DE2301358B2 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin oder N-Acetyl-hydroxy-L-prolin aus hydrolysierter Gelatine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin oder N-Acetyl-hydroxy-L-prolin aus hydrolysierter GelatineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Bekanntlich stellen Hydroxy-L-prolin-derivate und insbesondere N-Acetyl-hydroxy-L-prolin therapeutische
Mittel zur Behandlung von Bindegewebeskrankheiten dar. Sie werden im allgemeinen aus Hydroxy-L-prolin
erhalten, und die Herstellung dieser Hydroxyaminosäure ist daher besonders wichtig.
Hydroxy-L-prolin ist ein normaler Bestandteil zahleicher
Proteine tierischen Ursprungs, kommt jedoch am häufigsten in Gelatine vor, die daher das Ausgangsmaterial
der technischen Herstellung dargestellt. Vorschläge zur Totalsynthese von Hydroxy-L-prolin wurden bereits
gemacht, sie erlangten jedoch keine Bedeutung, da jede chemische Synthese sämtliche vier möglichen Isomeren
produziert und die L-Form anschließend aus dem Gemisch abgetrennt werden muß.
Zur Abtrennung des Hydroxy-L-prolins aus hydrolysierter
Gelatine wurden zahlreiche Verfahren vorgeschlagen, die jedoch zu umständlich und teuer sind. Die
japanische Patentschrift 33 71 (1955) schlägt vor, das gewünschte Amin von den sich vom Prolin oder
Hydroxyprolin unterscheidenden Aminosäuren abzutrennen, indem man das Gemisch mit Natriumnitrit
behandelt und dann die Salpetrigsäurederivate des Prolins und Hydroxyprolin zersetzt.
Von R. L. M. Synge (Bioch. J. 33, 1931; 1939) wird ein
Verfahren zur Entfernung des Arginin aus hydrolisierter Gelatine durch Ausfällung mit Flaviansäure beschrieben,
wobei festgestellt wird, daß ohne diese Entfernung des Arginins die Gewinnung von Hydroxy-L-prolin
nicht möglich ist. Diese Methode ist auch in der DD-PS 39 878 und der DE-PS 11 19 871 beschrieben.
Ferner werden Methoden zur Trennung der Aminosäuren vorgeschlagen, die entweder die verschiedenen
Löslichkeiten der Säuren oder der organischen oder anorganischen Additionssalze der Säuren, die aus der
hydrolysierten Gelatine erhalten wurden, ausnutzen. Am nächsten kommt jedoch der Erfindung das von
Synge beschriebene Verfahren, denn auch erfindungsgemäß wird das N-Acetyl-O-benzoyl-L-prolin als
Zwischenprodukt sowohl zur Weiterverarbeitung auf N-Acetyl-hydroxy-L-prolin wie auf Hydroxy-L-prolin
abgetrennt
Ein neues Merkmal der Erfindung besteht darin, daß Arginin nicht aus der Hydrolyselösung entfernt wird
und die Abtrennung des Acetyl-benzoyl-hydroxy-L-prolins
in guten Ausbeuten und in guter Reinheit trotz des erwähnten Vorurteils durchgeführt werden kann. Auf
ι ο diese Weise ist es möglich, die Hydroxyaminosäure oder
deren Acetylderivat erfindungsgemäß billiger herzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren benötigt weniger
Verfahrensschritte, keine teuren Reagentien und ergibt schließlich bessere Ausbeuten als bisher beschriebene
Verfahren.
Nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren wird N-Acetyl-hydroxy-L-prolin durch Acetylierung
von Hydroxy-L-prolin oder durch alkalische Verseifung von N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin erhalten,
wie insbesondere beim Verfahren von Synge.
Erfindungsgemäß wird von hydrolysierter tierischer Gelatine ausgegangen, die in folgenden Stufen behandelt
wird: Acetylierung des hydrolysierten Produkts, Benzoylierung der acetylierten Lösung und dann saure
oder alkalische Hydrolyse des so erhaltenen N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolins.
