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Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 4-Triazolonen- (5)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l, 2, 4-Triazolone- (5) der allgemeinen Formel I :
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worin R einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Aralkyl-, Dialkyl-aminoalkyl-, Di- (hydroxyalkyl)- - aminoalkyl-, Alkyl-aryl-aminoalkyl-, Diarylaminoalkylrest, oder einen Carbalkoxymethylrest, 1\ Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Oxyalkyl-oder Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Hydroxy substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest und R einen geraden oder verzweigten Alkyl-, Oxyalkyl- oder Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
Halogen oder Hydroxy substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest bedeuten.
Die Herstellung der neuen l, 2, 4-Triazolone- (5) der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Alkalisalze von 1, 2, 4-Triazolonen- (5) der Formel II :.
EMI1.2
EMI1.3
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Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der obigen Formel II kann nach üblichen Methoden erfolgen, insbesondere kann dies folgendermassen durchgeführt werden :
Amidrazone der allgemeinen Formel :
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worin 1\ und Ra die oben angegebene Bedeutung besitzen und R'Alkyl bedeutet, werden in Alkalilauge eingebracht und kurzfristig auf etwa 60-IOO C, vorzugsweise 70 - 900e erwärmt. Man kann hiebei vor- teilhaft eine 1n- bis 2n-Alkalilauge verwenden, welche wässerig, wässerig-alkoholisch oder alkoholisch sein kann.
Mit fortschreitender Bildung des Triazolons bildet sich dessen Alkalisalz, das in Lösung geht.
Die Amidrazone ihrerseits können beispielsweise aus aliphatischen und aromatischen Säureamiden erhalten werden, die in üblicher Weise in die entsprechenden Imidchloride, Benzolsulfosäurelactimäther oder in die Imidoäther überführt werden. Diese Zwischenverbindungen können ohne besondere Reinigung mit einer Lösung von Hydrazincarbonsäurealkylestern umgesetzt werden, was zweckmässig bei 30 - 600e erfolgt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Alkalilauge neutralisiert, getrocknet und gegebenenfalls vom Lösungsmittel befreit. Das so gebildete Amidrazon kann dann ohne weitere Reinigung in das erwähnte Triazolon der Formel II überführt werden.
Sofern der Rest R in den Verbindungen der Formel I eine basische Gruppe enthält, können diese Verbindungen in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze bzw. quartäre Ammoniumsalze überführt werden.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie wirken insbesondere antiphlogistisch, analeptisch und sedativ.
Aus der Literatur ist bisher lediglich bekannt, dass sich bei ähnlich gebauten 5-Hydroxytriazolen die Hydroxygruppe veräthern bzw. verestern lässt. Es war daher überraschend, dass sich die Verbindungen der obigen Formel II unter Erzielung guter Ausbeuten der erfindungsgemässen Alkylierungsreaktion untererfen lassen, da es sich hiebei um die Alkylierung eines Hydrazincarbonsäureamids am N handelt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel I : I, 3-Dimethyl-4-phenyl-I, 2, 4-triazolon- (5).
18 g 3-Methyl-4-phenyl-triazolon- (5) werden in 51,6 cm3 2n-Natronlauge gelöst. Die Lösung reagiert phenolphthaleinalkalisch. Sodann werden langsam 13,8 cm3 Dimethylsulfat unter kräftigem Rühren zu der Lösung hinzugefügt, wobei darauf zu achten ist, dass die Temperatur nicht über 300C steigt. Nach Beendigung der Methylierung wird der Ansatz mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Das Benzol wird getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Benzol/Isopropyläther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 16,6 g, F. = III-112, 5 C.
Das IR-Spektrum sowie die Analyse zeigen, dass sich das 1, 3-Dimethyl-4-phenyltriazolon- (5) gebildet hat.
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5 g 3-Isopropyl-4-phenyl-I, 2, 4-triazolon- (5) werden in 75 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und 1, 1 g Natriumamid zugegeben. Nach etwa 3 h hat sich das Natriumsalz des Triazolons gebildet. Nach Zugabe von 18 g Äthyljodid kocht man sodann das Reaktionsgemisch 3-4 h am Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit 2n-Natronlauge ausgeschüttelt, der Äther mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert.
Nach Destillation des Lösungsmittels verbleiben 5 g kristalline Substanz vom F. = 76-77 C. Die Substanz kann aus Petroläther umkristallisiert werden.
Beispiel 4. 1-Dimethylaminoäthyl-3-isopropyl-4-phenyl-1, 2, 4-triazolon- (5).
Das Natriumsalz des 3-Isopropyl-4-phenyl-1, 2, 4-triazolons- (5) wird, wie im vorhergehenden Beispiel beschriebe,', mit a-Chlor-äthyl- B-dimethylamin 4 - 5 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abde-
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stillieren des Lösungsmittels wird der Kolbenrückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird sodann, zur Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsprodukt, mit Benzol ausgeschüttelt und anschliessend die wässerige Lösung mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Dabei fällt das gebildete 1-Dimethylaminoäthyl-3-isopropyl-4-phenyl-1,2,4-triazolon-(5) als Öl aus. Die ölige Verbindung wird in Äther aufgenommen, das Lösungsmittel getrocknet und, nach Abdestillieren des Lösungsmittels, die Base in alkoholischer Salzsäure gelöst.
Nach Zugabe von Isopropyläther kristallisiert sodann das Hydrochlorid des 1-Dimethylaminoäthyl-3-isopropyl-4-phenyl-1,2,4-triazlolns-(5) aus. Nach erneuter Umkristallisation zeigt die Verbindung einen F. = 146 - 1480C.
