DE1695136C3

DE1695136C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol

Info

Publication number: DE1695136C3
Application number: DE1695136A
Authority: DE
Inventors: Harry Allen Nutley Albrecht; John Thomas Rutherford Plati
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-04-06
Filing date: 1966-03-24
Publication date: 1981-02-05
Also published as: DK124887B; IL25449A; CH470408A; DK120193B; NL139531B; GB1101466A; DE1695136B2; US3544582A; SE322511B; DE1695136A1; NL6604629A; BR6678412D0; ES325146A1; BE679018A

Description

3-Amino-5-methylisoxyzol ist das Vorprodukt zur Herstellung von 5-Methyl-3-sulfanilamidoisoxazol, dem Wirkstoff einer Anzahl bekannter Arzneispezialitäten.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol aus 5-Methylisoxazol. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daB man 5-Methylisoxazol in Gegenwart einer Mineralsäure mit tert-Butanol, tert-Butylchlorid oder Isobutylen umsetzt, das erhaltene quartäre 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium-salz durch Behandlung mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylammoniumsalz in Gegenwart einer Base in das S-tert-Butylamino-S-methyl-isoxazol überführt und diese Verbindung mit einer Mineralsäure behandelt

Anhand des folgenden Reaktionsschemas kann das erfmdungsgemäße Verfahren mit den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol verglichen werden.

Übersicht:

•

Γ

(CHj))C

V

75%

•

Il (IV)
1/\

1

CH,

^o\

CH₃

I)

DE-PS 1445902

1. NaOH

H₂N

Vf

CH,

(D

DEOS 1445 876

JT"

(IV)

^NCH,

88,1%

(H,CO)iSO,

H₂NOH · HCl

CH,- NH

V₁

DE-PS Π 54482

I

HOOC

ι

(IX)

^N0''\

CH,

analog

nach Frcri
(CA. 26(1932],
S. 5952)

H₂N-CO

N Il (X)

ν. 8,8%

83,7%

DE-PS 1059459

•

HOOC

V

u>

(IX)

CH,

(XI)

\

CH,

CE-OS 1695 136 (erfiindungsgemäß)

N

(bez. auf

^J \
CH,

Il (DJ)

81,1%
(bez. auf IV)

B)

N I

(C)

N Il (Vl)

(D)

I

V

Hofmann-Abbe

(E)

N

nach Freri

(A)

(CH)),C — NH

HCOOCH,)

3^

<

NC-CH = CH-CH, (VD)

2. HydroxyharnstolT
(- N-Carbamoyl-

^NO^/\

x^e P I

N

CH,

O) ⁴^

NO'

tert.-
Butanol

Il D1 C (U>

hydroxylamin; ajs

Ν^φ 1 (V)

CH,

H₁C-CO-CH, + HCOOCHj

81,5 %

Hydroxylamin und

KMnO^NaHSO, ^^^^

IliüSSE

1. NaOCH,

x^e ις

Aethylcarbamat)

H,C CH,

CH₁OOC

I (X) tD

53,7%

\ CJi

2. H;NOH · HCl

/^-i.

CH, ₎__k

+ Brj

UJ
Curlius-Abbau ZT
nach Freri
C. A. 26 11932],
5952)

•

1

NC —CH-CH-CH,
I I (VU)

Br Br

V

75%

I

1

V

N

3 Stufen
mit

HjCjOCO — HN

^^

Hydrolyse

Das erfindungsgemäße Verfahren (A) zeichnet sich dadurch aus, daß es in drei Reaktionsstufen mit einer Gesamtausbeute von 66% die Verbindung I aus dem bekannten 5-Methylisoxazol (IV) liefert Es hat sich gezeigt, daß es sich bei der Verbindung I um ein besonders geeignetes Ausgangsmaterial handelt, da es wiederum in sehr einfacher Weise (Eintopfreaktion) mit einer Ausbeute von 756% aus den billigen Ausgangsmaterialien Aceton und Methylfcrmiat erhalten wird.