Die Hydrolyse der Gelatine erfolgt nach den bekannten und allgemein angewandten Methoden. Die Lösung des hydrolysierten
Produkts, mit 0,5 bis 1 kg Gelatine in einem Liter Lösung, wird mit Acetanhydrid unter Rühren bei 0 bis
5°C acetyliert.
Da die Acetylieruiig bei im wesentlichen neutralem pH-Wert erfolgen muß, muß das Reaktionsgemisch
praktisch gleichzeitig mit Acetanhydrid und einer konzentrierten Alkalihydroxydlösung vereinigt werden.
Die Zugabe von Acetanhydrid und Alkalihydroxydlösung kann kontinuierlich oder periodisch erfolgen.
Hierbei ist eine Zunahme von nicht umgesetztem Acetanhydrid zu vermeiden, wobei man den pH-Wert
der Lösung korrigieren kann und die Temperatur im Bereich von 0° bis 5° C hält. Das Reaktionsgemisch kann
dann ohne weitere Reinigung in der folgenden Benzoylierungsreaktion eingesetzt werden.
Die Benzoylierung mit Benzoylchlorid kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines mit Wasser
mischbaren Lösungsmittels erfolgen. Erfindungsgemäß wird Aceton bevorzugt, doch können auch andere, mit
Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid.
Erfolgt die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels so wird das Benzoylchlorid unter
Rühren zugegeben. Zur Erzielung guter Ausbeuten und eines Reaktionsprodukts guter Reinheit muß bei
Temperaturen zwischen 0° und 5°C und so neutralem pH-Wert als möglich gearbeitet werden. Der Zusatz des
Benzoylchlorids erfolgt gleichzeitig mit einer Alkyliiiydroxydlösung,
wobei man die Komponenten kontinuierlich oder periodisch zusetzen kann, derart, daß eine
Zunahme an Benzoylchlorid im Reaktionsgemisch vermieden wird. Während die zugesetzten Reagentien
im Gemisch suspendiert werden, kann man den pH-Wert der Lösung korrigieren.
Zur Erzielung einer guten Benzoylierung ist eine kräftige Rührung, effektive Kühlung und Kontolle des
pH wichtig, der stets in der Nähe des Wertes 7 gehalten werden muß.
Nach beendeter Benzoylierung wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformlösungen werden in Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird zunächst
unter Rühren mit Äthyläther behandelt, dann wird 1 Stunde stehen gelassen und filtriert. Das so erhaltene
N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxyl-L-prolin kann direkt in
den folgenden Stufen eingesetzt werden.
Durch saure Hydrolyse des Acetyl-benzoylderivats erhält man das Hydroxy-L-prolin. Erfindungsgemäß
wird hierzu Salzsäure bevorzugt, doch kann man auch andere starke Säuren oder kationische Harze einsetzen.
Die Hydrolysentemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösung, die Reaktionszeit
beträgt 18 Stunden bis 2 Tage. Anschließend wird überschüssige Salzsäure aus dem Reaktionsgemisch
entfernt und die Lösung wird mit einem anionischen Harz, z. B. Amberlite I. R. A. 68 (freie Base) behandelt
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Behandlung mit Methanol
wird dns Hydroxy-L-prolin in guter Reinheit
abgeschieden.