Nach dem erfindungsgemässenverfahren wurden noch die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Die Substanzen der Beispiele 8 - 17 und 19 werden entsprechend der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1, die Substanzen der Beispiele 5,6, 7,18, 20 und 21 entsprechend der Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 hergestellt.
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<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> R <SEP> 1\ <SEP> R <SEP> Molgew. <SEP> F. <SEP> OC
<tb> 5 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> Phenyl <SEP> Phenyl <SEP> 344,5 <SEP> 216-217 <SEP> als
<tb> Hydrochlorid
<tb> 6 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 356 <SEP> 175-176 <SEP> als
<tb> Hydrochlorid
<tb> 7 <SEP> Dimethylaminoäthyl <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 282,
<SEP> 5 <SEP> 174-1760 <SEP> als
<tb> Hydrochlorid
<tb> 8 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> Äthyl <SEP> 203 <SEP> Kp
<tb> 130
<tb> 9 <SEP> Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 223 <SEP> 830
<tb> 10 <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> Methyl <SEP> 189 <SEP> 1380
<tb> 11 <SEP> Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Phenyl <SEP> 181 <SEP> 1030
<tb> 12 <SEP> Methyl <SEP> a-Phenylpropyl <SEP> Methyl <SEP> 231 <SEP> 960
<tb> 13 <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Phenyl <SEP> 257 <SEP> 980
<tb> 14 <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 263 <SEP> 940
<tb> 15 <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Isopropyl <SEP> 223 <SEP> Kpo <SEP> 2 <SEP>
<tb> i290
<tb> 16 <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 221 <SEP> 800
<tb> 17 <SEP> Methyl <SEP> tert.-Butyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 237 <SEP> 69 <SEP> - <SEP> 700 <SEP>
<tb> 18 <SEP> Carbäthoxymethyl <SEP> Isopropyl <SEP> Phenyl
<SEP> 290 <SEP> 114 <SEP> - <SEP> 1160 <SEP>
<tb> 19 <SEP> Methyl <SEP> Propyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 223 <SEP> Kp
<tb> 117-119
<tb> 20 <SEP> Äthyl <SEP> Propyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 237 <SEP> Kp
<tb> 108 <SEP> - <SEP> 1100 <SEP>
<tb> 21 <SEP> Äthyl <SEP> tert.-Butyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 251 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 540 <SEP>
<tb>
EMI3.2
Hergestellt aus l-Dimethylaminoäthyl-3-isopropyl-4-phenyl-l, 2, 4-triazolon- (5) und Äthyljodid.
F. = 173 C.
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B eis pi el 23 : l-Dimethyl-äthyl-ammoniumäthyl-3, 4-diphenyl- -1, 2, 4-triazolon- (5)-jodid.
Hergestellt aus 1-Dimethylaminoäthyl-3.4-diphenyl-1,2,4-triazolon-(5) und Äthyljodid. F. = 182 bis184 C.
Beispiel24 :1-Dimethyl-äthyl-ammoniumäthyl-3-methyl-4-phenyl- - 1, 2, 4-triazolon- (5)-jodid.
Hergestellt aus 1-Dimethylaminoäthy1-3-methyl-4-phenyl-1,2,4-triazolon-(5)und Äthyljodid. F. = 144-1460C.
Beispiel 25:1,3-Dimethyl-4-(2'-äthylphenyl)-1. 2, 4-triazolon- (5).
In einem Dreihalskolben, versehen mit Rührer und Thermometer, werden 10, 2 g 3-Methyl-4- - (2'-äthylpheny1) -l, 2, 4-triazolon- (5) in 28 cm32n-Natronlauge und 50 cm3 Wasser gelöst. Dazu lässt man im Verlauf von 15 min unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 250C 6 cm3 Dimethylsulfat zutropfen und hält die Temperatur anschliessend noch 2 h auf 30oC. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 4n-Natronlauge alkalisiert und dreimal mit je 50 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloro- formlösung wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert.
Zurück bleiben etwa 8 g eines hellen Öles, das im Hochvakuum
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dieser Temperatur etwa 1 h lang gerührt. Das anfallende 1,3-Dimethy1-4-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)- - I, 2, 4-triazolon- (5) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 12, 9 g (65% der Theorie) vom F. = 128-I30 C.
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27 : l, 3-Dimethyl-4- (2'-chlorphenyl)-I,1/2-1 h lang gerührt. Das anfallende 1,3-Dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5)wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 18, 5 g (75, 00/0 der Theorie) vom F. = 63 bis 66 C.
Beispiel28 :1-Methyl-3-äthyl-4-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)-1,2.4-triazolon-(5).
25,6 g 3-Äthyl-4- (2'-methyl-4'-chlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) werden in 130 cm3 2n-Natronlauge und 100 cm3 Wasser bei 250C mit 12,5 cm3 Dimethylsulfat versetzt und die Mischung bei 25-30 C 1 h lang gerührt. Das anfallende 1-Methyl-3-äthyl-4-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)-1,2.4-triazolon-(5) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute : 21,7 g (80% der Theorie) vom F. = 76-78 C.
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eispi el 29 : 1-Methyl-3-n-propyl-4- (2' -methyl-4'-chlorphenyl) -I, 2, 4-triazolon- (5).thyl-4'-chlorphenyl)-1,2,4,-triazolon-(5) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 18,3 g (72% der Theorie) vom F. = 95-970C.
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Beispiel 30 : l-Methyl-3-äthyl-4- (2'-methoxyphenyl)-l, 2, 4-triazolon- (5).azolon- (5) aus. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen beträgt die Ausbeute 16, 7 g (63% der Theorie) vom F. = 121-122, 50C.
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