Das älteste, in der DE-PS 10 59 459 beschriebene Verfahren (E) geht von S-Methylisoxazol-S-carbonsäure (LX) aus, einer Verbindung, die nicht so leicht zugänglich ist wie IV und verläuft über 5 Reaktionsstufen zur Verbindung I₁ wobei, ein Curtius-Abbau eingeschlossen ist Obgleich die Ausbeuteangaben für die Reaktionssequenz (E) in der Literatur lückenhaft sind, ist ersichtlich, daß dieses Verfahren nicht so leistungsfähig ist wie das erfindungsgemäße. Insbesondere birgt die Verwendung des Säureazids erhebliche Gefahren in sich, auf die bereits Freri (a. a. O.) hingewiesen hat (explosionsartiger Zerfall beim Erhitzen über 112⁰C).

Gegenüber diesem Verfahren stellte daher das Verfahren gemäß DE-PS 11 54 482 (D) bereits eine Verbesserung dar, da es, bei Verwendung des gleichen Ausgangsmaterials, anstelle des Curtius Abbaus einen Hofmann-Abbau vorsieht und damit die Säureazid-Stufe eliminiert Großtechnisch gesehen stellt aber auch ein Hofmann-Abbau eine Reaktion dar, die möglichst vermieden werden sollte. Die Ausbeute über alle Stufen ist auch bei dieser Reaktionssequenz nicht sehr groß.

Beim Verfahren gemäß DE-OS 14 45 876 in (C) wird erstmals das 5-Methylisoxazot (IV) als Ausgangsmaterial verwendet das sich, wie bereits ausgeführt, sehr einfach und in hoher Ausbeute herstellen läßt Im Zuge des weiteren Verfahrens verläuft die N-Methylierung dann zwar noch mit sehr hoher Ausbeute, die geringen Ausbeuten der beiden Folgestufen (53,7% und 8,8%) machen dieses Verfahren aber unattraktiv.

Schließlich existiert noch ein völlig anderer, in der DE-PS 14 45 902 beschriebener Zugang zum 3-Amino-5-methylisoxazol (Verfahren B). Die Ausgangsverbindung ist hier Crotonsäurenitril, das nach Bromierung mit N-Carbamoylhydroxylamin in 75%iger Ausbeute zur Verbindung I führt Ein Vergleich dieses Verfahrens mit dem erfindungsgemäßen zeigt aber, daß es jenem sowohl aus ökonomischen «vie aus ökologischen Gründen unterlegen ist Beim Verfahren (B) wird in der zweiten Stufe N-Carbamoylhydroxylamin benötigt, das wiederum aus Hydroxylamin und Äthylcarbamat hergestellt werden muß. Das zunächst in das Crotonsäureni- tril eingeführt Brom wird im Zuge der Cyclisierung wieder vollständig eliminiert und stellt damit zusätzlich eine unerwünschte Belastung der Umwelt dar. Auch gegenüber diesem Verfahren besitzt das erfindungsgemäße Verfahren daher einen erheblichen technischen Vorteil.

Als Mineralsäuren, wie sie bei der Umsetzung von 5-Methylisoxazol mit tert.-Bufanol, tert.-Butylchlorid oder Isobutylen verwendet werden können, seien beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure und Arylsulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsflure oder p-Toluolsulfonsäure, genannt.

Als Basen für die Oberführung des quartären Isoxazoliumsalzes (III) in S-tert.-Butylamino-S-methylisoxazol (II) kommen beispielsweise Alkalimetallhydro- xide (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonate oder -biocarbonate (Natriumbicarbonat) oder aliphatische tertiäre Amine, wie Trialkylamine (Trimethylamin, Triethylamin) in Betracht

Die Abspaltung der tert-Butylgruppen aus der Verbindung II kann in an sich bekannter Weise mU einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, Jodwasserstoff, Bromwasserstoff oder, vorzugsweise, Salzsäure, erfolgen.

