DE2813340C2 - - Google Patents

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DE2813340C2
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Amidoxim-Ketale, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung. Diese erfindungsgemäßen Amidoxim-Ketale sind vorteilhafte Ausgangsstoffe für die Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol, das wiederum eine Zwischenstufe für verschiedene Arzneimittel, wie Sulfonamide, ist.
Bei Versuchen, 3-Amino-5-methylisoxazol unter Verwendung von Acetoacetonitril als Ausgangssubstanz herzustellen, hat sich für den Fall, daß das Ausgangsmaterial mit Hydroxylamin ohne jeden chemischen Schutz der Carbonylgruppe umgesetzt wird, herausgestellt, das Hydroxylamin vorzugsweise mit der Carbonylgruppe statt mit der Nitrilgruppe reagiert, so daß dann die gewünschte Verbindung nur in geringer Menge entsteht. Versucht man die Umsetzung unter Verwendung des Ausgangsmaterials mit zuvor geschützter Carbonylgruppe nach z. B. folgenden Schemata:
so zeigt sich, daß auch hierbei, wenn man jeweils als letzte Stufe die Cyclisierung unter üblichen Reaktionsbedingungen anschließt, die gewünschte Substanz nicht zu erhalten ist.
Aus "Beilstein", 1921, Bd. 3, Seite 659 ist u. a. die Herstellung von Acetoacetonitril durch saure Hydrolyse von β-Aminocrotonitril bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen und Vermittlung eines vorteilhaften Herstellungsweges für die eingangs genannten chemischen Stoffe.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die neuen Amidoxim- Ketale gemäß Hauptanspruch gelöst. Bevorzugte Herstellung ist in Anspruch 2 angegeben. Ansprüche 3 und 4 erläutern besondere Verwendungen.
Es hat sich erfindungsgemäß nämlich herausgestellt, daß man glatt und in guten Ausbeuten die Amidoxim-Ketale erhält und daraus leicht und selektiv und ebenfalls mit guten Ausbeuten 3-Amino-5-methylisoxazol durch Behandeln unter sauren Bedingungen erhält. Überraschend ist, daß praktisch kein isomeres 5-Amino-3-methyl- isoxazol erhalten wird, während die bekannten ähnlichen Reaktionen stets große Mengen an Isomeren liefern.
Erfindungsgemäß laufen die Umsetzungen folgendermaßen ab:
oder
oder
oder
Wie ersichtlich, wird b-Aminocrotonitril zur Acetoacetonitril (II) hydrolysiert, die erhaltene Verbindung (II) mit Trialkylorthoformiat oder Äthylenglykol-Derivaten in Gegenwart eines sauren Katalysators zu β-Dialkoxy-acetoacetonitril (III) oder β-Äthylendioxy-acetoacetonitril-Derivaten (III′) umgesetzt, oder Äthylendioxy-butyramid wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels zu β-Äthylendioxy-aceto- acetonitril-Derivaten (III′) dehydratisiert, die erhaltene Verbindung (III) oder (III′) mit Hydroxylamin in Gegenwart einer alkalischen Substanz zu β-Dialkoxy-aceto-acetamidoxim (IV) oder β-Äthylendioxy-acetoacetamidoxim-Derivaten (IV′) umgesetzt und die erhaltene Verbindung (IV) oder (IV′) unter sauren Bedingungen zur Überführung in 3-Amino-5-methyl- isoxazol behandelt.
Die so erhaltenen neuen Amidoxim-Derivate sind farblose durchsichtige und viskose Flüssigkeiten oder farblose Kristalle.
