DE3408850C2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
In der Literatur sind einige Verfahren beschrieben worden,
nach denen sich unsubstituierte threo-1-Phenyl-amino-propanole
durch sterische Umlagerung der entsprechenden
erythro-Verbindungen herstellen lassen, wobei die nicht
vollständigen Umlagerungsreaktionen über mehrere Zwischenstufen
verlaufen und die Ausbeute dabei unbefriedigend
sind.
So ist in der DD-PS 13 785 beschrieben, daß man in
80%iger Ausbeute vorwiegend DL-Norpseudoephedrin
[DL-threo-1-Phenyl-2-amino-propanol-(1)] erhält, wenn man
das durch Umsetzung von DL-Norephedrin [DL-erythro-1-
phenyl-2-amino-propanol-(1)] mit Thionylchlorid zugängliche
1-Phenyl-1-chlor-2-aminopropan mit 2 N Salzsäure
verseift. Das Endprodukt enthält neben 80% der gewünschten
threo-Verbindung noch 20% der als Ausgangsprodukt
eingesetzten erythro-Verbindung, die durch fraktionierte
Kristallisation abgetrennt werden muß.
Ferner ist bekannt, daß man DL-Norpseudoephedrin aus
DL-Norephedrin erhalten kann, indem man letzteres zunächst
acetyliert, dann durch Behandeln mit Thionylchlorid in ein
Oxazolidinderivat überführt und dieses schließlich verseift
[Arch. Pharmaz., Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 570
(1955)].
Das in der DE-OS 32 30 333 beschriebene Verfahren zur Herstellung
von threo-1-Phenyl-2-(N-alkylamino)-propanolen-(1)
ist nicht auf die Herstellung der entsprechenden, nicht alkylierten
Aminoalkohole anwendbar, weil zum großen Teil
Zersetzung eintritt.
Es wurde nun ein überraschend einfaches Verfahren zur Herstellung
der genannten Verbindungen gefunden, welches mit
sehr guten Ausbeuten zu sehr reinen Produkten führt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von threo-1-Phenyl-2-amino-propanolen-(1) der Formel
durch Umsetzen einer entsprechenden erythro-Verbindung oder
eines N-Acetylderivats mit Essigsäureanhydrid und anschließende
saure Verseifung der Reaktionsprodukte, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Umsetzung mit Essigsäureanhydrid bei
100 bis 115°C durchführt, die Acetylierungsprodukte vor ihrer
Verseifung mit mindestens einem Mol Mineralsäure bei Temperaturen
bis zu 100°C behandelt und die gebildete Essigsäure vor
der Verseifung abdestilliert.
Das Verfahren besteht darin, daß man die erythro-Verbindung
zunächst mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei
die O,N-Diacetylverbindung gebildet wird. Durch Behandeln
dieser Diacetylverbindungen mit einer Mineralsäure
erfolgt die Bildung von Oxazolinium-Salzen, die sich ohne
Isolierung durch Kochen mit wäßrigen, verdünnten Säuren zu
den threo-Verbindungen verseifen lassen. Dies kann man
aus den wäßrigen Lösungen durch Alkalisieren leicht abscheiden
und isolieren. Als Mineralsäure für die Bildung
des Oxazolinium-Salzes eignet sich vorzugsweise Schwefel
säure.
An Stelle der freien Aminoalkohole kann auch ein entsprechendes
N-Acetylderivat als Ausgangsprodukt eingesetzt
werden.
Die Acetylierung wird vorteilhaft in Abwesenheit
von Lösungsmitteln durchgeführt, die optimale Reaktionstemperatur
liegt zwischen 100 und 115°C, die erforderliche
Menge Essigsäureanhydrid beträgt bei Einsatz der
nicht acetylierten Ausgangsverbindung 2 bis 4 Mol, vorzugsweise
2,8 bis 3,3 Mol pro Mol.
Die Behandlung des Acetylierungsproduktes mit einer
Mineralsäure erfolgt vorteilhafterweise bei Temperaturen
zwischen 60 und 110°C, wobei 1,0 bis 1,5 Mol Mineralsäure
eingesetzt werden.
Die Verseifung der Reaktionsprodukte mit verdünnten,
möglichst 1 bis 2 N Mineralsäuren bei ca. 100°C erfolgt am
günstigsten nach vorhergehendem Abdestillieren der gebildeten
Essigsäure unter vermindertem Druck.
Das Verfahren nach der Erfindung liefert die gewünschten Produkte in
einer sehr guten Reinheit und in hohen Ausbeuten. Ein
weiterer wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt darin,
daß es als wirtschaftlich optimale Eintopfreaktion durchgeführt
werden kann. threo-1-Phenyl-2-amino-propanole-(1),
die sich nach diesem Verfahren herstellen lassen, sind die
z. T. als Pharmaka genutzten Verbindungen:
(+)-Norpseudoephedrin aus (-)-Norephedrin,
(-)-Norpseudoephedrin aus (+)-Norephedrin und
DL-Norpseudoephedrin aus DL-Norephedrin.
(-)-Norpseudoephedrin aus (+)-Norephedrin und
DL-Norpseudoephedrin aus DL-Norephedrin.