Beispiel 1

24,9 g 5-Methyl-isoxazoI werden unter Rühren und Kühlung mit einem Eisbad zu 52,6 g 95%iger Schwefelsäure gegeben, wobei die Temperatur während etwa 20 Minuten bei 5-10⁰C gehalten wird. Unter fortgesetztem Kühlen und Rühren werden dann im Verlaufe von 15 Minuten bei 8 - 10⁰C 22,2 g tert Butanol zugegeben. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten bei 8 —10⁰C gerührt Schließlich wird das Bad entfernt und das Gemisch erwärmen gelassen. Die Temperatur steigt nach 18 Minuten auf ein Maximum von 41°C und fällt dann nach 7 Minuten auf 37° C Das Gemisch wird nun unter Rühren 2 Stunden bei 8:V-90°C gehalten. Nach Abkühlen unter 50° C wird das Gemisch unter Rühren in einen Kolben enthaltend 21,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid; 450 ml kaltes Wasser (5° C) und 180 g zerstoßenes Eis gegeben. Es wird eine Temperatur von —2°C erhalten. Zu dieser sauren Lösung fügt man im Verlaufe von 30 Minuten portionenweise 111g Natriumbicarbonat Dabei ist keine äußere Kühlung nötig. Die Temperatur hält sich unter 6⁰C Der pH-Wert dfcr Lösung beträgt zu diesem Zeitpunkt ungefähr 7. Das Gemisch wird dann im Verlaufe von 12 Minuten auf 65"C erhitzt Während 20 Minuten wird dann eine Innentemperatur von 65—70° C eingehalten, worauf man 9,0 g Essigsäure auf einmal zugibt und weitere 20 Mfnuten«bei 70⁰C rührt Das Gemisch wird schließlich gekühlt und filtriert Die Kristalle werden mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet Die Ausbeute an rohem 3-tert Butylamino-5-methyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 100-10Γ C beträgt 36,0 g. Zur Umkristaljisation werden 31,0g Rohprodukt in 39 ml warmem Äthanol gelöst und mit 37 ml warmem Wasser behandelt Man erhält so 29,1 g Produkt vom Schmelzpunkt 101-102⁰C.

Ein Gemisch von S-tert-Butylamino-S-methyl-isoxazol (20,0 g) und 160 ml 6n-SaIzsäure wird in einem Kolben, der mit einem Kondenser und einer Vorrichtung zur Rückführung von Wasser und kontinuierlicher Entfernung von tert'Butylchlorid versehen ist gebracht Der Kolben wird in einem Ölbad erhitzt, dessen Temperatur in 18 Minuten auf 135" C erhöht wird Bei dieser Temperatur beginnt die Destillation des tert-Butylchlorids. Das Erhitzen wird fortgesetzt indem die Temperatur des Ölbads im Verlaufe von 30 Minuten auf 150° C erhöht wird. Es werden 9,5 ml tert-Bu ty !chlor id aufgefangen. Die Reaktion wird dann durch Kühlung des Gemisches in einem Eisbad auf eine Temperatur unterhalb 10⁰C unterbrochen. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren neutralisiert, indem nan vorsichtig Natriumbicarbonat (77,4 g) portionsweise im Verlaufe von 32 Minuten hinzugibt. Man läßt das Gemisch dann unter Rühren 21°C warm werden und extrahiert es dann dreimal mit je 60 ml Äthylacetai. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck durch gelindes Erwärmen entfernt Man erhält so 10,98g eines bei 59-61°C schmelzenden Rückstandes. Dieses Material wird mit 22 ml heißem Benzol gelöst und dann kristallisieren gelassen. Das so

erhaltene 3-Amino-5-methyl-isoxazol (10.38 g) schmilzt bei 61 - 62,5"C unter Sintern bei 59= C.