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise wie folgt gearbeitet:
Die Hydrolyse des β-Aminocrotonitrils wird zunächst in wäßriger Lösung unter salzsauren Bedingungen bei 50 bis 100°C 1 bis 5 h durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Hydrolyse 2 h bei 80°C, und nach dem Ende der Reaktion wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert und dann vakuumdestilliert, um Acetoacetonitril zu erhalten. Wenngleich bereits bekannt war, daß Acetoaetonitril stark polymerisiert, wurde nun gefunden, daß es unter schwach-sauren Bedingungen stabil ist und lange Zeit gelagert werden kann. Dann werden Aceto- acetonitril und Trialkyl-orthoformiat oder Äthylenglykol- Derivate in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einem Ketal des Acetoacetonitrils umgesetzt. Als Trialkyl-ortho- formiat werden bevorzugt Triäthyl-orthoformiat und Trimethly- orthoformiat verwendet, als Äthylenglykol-Derivate Äthylenglykol und Propylenglykol wegen ihrer Verfügbarkeit bevorzugt. Von diesen ist Äthylenglykol am besten. Als saurer Katalysator werden bevorzugt Mineralsäuren und Sulfonsäuren, wie Salzsäure, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure verwendet. Als Reaktionsmedium werden vorzugsweise niedere Alkohole und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol und Xylol verwendet. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit unterliegen keiner Beschränkung. Wird jedoch Trialkyl-orthoformiat eingesetzt, wird die Reaktion bevorzugt einige Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, bei Verwendung von Äthylenglykol- Derivaten dagegen vorzugsweise beim Siedepunkt eines als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittels, wobei Wasser azeotrop entfernt wird. Gewöhnlich ist die Reaktion in einigen wenigen Stunden beendet. Danach wird beim erfindungsgemäßen Verfahren das Lösungsmittel abdestilliert und die gewünschte Verbindung, nämlich das Ketal des Acetoaceto- nitrils, durch Vakuumdestillation erhalten. β-Äthylendioxy- acetoacetonitril-Derivate werden auch durch Umsetzen von β- Äthylendioxybutyramid mit Phosphorpentoxid in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Bei dieser Umsetzung wird nicht notwendigerweise, aber vorzugsweise eine Reaktionslösungsmittel verwendet, um die Reaktion glatt ablaufen zu lassen. Als Lösungsmittel werden bevorzugt inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C durchgeführt; das Lösungsmittel wird nach dem Ende der Reaktion abdestilliert und dann das β-Äthylendioxy-acetoaceto- nitril durch Vakuumdestillation erhalten.
Das so erhaltene Ketal des Acetoacetonitrils wird mit Hydroxylamin in Gegenwart einer alkalischen Substanz zu einer neuen Verbindung, dem Ketal des Acetoacetamidoxims, umgesetzt. Bei dieser Reaktion werden als alkalische Substanz Alkalimetall-hydroxide und Alkalimetall-alkoxide eingesetzt. Von diesen werden aufgrund ihrer Verfügbarkeit vorzugsweise Natriumhydroxid und Natriummethylat verwendet. Als für die Reaktion einzusetzendes Reaktionslösungsmittel können verschiedene Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, Wasser und deren Gemische, verwendet werden. Davon werden Methanol und/oder Wasser vorzugsweise verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht notwendigerweise beschränkt; aber -10 bis 100°C und einige wenige bis 10 oder mehr Stunden sind gewöhnlich vorzuziehen. Die Menge der alkalischen Substanz beträgt vorzugsweise 1 bis 4 Mol zu 1 Mol des Ketals des Acetoacetonitrils, und die Menge an Hydroxylamin beträgt vorzugsweise 1 bis 3 Mol hierzu. Nach dem Ende der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, mit Äthylacetat extrahiert und das Äthylacetat abdestilliert, und der erhaltene Rückstand enthält dann einen großen Anteil der gewünschten Verbindung, des Ketals des Acetoacetamidoxims. Die so erhaltene Verbindung kann destilliert oder umkristallisiert werden, kann aber auch direkt ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt werden.
Das so erhaltene Ketal des Acetoacetamidoxims wird einer Ringschlußreaktion unter Verwendung eines sauren Katalysators unterworfen. Als hierfür zu verwendender saurer Katalysator werden vorzugsweise Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure, verwendet. Als Reaktionslösungsmittel hierfür werden vorzugsweise niederer Alkohol und/oder Wasser verwendet. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise einige wenige Stunden bei etwa Raumtemperatur bis 100°C. Nach Abschluß der Reaktion kann 3-Amino-5-methyl-isoxazol nach herkömmlichen Methoden erhalten werden. In diesem Fall ist einer der bedeutendsten Vorteile der Erfindung die Tatsache, daß das unbrauchbare Isomere (5-Amino-3-methly-isoxazol) praktisch nicht gebildet wird.
Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5- methyl-isoxazol sind z. B.:
  • a) ein Verfahren, bei dem Propionitril-Derivate mit Hydroxylamin in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid umgesetzt werden (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 42-23191),
  • b) ein Verfahren, bei dem Halogen-carbonitril mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylamin mit geschützter Aminogruppe in einem alkalischen Medium umgesetzt wird (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 41-21147) und
  • c) ein Verfahren, bei dem ein Alkylester der Acylbrenztraubensäure in 5-Alkyl-3-carboalkoxy-isoxazol, sein Amid und dann sein Amin überführt wird (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 37- 17231, 37-4886, 37-4887). Im Fall a) ist das Ausgangsmaterial nicht verfügbar und die Ausbeute an Zielverbindung gering; im Fall b) und c) entstehen notwendigerweise große Mengen an Isomeren, wie 5-Amino-3-methyl-isoxazol. Sie haben solche Nachteile wie die Verwendung teurer Hydroxylamin-Derivate und die Notwendigkeit zur strikten Steuerung der Reaktionsbedingungen, um zu verhindern, daß das Isomere anfällt.