Wird die Hydrolyse des Acetyl-benzoyl-hydroxy-prolins
in alkalischem Medium durchgeführt, so erhält man das N-Acetyl-hydroxy-L-prolin. Erfindungsgemäß wird
Natriumhydroxyd für diese Hydrolyse bevorzugt, doch können selbstverständlich auch ander starke Basen
verwendet werden, beispielsweise Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd. Die Umsetzung
erfolgt bei Raumtemperatur während 3 bis 8 Std. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem kationischen
Harz behandelt und filtriert, das Filtrat wird eingeengt und an einem kationischen Harz wie
Amberlite IR 120 (H+) gereinigt. Das Eluat wird mit
Chloroform gewaschen, mit Tierkohle entfärbt, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird aus Aceton
kristallisiert. J5
Beispiel 1 Hydrolyse von Gelatinu Herstellung des Ausgangsstoffs
Ein Gemisch aus 34 kg technischer Gelatine (3/4° Engler), 20,5 1 Wasser und 47,5 1 34%iger handelsüblicher
Salzsäure wird 6 Stunden in einem Pfaudler-Reaktor von 10C I Inhalt am Rückfluß gekocht. Dann wird das
Reaktionsgemisch auf 20° abgekühlt und mit 1,2 kg Kohle entfärbt, die Kohle wird anschließend abfiltriert.
Das Filtral wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der ölige Rückstand wird mit 15 I Wasser versetzt und
das Gemisch wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird nochmals in Wasser gelöst unter
Auffüllen auf ein Endvolumen von 46 1. Die Ausbeute an Hydroxy-L-prolin beträgt, bezogen auf die in der
Gelatine vorhandene Menge, 98%.
55 Beispiel 2
Acetylierung von Hydroxy-L-prolin
11 1 des gemäß Beispiel 1 eihaltenen Hydrolyseprodukts
werden mit 4,9 145°/oiger Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur zwischen 5 und 10°C neutralisiert.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 00C abgekühlt, dann werden 91 Acetanhydrid und 29,9 1
8n-Natriumhyclroxydlösung zugesetzt, wobei man die Reaktionstemperatur bei 0 bis 1°C hält. Die Zugabe
erfolgt in 10 aufeinanderfolgenden Stufen von jeweils 2C
Minuten, wobei der pH-Wert der Lösung während der Reaktion neutral gehalten wird. Die Ausbeute an
Acetylierungsprodukt beträgt 98—100% (Ninhydrin-Methode).
Beispiel 3 Benzoylierung von N-Acetyl-L-hydroxy-proIin
(A) 8 1 der Acetylierungslösung gemäß Beispiel 2, mit
161 Wasser verdünnt, werden auf 0°C abgekühlt Dann
werden 1 £51 Benzoylchlorid und 21 2 n-Natrium-hydroxydlösung
im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 3° C
gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 2 Stunden bei 0
bis 3°C und neutralem pH-Wert gehalten. Dann wird mit 51 34%iger Salzsäure unter Rühren bei O0C auf pH
1 angesäuert Nach der Extraktion mit Chloroform wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und im
Vakuum eingeengt Der Rückstand wird mit 4 bis 5 1 Äthyläther 30 Minuten gerührt dann läßt man 40
Minuten bei 4°C absitzen. Anschließend wird filtriert,
der Niederschlag aus N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxyl-L-prolin
wird im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 160 g Produkt vom F. 175° C, [α] #=40,4°.
Eine Probe wird aus Chloroform/Athyläther kristallisiert,
dabei steigt der Schmelzpunkt auf 183-184°C.
(B) 2,8 I der Acetylierungslösung gemäß Beispiel 2, in 280 ml Aceton gelöst werden unter Rühren zu 8 ml
Benzoylchlorid und 80 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben, wobei die Temperatur derart gesteuert wird,
daß sie nicht über 0cC ansteigt. Man rührt noch 30
Minuten, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2 n-Natriumhydroxydlösung oder Essigsäure neutral
gehalten wird. Die gleiche Menge Benzoylchlorid wird sodann unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen
zugesetzt, bis eine Gesamtmenge von 80 ml Benzoylchlorid und 800 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung
zugegeben wurde. Das Gemisch wird noch 90 Minuten bei 0°C gerührt, dann wird das Aceton im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 600 ml konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen,
im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus 1 1 Äthyläther kristallisiert, Ausbeute 12 g N-Acetyl-O-benzoyl-L-prolin
vom F. 170-176°C. Beim Mischen mit einer auf anderem Weg erhaltenen Probe erfolgt keine
Schmelzpunktsdepression, [λ] '§—35°.