152 g auf 60 bis 80°C erwärmte (-)-Norephedrin-Base
[(-)-eryhtro-1-Phenyl-2-amino-propanol-(1)] ließ man bei
100 bis 110°C unter kräftigem Rühren innerhalb von 10 bis
15 min in 300 g Essigsäureanhydrid zulaufen. Nach einer
Reaktionszeit von 40 bis 50 min bei 100 bis 110°C kühlte
man das Reaktionsgemisch auf 50 bis 60°C ab und ließ 100 g
konzentrierte Schwefelsäure zulaufen. Die Temperatur stieg
dabei an, sie wurde 1 h bei 105 bis 110°C gehalten. Danach
wurde die gebildete Essigsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert.
Der sirupöse Rückstand wurde durch
1-stündiges Kochen mit 1,5 bis 2 N Salzsäure verseift.
Durch Zusatz von 50%iger Natronlauge und Extraktion mit
Toluol wurde das gebildete (+)-Norpseudoephedrin isoliert.
Ausbeute: 146 g=96%, Fp. 76 bis 78°C [α]=+41° (HCl-Salz, c=5/H₂O).
Ausbeute: 146 g=96%, Fp. 76 bis 78°C [α]=+41° (HCl-Salz, c=5/H₂O).
152 g DL-Norephedrin wurden bei 60 bis 80°C unter Rühren
in 300 g Essigsäureanhydrid eingetragen. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 h bei 105 bis 115°C gerührt, dann auf 60°C
abgekühlt und mit 100 g konz. Schwefelsäure versetzt. Nach
Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 105 bis 110°C wurde
noch 1 h gerührt. Anschließend wurde die Essigsäure im
Vakuum abdestilliert und der resultierende Rückstand mit
2 N Salzsäure verseift. Die Isolierung des DL-Norpseudoephedrins
erfolgt wie in Beispiel 1, Ausbeute:
146 g=94,7%, Fp. 70 bis 71°C.
152 g geschmolzene (+)-Norephedrin-Base ließ man unter
kräftigem Rühren bei 100 bis 110°C in 300 g Essigsäureanhydrid
einlaufen. Man hielt die Temperatur 1 h bei 100
bis 110°C, kühlte das Reaktionsgemisch auf ca. 60°C ab und
versetzte es langsam mit 100 g konz. Schwefelsäure. Nach
einstündigem Rühren bei 105 bis 110°C kühlte man ab und
arbeitete wie in Beispiel 1 auf. Ausbeute: 143 g (-)-Norpseudoephedrin
=94,7%, [α]=-40,9° (HCL-Salz,
c=5/H₂O).
Aus 202 g (-)-Norephedrin-Sulfat stellte man durch
Acetylierung mit 137 g Essigsäureanhydrid bei gleichzeitigem
Zulauf von 300 g 25%iger Natronlauge bei 30 bis 35°C
193 g (-)-N-Acetylnorephedrin her. Diese Acetylverbindung
wurde in 300 ml Eisessig und 25 g Essigsäureanhydrid
bei 60°C gelöst. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
mit 100 g konz. Schwefelsäure versetzt und 3 h bei
100 bis 110°C gerührt. Man destillierte dann die Essigsäure
im Vakuum ab und verseifte den Rückstand mit 1,5 N
Salzsäure. Die Isolierung der gebildeten threo-Verbindung
erfolgte in der üblichen Weise. Ausbeute: 128,5 g (+)-Nor
pseudoephedrin=85%.
Aus der wäßrigen Lösung ließen sich weitere 15 g Base
isolieren.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von threo-1-Phenyl-2-aminopropanolen-(1) der Formel durch Umsetzen einer entsprechenden erythro-Verbindung oder eines N-Acetylderivats mit Essigsäureanhydrid und anschließende saure Verseifung der Reaktionsprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Essigsäureanhydrid bei 100 bis 115°C durchführt, die Acetylierungsprodukte vor ihrer Verseifung mit mindestens einem Mol Mineralsäure bei Temperaturen bis zu 100°C behandelt und die gebildete Essigsäure vor der Verseifung abdestilliert.
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| DE19843408850 DE3408850A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-03-10 | Verfahren zur herstellung von threo-1-phenyl-2-amino-propanolen-(1) |
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| DE19843408850 DE3408850A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-03-10 | Verfahren zur herstellung von threo-1-phenyl-2-amino-propanolen-(1) |
Publications (2)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019002459A1 (de) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Technische Universität Dresden | Enzyme und verfahren zur stereoselektiven reduktion von carbonylverbindungen, oxidation sowie stereoselektiven reduktiven aminierung - zur enantioselektiven darstellung von alkoholaminverbindungen |
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|---|---|---|---|---|
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-
1984
- 1984-03-10 DE DE19843408850 patent/DE3408850A1/de active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019002459A1 (de) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Technische Universität Dresden | Enzyme und verfahren zur stereoselektiven reduktion von carbonylverbindungen, oxidation sowie stereoselektiven reduktiven aminierung - zur enantioselektiven darstellung von alkoholaminverbindungen |
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