Die Erfindung hat demgegenüber die großen Vorteile, daß das Isomere (5-Amino-3-methyl-isoxazol) als Nebenprodukt nicht anfällt und 3-Amino-5-methyl-isoxazol selektiv in hoher Ausbeute erhalten wird.
β-Aminocrotonitril als Ausgangsmaterial ist eine leicht erhältliche Verbindung.
Vorteilhaft ist weiterhin, daß die Amidoxim-Derivate leicht in 3-Amino-5-methylisoxazol überführt werden können; diese erfindungsgemäße Substanz ist eine geeignete Verbindung zur Herstellung von z. B. Sulfametoxazol (beständiges Sulfonamid).
Nachfolgend wird die Erfindung durch einige Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
41 g β-Aminocrotonitril wurden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 h bei 80°C umgesetzt.
Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit Äthylacetat extrahiert, worauf das Lösungsmittel abdestilliert und vakuumdestilliert wurde, und es wurden 34,5 g Acetoacetonitril als farblose durchsichtige Flüssigkeit (Siedepunkt 73-75°C/799,9 Pa) erhalten (Ausbeute 84,15%).
34,5 g Acetoacetonitril wurden in 100 ml Methanol gelöst; 66 g Methyl-orthoformiat und 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurden zugesetzt und eine Nacht gerührt. Nach Ende der Reaktion wurden 0,5 g Kaliumcarbonat zugesetzt, und es wurde 30 min zum Neutralisieren gerührt. Methanol wurde mit einem Verdampfer abdestilliert, und 48,5 g β-Dimethoxy- acetoacetonitril wurden als farblose, transparente Flüssigkeit (Siedepunkt 58-60°C/9,33,26 Pa erhalten (Ausbeute 90,3%).
Beispiel 2
16 g Acetoacetonitril wurden in 50 ml Äthanol gelöst, und 42 g Äthyl-orthoformiat und 5 Tropfen Schwefelsäure wurden zugesetzt. Nach Ende der Reaktion wurden 0,5 g Kaliumcarbonat zugegeben, und es wurde zum Neutralisieren 30 min gerührt.
Äthanol wurde mit einem Verdampfer abdestilliert, und 22 g (72,6% Ausbeute) β-Diäthoxy-acetoacetonitril wurden als farblose transparente Flüssigkeit durch Vakuumdestillation (Siedepunkte 48-50 °C/599,95 Pa) erhalten.
Beispiel 3
33,2 g Acetoacetonitril wurden in 200 ml Benzol gelöst; 28 g Äthylenglykol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure wurden zugegeben, und bei der Reaktion entstandenes Wasser wurde mit Benzol abdestilliert. Der Endpunkt der Reaktion wurde durch die Menge abdestillierten Wassers geprüft. Restliches Benzol wurde am Verdampfer abdestilliert, und 47,7 g (93,9% Ausbeute) β-Äthylendioxy-acetoacetonitril wurden als farblose transparente Flüssigkeit durch Vakuumdestillation (Siedepunkt 63-66°C/933,26 Pa) erhalten.
Beispiel 4
Mit 63 g Acetoacetonitril, 60 g Propylenglykol, 200 ml Toluol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure wurde die Arbeitsweise des Beispiels 3 durchgeführt, und 104 g (96,3% Ausbeute) β-Propylendioxy-acetoacetonitril wurden als farblose transparente Flüssigkeit erhalten (Siedepunkt 70-75°C/799,9 Pa).
Beispiel 5
103 g β-Äthylendioxy-butyramid wurden in einem Gemisch aus 250 ml Benzol und 145 g Triäthylamin gelöst, und 13,5 g Phosphorpentoxid wurden nach und nach zugegeben. Die Temperatur wurde allmählich auf Rückfluß für eine Stunde erhöht, und Benzol und Triäthylamin wurden rückgewonnen. Der Rückstand wurde vakuumdestilliert, und 79,4 g (87,4% Ausbeute) β- Äthylendioxy-acetoacetonitril wurden erhalten.
