DE2301358A1 - Vergahren zur herstellung von hydroxyl-prolin und n-acetyl-hydroxy-l-prolin - Google Patents

Vergahren zur herstellung von hydroxyl-prolin und n-acetyl-hydroxy-l-prolin

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Description

RECHTSAMVVAtTE
DH. JUS. fr^.-CMi.M. V/ALIER SEIL
ALHt<:ü '-:■:■■.:■■-. ;:.": 2301
11. Jan. ^
623 f RA"i · ; --· ,, .λ μ* H - HÖCHST
Unsere Nr. l8 336
Ricliardsoii-Merrell S.p.A. Neapel/ Italien
Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin und N-Acetyl-hydroxy-L-prolin.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin oder N-Acetyl-hydroxy-L-prolin aus hydrolysierter Gelatine.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der genannten Substanzen durch saure oder alkalische Hydrolyse von H-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin, welches durch Acetylierung und anschließende Benzoylierung einer hydro-
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lysierten Gelatine, welche sämtliche essentiellen Aminosäuren enthält, erhalten worden ist.
Bekanntlich stellen Hydroxy-L-prolin-derivate und insbesondere N-Acetyl-hydroxy-L-prolin therapeutische Mittel zur Behandlung von Bindegewebskrankheiten dar. Sie werden im allgemeinen aus Hydroxy-L-prolin erhalten, und die Herstellung dieser Hydroxyaminosäure ist daher besonders wichtig.
Hydroxy-L-prolin ist,ein normaler Bestandteil zahlreicher Proteine tierischen Ursprungs, kommt jedoch am häufigsten in Gelatine vor, die daher das Ausgangsmaterial der technischen Herstellung darstellt. Vorschläge zur Totalsynthese von Hydroxy-I-prolin wurden bereits gemacht, sie erlangten jedoch keine Bedeutung, da jede chemische Synthese sämtliche vier möglichen Isomeren produziert und die L-Form anschließend also aus dem Gemisch abgetrennt werden muß.
Zur Abtrennung des Hydroxy-L-prolins aus hydrolysierter Gelatine wurden zahlreiche Verfahren vorgeschlagen, die jedoch zu umständlich und teuer sind. Die japanische Patentschrift 3 371 (1955) schlägt vor, das gewünschte Amin von den sich vom Prolin oder Hydroxyprolin unterscheidenden Aminosäuren abzutrennen, indem man das Gemisch mit Natriumnitrit behandelt und dann die §alpetrig_j>iSäurederivate des Prolins und Hydroxyprolins zersetzt.
Von R.L.M. Synge (Bioch.J. .33, 1931; 1939) wird ein Verfahren zur Entfernung des Arginin aus hydrolysierter Gelatine durch Ausfällung mit Plaviansäure beschrieben, wobei festgestellt wird, daß ohne diese Entfernung des Arginins die Gewinnung von Hydroxy-L-prolin nicht möglich ist. Diese Methode ist auch in der DL-PS 39 873 und der DB-PS 1 119 871 beschrieben.
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Ferner wurden Methoden zur Trennung der Aminosäuren vorgeschlagen, die entweder die verschiedenen Löslichkeiten der Säuren oder der organischen oder anorganischen Additionssalze der Säuren, die aus der hydrolysierten Gelatine erhalten wurden, ausnutzen. Am nächsten kommt jedoch vorliegender Erfindung das von Synge beschriebene Verfahren, denn auch erfindungsgemäß wird das N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin als Zwischenprodukt sowohl zur Weiterverarbeitung auf N-Acetyl-hydroxy-L-prolin wie auf Hydroxy-L-prolin abgetrennt.
Bin neues Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß Arginin nicht aus der Hydrolyselösung entfernt wird und man vielmehr die Abtrennung des Acetyl-benzoyl-hydroxy-L-prolins in guten Ausbeuten und in guter Reinheit trotz des erwähnten Vorurteils durchführen kann. Auf diese V/eise ist es möglich, die Hydroxyamxnosäure oder deren Acetylderivat erfindungsgemäß billiger herzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren benötigt weniger Verfahrensschritte, keine teuren Reagentien und ergibt schließlich bessere Ausbeuten als bisher beschriebene Verfahren.
Nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren wird N^Acetyl— hydroxy-L-prolin durch Acetylierung von Hydroxy-L-prolin oder durch alkalische Verseifung von N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin erhalten, wie insbesondere beim Verfahren von Synge.
Erfindungsgemäß wird von tierischer Gelatine ausgegangen, die in folgenden Stufen behandelt wird: Hydrolyse, Acetylierung des hydrolysierten Produkts, Benzoylierung der acetylierten Lösung und dann saure oder alkalische Hydrolyse des so erhaltenen N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolins. Die Hydrolyse der Gelatine erfolgt nach den bekannten und allgemein angewandten Methoden. Die Lösung des hydrolysierten Produkts, mit o,5 bis 1 kg Gelatine in einem Liter Lösung, wird mit " Acetanhydrid unter Rühren bei 0 bis 50G acetyliert.
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Da die Aoetylierung bei im wesentlichen neutralem pH-Wert erfolgen muß, muß das Reaktionsgemisch praktisch gleichzeitig mit Acetanhydrid und einer konzentrierten Alkalihydroxydlösung Vereinigt werden. Die Zugabe von Acetanhydrid und Alkalihydroxydlösung kann kontinuierlich oder periodisch erfolgen. Auf diese Weise ist eine Zunahme von nicht umgesetztem Acetanhydrid zu vermeiden» der pH der lösung geeignet zu korrigieren und die Temperatur im Bereich von O bis 5 G zu halten. Das Reaktionsgemisch kann dann ohne weitere Reinigung in der folgenden Benzoylierungsreaktion eingesetzt werden.
Die Benzoylierung mit Benzoylchlorid kann in Gegenwart . oder Abwesenheit eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels erfolgen. Erfindungsgemäß wird Aceton bevorzugt, doch können auch andere, mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und. dgl. Erfolgt die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels so wird das Benzoylohlorid unter Rühren zugegeben. Zur Erzielung guter Ausbeuten und eines Reaktionsprodukts guter Reinheit muß bei Temperaturen zwischen 0 und 50C und so neutralem pH-Wert als möglich gearbeitet werden. Der Zusatz des Benzoylchlorids erfolgt gleichzeitig mit einer Alkalihydroxyd lösung, wobei man die Komponenten kontinuierlich oder periodisch zusetzen kann, derart, daß eine Zunahme an Benzoylchlorid im Reaktionsgemisch vermieden wird. Während die zugesetzten Reagentien im Gemisch suspendiert werden, kann man den pH-Wert der Lösung korrigieren.
Zur Erzielung einer guten Benzoylierung ist eine kräftige Rührung, effektive Kühlung und Kontrolle des pH wichtig, der stets in der Nähe des Wertes 7 gehalten werden muß.
Nach beendeter Benzoylierung wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Ohloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, der
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Rückstand wird zunächst unter Rühren mit Äthyläther behandelt, dann wird 1 Stunde stehen gelassen und filtriert. Das so erhaltene N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin kann direkt in den folgenden Stufen eingesetzt werden.
Durch saure Hydrolyse des Acetyl-fcenzoylderivats erhält man das Hydroxy-L-prolin. Erfindungsgemäß wird hierzu Salzsäure bevorzugt, doch kann man auch andere starke Säuren oder iationische Harze einsetzen. Die Hydrolysentemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösung, die Reaktionszeit beträgt 18 Stunden bis 2 Tage. Anschließend wird überschüssige Salzsäure aus dem Reaktionsgemisch entfernt und die Lösung wird mit einem anionischen Harz, z.B. Amberlite I.R.A. 68 (freie Base) behandelt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Behandlung mit Methanol wird das Hydroxy-L-prolin in guter Reinheit abgeschieden.