Beispiel 2

a) Eine Suspension enthaltend 50.4 g 2-tert. Bntv 1-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, i4,7.g Hydroxylaminhydrochlorid und 210 ml Wasser wird in einem Eisbad unter starkem Rühren gekühlt. Dann werden im Verlaufe von 1.25 Stunden bei 4-5 C 66.3g 25%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Der pH-Wert der resultierenden Lösung beträgt zu diesem Zeitpunkt ungefähr 7. Das F.isbad wird entfernt. Man läßt die Temperatur im Verlaufe von 20 Minuten auf 13°C steigen und gibt 1 ml Essigsäure zu. Das Gemisch wird 1,1 Stunden gerührt während welcher /Tett die Temperatur auf 22.5" C steigt und sich ein dichter weißer Niederschlag ausscheidet. Schließlich wird das Gemisch auf dem Dampfbad erhitzt und 20 Minuten bei 80 -90' C gerührt. Beim Kühlen im Eisbad werden braune Kristalle von J-tert.-Butyiamino-S-meinyi-iMixa/.o! ei halten. Nach Filtration, Waschen im Wasser und Trocknen im Vakuum über Kaliumhydroxyd beträgt die Ausbeute 27,6 g und der Schmelzpunkt 98- 100"C. Die braune Farbe kann weitgehend entfernt werden durch kräftiges Rühren des Gemisches während einer Stunde mit 5 Volumenteilen Wasser und einem Teil Natriumbisulfit. Zur Umkristallisation wird die Substanz in 33 ml warmem Äthanol gelöst und die Lösung mit 33 ml warmem Wasser verdünnt. Schmelzpunkt 102- 103⁰C; Ausbeute 24,6 g.

b) Eine Lösung enthaltend 10 g 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazol und 80 ml einer 1 : 1-Lösung von konzentrierter Salzsäure-Wasser wird zum Sieden gebracht. Während 50 Minuten wird das niedriger siedende Material (vermutlich tert.-Butylchlorid, das sich beim hydrolytischen Prozess bildet) abdestilliert. Es werden ungefähr 4,5 ml tert.-Butylchlorid aufgefangen. Das Gemisch wird gekühlt und unmittelbar danach in einem Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Die Lösung wird mit etwa 4,5 ml einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxydl^ciinci all-alicrH apctpllt inH-Wprt linffpfähr !0^ lind schließlich fünfmal mit je 40 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat werden die kombinierten Ätherextrakte im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird im Vakuum über Kaliumhydroxyd weiter getrocknet. Das Produkt wird in 10 ml trockenem Äther gelöst und dann zur Kristallisation gebracht. Man erhält 4,87 g Kristalle von 3-Amino-5-methyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 61 —62,5°C.

Beispiel 3

0,5 g 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazol werden unter Rühren zu 5 ml in einem Eisbad gekühlter konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch auf 25⁰C erwärmen gelassen. Nach 10 Minuten Stehen bei dieser Temperatur wird die trübe Mischung in ein 5 g Eis enthaltendes Gefäß gegossen, worauf mittels eines Eisbades wettergekühlt wird. Unter fortwährendem Kühlen setzt man 5 ml Wasser zu und dann tropfenweise 9,6 ml 5,0%ige wäßrige Natriumhydroxydlösung. Innerhalb kurzer Zeit bildet sich ein dicker Niederschlag von Natriumsulfat und eine braune ölige Schicht Das Gemisch wird sechsmal mit je 10 ml Äther extrahiert Die kombinierten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 0,42 g eines halbkristallinen Rückstandes von rohem 3-Amino-5-methyl-isoxazol erhält.

Beispiel 4

"' 16.6 g 5-Mcthyl-isoxazol werden unter Rühren im Verlaufe von 37 Minuten bei 0 bis -2"C zu 34.6 g eisgekühlter Schwefelsäure gegeben. Unter fortgesetztem Rühren und Kühlen werden dann im Verlaufe von 8 Minuten bei 0 bis -4*C 18.5g tert.-Butylchlorid

ι» zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und man läßt die Temperatur während etwa 20 Minuten auf 23⁵C steigen. Das Reaktionsgcfäß wird mit einem Rückflußktihler versehen und mittels eines Ölbades erhitzt. Die Innentemperatiir bleibt dank des unter Rückfluß

'"> siedenden iert.-Butylchlorids bei 53 C. F.s wird Chlorwasserstoff freigesetzt. Das Erhitzen wird 6.3 Stunden fortgesetzt, wobei die Innentemperatur auf 66" C steigt Das Bad wird entfernt, die Mischung 14 Stunden stehen gelassen und dann wiederum unter Rühren 2 Stunden