Beispiel 6
In 50 ml Wasser wurden 10 g Natriumhydroxid gelöst; dann wurden nach Zugabe von 50 ml Methanol 13,5 g Hydroxyl- amin-Hydrochlorid unter Eiskühlung gelöst. Schließlich wurden 12,9 g β-Dimethoxy-acetoacetonitril zugetropft und eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2-stündigem Kochen unter Rückfluß als Nachreaktion wurde das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, und 11 g (67,9% Ausbeute) β-Dimethoxy-acetoacetamidoxim wurden als farblose transparente und viskose Flüssigkeit erhalten (Siedepunkt 104 bis 114°C/933,26 Pa).
Elementaranalyse für C₆H₁₄O₃N₂:
ber.C 44,4,  H 8,6,  N 17,3%; gef.C 45,16, H 8,49, N 17,03%.
Beispiel 7
Mit 10 g Natriumhydroxid, 100 ml Wasser, 100 ml Methanol, 27 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 31,5 g β-Diäthoxy-acetoaceto- nitril wurde die Arbeitsweise des Beispiels 6 wiederholt; dabei wurden 20,5 g (54% Ausbeute) β-Diäthoxy-acetoacetamidoxim in Form farbloser nadeliger Kristalle erhalten (Schmelzpunkt 111°C).
Elementaranalyse für C₈H₁₈O₃N₂:
ber.C 50,5,  H 9,5,  N 14,7%; gef.C 50,43, H 9,69, N 14,73%.
Beispiel 8
Mit 50 g Natriumhydroxid, 250 ml Wasser, 250 ml Methanol, 67,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 55 g β-Äthylendioxy- acetoacetonitril wurde die Arbeitsweise des Beispiels 6 wiederholt, und es wurden 51,8 g (74,5% Ausbeute) β-Äthylendioxy- acetoacetamidoxim nach Umkristallisieren erhalten (Schmelzpunkt 71°C).
Elementaranalyse für C₆H₁₂O₃N₂:
ber.C 45,0,  H 7,5,  N 17,5%; gef.C 45,02, H 7,54, N 17,35%.
Beispiel 9
Mit 60 g Natriumhydroxid, 300 ml Wasser, 300 ml Methanol, 70 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 71 g β-Propylendioxy- acetoacetonitril wurde die in Beispiel 6 angegebene Arbeitsweise durchgeführt, und es wurden 65,6 g (75% Ausbeute) β- Propylendioxy-acetoacetamidoxim als farblose transparente, viskose Flüssigkeit durch Vakuumdestillation erhalten (Schmelzpunkt 131-136°C/933,26 Pa.
Elementaranalyse für C₇H₁₄O₃N₂:
ber.C 48,3,  H 8,0,  N 16,1%; gef.C 48,32, H 8,02, N 16,22%.
Beispiel 10
Mit 10 g Natriumhydroxid, 100 ml Wasser, 13,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 12,9 g β-Dimethoxy-acetoaceto- nitril, aber ohne Methanol, wurde die Arbeitsweise des Beispiels 6 89 Stunden durchgeführt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert; der Rückstand wurde vakuumdestilliert, und es wurden 5,2 g (60,5% Ausbeute) β-Dimethoxy -acetoacetamidoxim als farblose transparente und viskose Flüssigkeit erhalten (Siedepunkt 111°C/933,26 Pa).
Beispiel 11
In 100 ml Äthanol wurden 11,2 g Natriummethylat gelöst, und eine methanolische Lösung mit 10,4 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurde unter Eiskühlung zugetropft, und 13 g β-Dimethyloxy- acetoacetonitril wurden zugetropft; dann wurde wie im Beispiel 6 gearbeitet, und es wurden 11,9 g (56,0% Ausbeute) b-Dimethoxy-acetoacetamidoxim als farblose transparente und viskose Flüssigkeit erhalten.
Beispiel 12
In 100 ml Äthanol wurde metallisches Natrium gelöst; eine methanolische Lösung mit 15 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurde unter Eiskühlung zugesetzt, und dem wurden 22 g β-Diäthoxy- acetoacetonitril zugetropft, worauf wie im Beispiel 6 gearbeitet wurde, und es wurden 16 g (60% Ausbeute) β-Diäthoxy- acetoacetamidoxim als farbloser Feststoff erhalten (Schmelzpunkt 111°C).