Wird die Hydrolyse des Acetyl-benzoyl-hydroxy-prolins in alkalischem Medium durchgeführt, so erhält man das N-Acetylhydroxy-L-prolin. Erfindungsgemäß wird Natriumhydroxyd für diese Hydrolyse bevorzugt, doch können selbstverständlich auch andere starke Basen verwendet werden, beispielsweise Kaliumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Galciumhydroxyd und dgl. Die Umsetzung erfolgt "bei Raumtemperatur während 3 bis 8 Std. Das Reaktionsgemiach wird dann mit einem kationischen Harz "behandelt und filtriert, das ffiltrat wird eingeengt und an einem kationischen Harz wie Amberlite IR 120 (H ) gereinigt. Das Eluat wird mit Chloroform gewaschen, mit Tierkohle entfernt, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert.
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Beispiel 1
Hydrolyse von Gelatine.
Ein Gemisch aus 34 kg technischer Gelatine (3/4° Engler),
2o,5 1 Wasser und 47 »5 1 34$iger handelsüblicher Salzsäure
wird 6 Stunden in einem Pfaudier-Reaktor von 1oo 1 Inhalt
am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 2o°G abgekühlt und mit 1,2 kg Kohle entfärbt, die Kohle wird '
anschließend abfiltriert. Das IPiltrat wird im Vakuum zur
Trockene eingeengt, der ölige Rückstand wird mit 15 1
Wasser versetzt und das Gemisch wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird nochmals in Wasser gelöst unter Auffüllen auf ein Endvolumen von 46 1. Die Ausbeute an Hydroxy-L-prolin beträgt, bezogen auf die in der Gelatine vorhandene Menge,
98$.
Beispiel 2
Acetylierung von Hydroxy-L-prolin.
111 des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Hydrolyseprodukts werden mit 4>9 1 45foiger Natriumhydroxydlösung bei einer !Temperatur zwischen 5 und 1o C neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf O0C abgekühlt, dann werden 9 1 Acetanhydrid und 29»9 1 8n-Natriumhydroxydlösung zugesetzt, wobei man die Reaktionstemperatur bei 0 bis 10G hält. Die Zugabe erfolgt in 1o aufeinanderfolgenden Stufen von jeweils 2o Minuten, wobei der pH-Wert der Lösung während der Reaktion neutral gehalten wird. Die Ausbeute an Acetylierungsprodukt beträgt 98-1oo$
(Ninhydrin-Methode).
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Beispiel 3
Benzoylierung von N-Acetyl-L-hydroxy-prolin.
(A) 8 1 der Acetylierungslösung gemäß Beispiel 2, mit 16.1 wasser verdünnt» werden auf 00C abgekühlt. Dann werden 1,o5 Benzoylehlorid und 2 1 2n-Natriumhydroxydlösung im Verlauf von 3o Minuten unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 30C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren noch 2 Stunden bei 0 bis 30O und neutralem pH-Wert gehalten. Dann wird mit 5 1 34^iger Salzsäure unter Rühren bei O0C auf pH 1 angesäuert. Nach der Extraktion mit Chloroform wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 4 bis 5 1 Äthyläther 3o Minuten gerührt, dann läßt man 4o Minuten bei 40O absitzen. Anschließend wird filtriert, der Niederschlag aus N-Acetyl-O-benzoylhydroxy-L-prolin wird im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt I6o g Produkt vom F. 175°0, ß/J ^0 = 4o,4°.
Eine Probe wird aus Chloroform/Äthyläther kristallisiert, dabei steigt der Schmelzpunkt auf 183~184°C.
(B) 2,8 1 der Acetylierungslösung gemäß Beispiel 2, in 28o ml
" /zu Aceton gelöst, ■ werden unter Rühren 8 ml Benzoylchlorid und 8o ml 2n-Natriumhydroxydlösung zugegeben, wobei die Temperatur derart gesteuert wird, daß sie nicht über O0C ansteigt. Man rührt noch 3o Minuten, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2n-Natriumhydroxydlösung ader Essigsäure neutral gehalten wird. Die gleiche Menge Benzoylchlorid wird sodann unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen zugesetzt, bis eine Gesamtmenge von 8o ml Benzoylchlorid und 8oo ml 2n-Natriumhydroxydlösung zugegeben wurde. Das Gemisoh wird noch 9o Minuten bei O0G gerührt, dann wird das Aceton im Vakuum
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entfernt. Der Rückstand wird mit 25o ml Wasser verdünnt und mit 600 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird aus 1 1 Äthyläther kristallisiert, Ausbeute 12 g
N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin vom F. 17o-176°C. Beim Mischen mit einer auf anderem Weg erhaltenen Probe erfolgt keine Schmelzpunktsdepression. [&J D -35°.