-'" auf S3 —88 f (miicnienipcraiur) erhitzt Dann \v;rd das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gefäß gegossen, das 14.0 g Flydroxylamin-hydrochlorid. 160 ml Wasser und 120 g Eis enthält. Die resultierende saure Lösung wird portionenweise mit 74 g Natriumbi-

:". carbonat unter Kühlen in einem Eisb.ul versetzt, so daß die Innentemperatur 10' C nicht übersteigt, was ungefähr 20 Minuten erfordert. Das Gemisch wird dann für 15 Minuten auf einem Wasserbad auf eine Inner '.;mperatur von 6O-7O^:C erwärmt. Nun werden

in 6 ml Essigsäure zugegeben. Während weiteren 15 Minuten wird eine Innentemperatur von 70" C aufrecht erhalten. Nach Kühlen auf 20⁰C wird das Gemisch filtriert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man

r> erhält so 20,8 g S-tert.-Butylamino-S-methyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 101-102⁰C. Zur Umkristallisation wird die Substanz in 25 ml heißem Äthanol gelöst und mit 25 ml warmem Wasser behandelt. Ausbeute 19.8 g; Schmelzpunkt 101 -103^cC.

4(1 Die Hydrolyse des'erhaltenen 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazols zum 3-Amino-5-methyl-isoxazol kann auf die oben bereits angegebene Art durchgeführt werden.

Jj Beispiel5

a) Man gibt im Verlaufe von 15 Minuten 16,6 g 5-Methyl-isoxazol tropfenweise und unter Rühren zu 35 g 95°/oiger Schwefelsäure, die mittels eines Kältebades bei 5—10⁰C gehalten wird. Das Kältebad wird entfernt und Isobutylen eingeleitet. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf 30 —35°C, wo sie durch gelindes Erwärmen gehalten wird. Nach 50 Minuten wird die Isobutylenzufuhr unterbrochen (Gewichtszunahme 7,05g) und das Gemisch 2 Stunden bei 85-90⁰C gehalten. Dann wird das Gemisch auf 30° C abgekühh und erneut Isobutylen eingeleitet (35 Minuten bei 30-35⁰C; 10 Minuten unter Erwärmen auf 50⁰C; 2 Stunden bei 50⁰C). Es werden total 10,22 g Isobutylen

bo aufgenommen.

b) Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 12 Stunden stehen gelassen und dann auf ein Gemisch enthaltend 300 ml kaltes Wasser, 14,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 120 g Eis gegossen. Die Reaktions-

b5 temperatur fällt auf —5° C. Im Verlaufe von 30 Minuten werden dann vorsichtig und portionenweise 74 g Natriumbicarbonat zugegeben. So wird das Gemisch auf einen pH-Wert von ungefähr 7 gebracht.

Das Gemisch wird auf b5 C erhitzt und diese Temperatur 20 Minuten aufrecht erhalten. Dann werden b g Essigsäure auf einmal zugegeben. Das Erwärmen wird 20 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird auf 20 "C anjekühlt, filtneii und das Produkt mil kaltem Wasser gewaschen. Man erhält so 23,3 g rohes J-tert.-Btirylamino-5-methyl-isoxa/ol vom Schmelzpunkt 97 -99°C. Das rohe Produkt wird in heißem Äthanol (35 ml) gelöst und durch Zugabe von warmem Wasser (35 ml) zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 19,5 g; Schmelzpunkt 100- 101⁰C.

c) Auf die bereits oben angegebene Art kann das erhaltene 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazol zu 3-Amino-5-methyl-isoxazol hydrolysiert werden.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Aminp-5-methylisoxazol aus 5-Methylisoxazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Methylisoxazol in Gegenwart einer Mineralsäure mit tert-ButanoI, tert-Butylchlorid oder Isobutylen umsetzt, das erhaltene quartäre 2-tert.-Butyl-5-methyl·isoxazoli-

10 um-salz durch Behandlung mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylammoniumsalz in Gegenwart einer Base in das 3-tert.-Butylamino-5-methyl-isoxazol überführt und diese Verbindung mit einer Mineralsäure behandelt