) Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (III11)
Zu einer Lösung von 167 mg 4-Amino-2-methoxybenzoesäure in 5 ml wasserfreiem Aceton wurden 138 mg Phenyljoddichlorid tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung während 4 h gegeben. Nach dem Kaltstellen über Nacht wurden 87 mg des ausgefällten Hydrochlorids von 4-Amino-2-methoxybenzoesäure abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen kristallinen Rückstand zu erhalten. Nach Hinzufügen von 5 ml Wasser wurde der kristalline Rückstand abgesetzt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Die gewonnenen weissen Kristalle wurden in 30 ml Äthylacetat gelöst, zweimal mit je 10 ml 1n-Salzsäure und 10 mlWasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 70 mg (700/0) des Produkts als weisse Kristalle mit einem Fp. 208 bis 2090C zu ergeben.
Analysenwerte von C HgNOCl
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<tb>
<tb> c <SEP> (Ufo) <SEP> H <SEP> (Ufo) <SEP> N <SEP> (Ufo)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 66 <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 65 <SEP> 3, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 78. <SEP>
<tb>
A,) Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (III11)
Einer Lösung von 2, 76 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1, 62 g Pyridin und 5, 5 g Phenyljoddichlorid tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen während 4 h hinzugefügt, und das Rühren wurde während 2 h fortgesetzt. Nach einem Kaltstellen über Nacht wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand mit einer Mischung von 150 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde zweimal je mit 50 ml 1n-Salzsäure, 50 ml 5%iger wässeriger NatriumbicarbonatLösung und 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Rohprodukt als Kristalle zu bekommen.
Nach Hinzufügen von 50 ml Benzin wurde das Rohprodukt schliesslich abgesetzt, filtriert und mit Benzin gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 2, 49 g (72'%o) des Produkts als weisse Kristalle mit einem Fp. 208 bis 209 C.
B) Herstellung von N-(ssö-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (IV)
Zu einer Lösung von 1, 2 g N,N-Diäthyläthylendiamin in 20 ml Pyridin gab man eine Lösung von 0, 7 g Phosphortrichlorid in 4 ml Pyridin in Tropfen, unter Rühren und Kühlen bei 0 bis -50C während 1/2 h. Das Rühren wurde für 1/2 h bei 0 bis -50C und 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann fügte man 1, 0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure zu der oben erhaltenen Lösung unter Rühren während 3 h bei 90 bis 100 C hinzu. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, um einen öligen Rückstand zu erhalten. Zu dem öligen Rückstand gab man 50 ml 1 obige wässerige Lösung von Natriumcarbonat hinzu und extrahierte mit Chloroform.
Die Chloroform-Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt erhielt man als Kristalle durch Konzentrieren unter vermindertem Druck. Nach dem
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Analysenwerte für C HNgOCl
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<tb>
<tb> c <SEP> ze <SEP> H <SEP> ze <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 14, <SEP> 02 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP> 13, <SEP> 87 <SEP>
<tb>
B) Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (IV)
Zu einer Lösung von 1, 2 g N,N-Diäthyläthylendiamin in 20 ml Pyridin fügte man eine Lösung von 0, 7 g Phosphortrichlorid in 4 mlPyridin tropfenweise während 1/2 h unter Rühren und Kühlen bei 0 bis - 5 C zu.
Nach zusätzlichem Rühren für 1/2 h bei 0 bis -50C und für 1 h bei Raumtemperatur wurden der Lösung 1, 0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure beigegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 90 bis 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin unter vermindertem Druck verdampft, der erhaltene ölige Rückstand in 110 ml Chloroform gelöst und eine geringe Menge an unlöslichen Verunreinigungen abfiltriert. Die Lösung wurde dreimal je mit 17 ml einer l Öligen wässerigen Natriumcarbonat-Lösung und einer geringen Menge Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Aus der Lösung wurde das Rohprodukt als Kristalle durch Konzentration unter vermindertem Druck gewonnen. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 1, 3 g (850/0) des Produkts mit einem Fp. 143 bis 144, 50C.
Analysenwerte für C14H22N3O2Cl
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<tb>
<tb> c <SEP> (tin) <SEP> Hic%) <SEP> N <SEP> (10)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 14, <SEP> 02 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> 13, <SEP> 88. <SEP>
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Beispiel 5 : A) Herstellung von Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat (II)
Zu einer Lösung von 35 g p-Aminosalicylsäure in 700 ml Aceton wurden 33, 6 g Kaliumhydroxyd gegeben.
Die erhaltene Lösung wurde 2 h gerührt, dann fügte man 51 ml Dimethylsulfat in Tropfen zu der Lösung bei
200C unter Rühren hinzu, und das Rühren wurde 3 h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde das Aceton aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen beseitigt, und zu dem Rückstand fügte man 700 ml Wasser hinzu. Dann wurde die so erhaltene Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei das Produkt als Kristalle ausfiel. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 37, 3 g Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat mit einem Fp. 150 bis 1520C, in einer Ausbeute von 90, 0o, zu ergeben.
B) Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (IIIII)
Zu einer Lösung von 21, 7 g Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat in 600 ml Tetrahydrofuran gab man 9, 7 ml Pyridin und dann kühlte man die erhaltene Lösung auf -200C. Dieser Lösung wurde eine Tetrahydrofuran-Lösung von Phenyljoddichlorid (welche getrennt durch Beifügen von 28, 0 g Jodbenzol zu 87 ml Tetrahydrofuran und Einleiten von 9, 5 g Chlorgas bei -300C in die erhaltene Lösung hergestellt wurde) tropfenweise hinzugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung liess man langsam auf Raumtemperatur ansteigen. Nach-
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gegeben, und die Lösung wurde anschliessend einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei 26 g Jodbenzol zurückgewonnen wurden. Nach dem Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure fiel das Produkt als Kristalle aus.
Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 24, 0 g 4-Amino- -5-chlor-2-methoxybenzoesäure mit einem Fp. 193 bis 1950C quantitativ zu ergeben.
C) Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid (IV)
Zu einer Lösung von 17 g N,N-Diäthyläthylendiamin in 380 ml Pyridin gab man eine Lösung von 6, 12 g Phosphortrichlorid in 70 ml Pyridin tropfenweise während 1/2 h unter Rühren bei Raumtemperatur. Das Rühren wurde für eine weitere 1/2 h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Anschliessend wurden 14 g 4-Amino-5- - chlor-2-methoxybenzoesäure zu der Mischung hinzugefügt, und das Ganze wurde für 2 h unter Rühren am Rückfluss gehalten. Darauf wurde das Pyridin aus der Reaktionsmischung durch Destillation entfernt, und dem so erhaltenen Rückstand wurden 200 ml Wasser beigegeben. Unlösliche Anteile wurden durch Filtration entfernt und 20 g Natriumbicarbonat wurden dem Filtrat hinzugefügt.
Nachdem die erhaltene Lösung erwärmt wurde, fiel das Produkt als farblose Kristalle aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 19, 1 g N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid, mit einem Fp. 147 C, in einer Ausbeute von zo zu ergeben.