Beispiel 4 N-Acetyl-hydroxy-L-prolin
150 g N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin und
600 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung werden unter Rühren 5 Stunden bei Raum'emperatur gehalten, dann
werden 750 ml Amberlite-Harz IR 120 (H+) zugegeben
und das Gemisch wird noch 30 Minuten gerührt. Man erhält eine größere Menge Niederschlag, der aus
Benzoesäure besteht Er wird abfiltriert und der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen, bis
das Filtrat ein Endvolumen von 4 1 erreicht hat. Die Lösung wird an einer Säule aus Amberlite-Harz IR 120
(H+) percoliert, das Eluat wird bei 40° C im Vakuum auf
450 ml eingeengt. Dieses Material wird mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit 6 g
Tierkohle entfärbt, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird mit 270 ml Aceton angerührt, dann läßt
man 30 Minuten kiistallisieren. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag wird im Vakuum
getrocknet, dabei erhält man 84,5 g N-Acetyl-hydroxy-L-prolin-monohydrat
vom F. 74-76°C. Während 10 Stunden bei 55° C im Vakuum verliert diese Verbindung
das Hydratwasser und man erhält 76 g wasserfreies N-Acetyl-hydroxy-L-prolin. Au1; dem Kristallwasser r.
werden noch weitere 6,5 g wasserfreies Produkt erhalten, Gesamtausbeute somit 82,5 g. Die Verbindung
schmilzt bei 126 -128° C, [a] If = 119,5° (H2O; C= 3,75).
Hydroxy-L-prolin
Ein Gemisch aus 50 g N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin,
300 ml 34%iger Salzsäure und 200 ml Wasser wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht Dann wird das is
Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 χ mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die wäßrige Lösung wird
im Vakuum eingeengt, dann wird Wasser zugesetzt und es wird nochmals eingeengt Dieser Vorgang wird
mehrmals wiederholt um restliche Salzsäure zu entfernen. Schließlich wird der Rückstand in 500 ml
Wasser gelöst und mit 165 ml Amberlite-Harz IRA 68
(freie Base) behandelt Das Gemisch wird filtriert, das
Harz wird mit Wasser gewaschen, die wäßrigen Lösungen werden gesammelt und mit Kohle entfärbt
filtriert und zur Trockene eingeengt Dem Rückstand werden 250 ml Methanol zugesetzt dabei kristallisiert
da das Hydroxy-L-prolin, es wird abfiltriert und getrocknet Die Ausbeute beträgt 22,5 g, [α] %= -75°
(Wasser; C= 237).
Analyse: Ben für C5H9NO3 C 45,79, H 6,91, N 10,68%;
Gefunden: C 45,58, H 6,87, N 10,44%.
Gefunden: C 45,58, H 6,87, N 10,44%.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin
oder N-Acetyl-hydroxy-L-prolin aus hydrolysierter
Gelatine tierischer Herkunft, dadurch gekennzeichnet, daß man die hydrolysierte
Gelatine mit Acetanhydrid in Gegenwart von Alkalihydroxyd bei neutralem pH unter Rühren
zwischen 0° bis 5° C acetyliert, die Acetylierungslösung mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Alkalihydroxyd
bei neutralem pH unter Rühren zwischen 0° und 5° C benzoyliert, das N-Acetyl-O-benzoyl-L-prolin
aus dieser Lösung abtrennt und entweder alkalisch hydrolysiert und N-Acetyl-hydroxy-L-prolin
erhält oder sauer hydrolysiert und Hydroxy-L-prolin herstellt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Acetylierungslösung vor der Benzoylierung mit einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel verdünnt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Aceton
verwendet.
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