Beispiel 13
In 100 ml Butanol wurden 4,6 g metallisches Natrium gelöst; eine methanolische Lösung mit 10,4 g Hydroxylamin- Hydrochlorid wurde unter Eiskühlung zugetropft und 13 g β-Dimethoxy-acetoacetonitril wurden dem zugesetzt, worauf wie im Beispiel 6 gearbeitet wurde, und es wurden 10,1 g (60% Ausbeute) β-Dimethoxy-acetoacetamidoxim als farblose transparente und viskose Flüssigkeit durch Vakuumdestillation erhalten.
Beispiel 14
In 20 ml Äthanol wurden 3,2 g β-Dimethoxy-acetoacet- amidoxim gelöst, und einige wenige Tropfen konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt und 2 h gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, und es wurden 1,9 g (96,9% Ausbeute) 3-Amino-5-methyl-isoxazol als blaß-gelber Feststoff erhalten.
Beispiel 15
In 100 ml Äthanol wurden 9 g β-Diäthoxy-acetoacetamid- oxim gelöst, und es wurde wie im Beispiel 14 gearbeitet. 4 g (85,2% Ausbeute) 3-Amino-5-methyl-isoxazol wurden erhalten.
Beispiel 16
Mit 16 g β-Äthylendioxy-acetoacetamidoxim und 100 ml Äthanol wurde die Arbeitsweise des Beispiels 14 durchgeführt, und es wurden 5,9 g (60% Ausbeute) 3-Amino-5-methyl-isoxazol erhalten.
Beispiel 17
Mit 17,5 g β-Propylendioxy-acetoacetamidoxim und 100 ml Äthanol wurde die Arbeitsweise des Beispiels 14 durchgeführt, und es wurden 12,2 g (80% Ausbeute) 3-Amino-5-methyl-isox- azol erhalten.
Beispiel 18
Zu 7 g Pyridin wurden 4 g des oben erhaltenen 3-Amino- 5-methyl-isoxazols gegeben und auf 40°C erwärmt. p-Acetyl- aminobenzolsulfonylchlorid wurde 6 mal in einer Gesamtmenge von 10,5 g zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 40 und 50°C gehalten wurde. Nach Zusatz der Gesamtmenge von 10,5 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid wird die Temperatur der Flüssigkeit auf 65 bis 70°C erhöht und die Reaktion 3 h lang fortegeführt.
Dann wurden 30 ml warmes Wasser von mehr als 60°C zugegeben und die 60-65°C für 30 min gehalten, dann auf unter 40°C gekühlt. Sodann wurde der pH durch Zugabe von 30% iger H₂SO₄ auf 3,6 eingestellt und das Produkt filtriert, gewaschen und getrocknet, um 11 g 3-p-Acetylaminobenzolsulfonamid- 5-methyl-isoxazol zu erhalten.
11 g der so erhaltenen Acetylverbindung wurden in wäßrige NaOH-Lösung (NaOH 4 g, Wasser 32 g) gegeben und 1 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der pH der Reaktionslösung auf 5 eingestellt, um farblose Kristalle abzuscheiden. 8,0 g des reinen Produkts (Schmelzpunkt 167,6 bis 168,2°C) wurden durch Umkristallisieren aus Alkohol erhalten. Die IR- und TLC-Werte des Produkts waren mit einer Standardprobe völlig identisch (Ausbeute 75,8%).

Claims (4)

1. Amidoxim-Ketale der allgemeinen Formel oder worin R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind.
2. Verfahren zur Herstellung der Amidoxim-Ketale nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) entweder β-Aminocrotonitril (I) unter sauren Bedingungen hydrolysiert und das erhaltene Acetoacetonitril (II) mit einem Trialkylorthoformiat der allgemeinen Formel HC(OR₁)₃, worin R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, oder einem Äthylenglykol-Derivat der allgemeinen Formel worin R₂ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel oder worin R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Mineralsäuren oder Sulfonsäuren ketalisiert, oder
    ein entsprechendes β-Äthylendioxy-butyramid-Derivat in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels zur Verbindung der allgemeinen Formel III′ dehydratisiert und
  • b) die Verbindung der allgemeinen Formel III oder III′ mit Hydroxylamin in Gegenwart von Alkalihydroxiden oder Alkalialkoxiden in einem polaren Lösungsmittel bei -10 bis 100°C umsetzt.
3. Verwendung eines Amidoxim-Ketals gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol der Formel wobei das Amidoxim-Derivat (IV) oder (IV′) sauer behandelt wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Behandlung in einem polaren Lösungsmittel unter mineralsauren Bedingungen durchgeführt wird.
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