Beispiel 4
N-Aeetyl-hydroxy-L-prolin.
15o g N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin und 600 ml 2n-Natriumhydroxydlösung werden unter Rühren 5 Stunden bei
Raumtemperatur gehalten, dann werden 75o ml Amberlite-Harz IR 120 (H+) zugegeben und das Gemisch wird noch 3o Minuten gerührt. Man erhält eine größere Menge Niederschlag, der
aus Benzoesäure besteht. Er wird abfiltriert und der Rückstand wird mehrmals mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat ein
Endvolumen von 4 1 erreicht hat. Die Lösung wird an einer Säule aus Amberlite-Harz IR 120 (H+) percoliert, das Eluat wird bei 400C im Vakuum auf 45o ml eingeengt. Dieses Material wird mit 2oo ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit 6 g Tierkohle entfärbt, filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird mit 27o ml Aceton angerührt, dann läßt man 3o Minuten kristallisieren. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag, wird im Vakuum getrocknet, dabei erhält
man 84,5 g N-Aoetyl-hydroxy-L-prolin-monohydrat vom F.
74-760C. Während 1o Stunden bei 550C im Vakuum verliert diese Verbindung das Hydratwasser und man erhält 76 g wasserfreies N-Acetyl-hydroxy-L-prolin. Aus dem Kristallwasser werden
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beute somit 82,5 g. Die Verbindung aohmilzt bei 126-128°G,
noch weitere 6,5 g wasserfreies Produkt erhalten, Gesamtausit 82,5 g. Die Verbindui
119,5° (H2O; c » 3,75).
Beispiel 5
Hydroxy-L-prolin.
Ein Gemisch aus 5o g N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin, 3oo ml 34$iger Salzsäure und 2oo ml Wasser wird 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gfemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 χ mit je 1oo ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird im Vakuum eingeengt, dann wird Wasser zugesetzt und es wird nochmals eingeengt. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholtj um restliche Salzsäure zu entfernen. Schließlich wird der Rückstand in 5oo ml V/asser gelöst und mit 165 ml Amberlite-Harz IRA 68 (freie Base) behandelt. Das Gemisch wird filtriert, das Harz wird mit Wasser gewaschen, die wässrigen Lösungen werden gesammelt und mit Kohle entfärbt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Dem Rückstand werden 25o ml Methanol zugesetzt, dabei kristallisiert das Hydroxy-L-prolin, es wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,5 g, 2^ = -75° (Wasser; c = 2,37).
Analyse: Ber. für C5H9NO5 45,79#C 6,91#H 1o,68?Öi Gefunden: 45,58 6,87 1o,44
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Claims (7)

  1. - 1o -
    Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-L-prolin oder N-Acetyl-hydroxy-L-prolin aus hydrolysierter Gelatine,tierischer Herkunft, dadurch gekennzeichnet, daß man die hydrolysieren Gelatineverbindungen acetyliert, die Acetylierungslösung benzoyliert, das N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin aus der Lösung abtrennt und in alkalischem oder saurem Medium hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Hydrolyse von N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin in alkalischem Medium das N-Acetyl-hydroxy-L-prolin herstellt.
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gelatine mit Acetanhydrid in Gegenwart von Alkalihydroxyd bei neutralem pH unter Rühren bei 0 bis 5°C acetyliert,
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetylierungslösung mit Benzoylchlorid in Gegenwart von Alkalihydroxyd bei neutralem pH-Wert unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 50O benzoyliert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetylierungslösung vor der Benzoylierung mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verdünnt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Aceton verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man durch saure Hydrolyse von N-Acetyl-O-benzoyl-hydroxy-L-prolin das Hydroxy-L-prolin herstellt.
    Für: Richardson-Merrell S.p.A.
    Neapel/Italien n w ...
    LJT · xi. J. V. L·. ..I
    Rechtsanwalt
    309833/11U "*"
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