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Verfahren zur Herstellung von 5,5-Bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinonen-
(4) und ihren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,5-Bis-
(p-hydroxyphenyl)-imidazolinonen- (4) der allgemeinen Formel I
in der R einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und R, einen in o-Stellung
durch eine Methyl-oder Athylgruppe oder durch ein Chloratom substituierten Phenylrest
oder den o, o'-Dimethylphenylrest bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise N-Acylamino-bis-(p-methoxyphenyl)-essigsäuren
der allgemeinen Formel 1t
in Gegenwart von Phosphorhalogeniden und von inerten organischen Lösungsmitteln
bei erhöhten Temperaturen mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III H2NR,
(III) worin R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, zu 5,5-Bis- (p-methoxyphenyl)-imidazolinonen-
(4) der allgemeinen Formel IV
umsetzt, diese anschließend mehrere Stunden mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid
in Benzol oder Toluol als Lösungsmittel erhitzt und die nach Zusatz von Säuren in
Form ihrer Salze isolierten 5, 5-Bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinone- (4) gegebenenfalls
durch Behandlung mit Natriumacetat zu den Lösungen der Salze in Wasser in die Basen
überfuhrt.
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Die Umsetzung von N-Acylamino-bis- (p-methoxyphenyl)-essigsäuren
der allgemeinen Formel II mit aromatischen Aminen der allgemeinen Formel III zu
5,5-Bis- (p-methoxyphenyl)-imidazolinonen- (4) der allgemeinen Formel IV, die analog
zu einer bekannten, beispielsweise in der deutschen Auslegeschrift 1176 660 sowie
in H o u b e n, » Die Methoden der organischen Chemie «, Bd. 3 (1930 bzw. 1943),
3. Auflage, S. 176, beschriebenen Arbeitsweise erfolgt, wird zweckmäßig so durchgeführt,
daß man zu dem Gemisch aus N-Acylamino-bis- (p-methoxyphenyl)-essigsaure, aromatischem
Amin und einem inerten organischen Lösungsmittel das Phosphorhalogenid, vorzugsweise
in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, bei Raumtemperatur unter
Rühren tropfenweise zusetzt, anschließend etwa 15 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur
weiterrührt und alsdann das Gemisch etwa 1 bis 6 Stunden lang auf eine Temperatur
zwischen 100 und 140° C, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des organischen
Lösungsmittels, erhitzt.
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Unter den als Kondensationsmittel dienenden Phosphorhalogeniden sind
für die verfahrensgemäße Umsetzung insbesondere Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid
und Phosphorpentachlorid geeignet.
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Die Aufarbeitung des durch diese Umsetzung erhältlichen Reaktionsproduktes
erfolgt im allge-
meinen in der Weise, daß der nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels im Reaktionsgefäß verbleibende Rückstand bzw. der nach dem Abkühlen
des Gemisches ausgefallene Niederschlag zwecks Entfernung nicht umgesetzter Anteile
des Ausgangsmaterials unter Erwärmen mit verdünnter Natronlauge behandelt wird.
Das dabei als Rückstand erhaltene 5,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazolinon- (4) wird
nach der Abtrennung von der alkalischen Lösung, dem Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen
und Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel in kristalliner Form gewonnen.
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Die Uberführung der so erhaltenen 5,5-Bis- (p-methoxyphenyl)-imidazolinone-
(4) der allgemeinen Formel IV in die gewünschten 5,5-Bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinone-
(4) der allgemeinen Formel I erfolgt in bekannter Weise durch Spaltung der 5,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazolinone-
(4) (Atherspaltung), durch mehrstündiges Erhitzen der Verbindung in Benzol oder
Toluol als Lösungsmittel in Gegenwart vonAluminiumchlorid oderAluminiumbromid. Bromwasserstoffsäure
in Eisessig und Kaliumjodid in Phosphorsäure sind für diesen Zweck ebenfalls geeignet.
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Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt über die
Salze in der Weise, daß der Inhalt des Reaktionsgefäßes nach erfolgter Abkühlung
auf eine Schicht feinzerstückelten Eises gegossen wird, dem zuvor eine verdünnte
Säure zugesetzt wurde.
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Das so erhaltene Salz kann nach dem Abnutschen, Waschen, Trocknen
und Reinigen durch Umkristallisation gegebenenfalls anschließend durch Zusatz von
Natriumacetatlösung zur Lösung des Salzes in Wasser in die entsprechende Base übergeführt
werden.
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Die als Ausgangsprodukte verwendeten N-Acylamino-bis- (p-methoxyphenyl)-essigsäuren
können in Analogie zu einem von K. Hohenlohe-Oehr i n g e n angegebenen Verfahren
dadurch gewonnen werden, daß man die beschriebene Umsetzung von Benzilsäure mit
Nitrilen in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure » erweiterte Ritter-Reaktion
« (Monatshefte für Chemie, Bd. 93 [1962], S. 639 bis 643 und 645/646) auf die Anisilsäure
(4,4'-Dimethoxybenzilsäure) überträgt. Für die Herstellung dieser Verbindungen wird
im Rahmen der Erfindung kein Schutz beansprucht.
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Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutica,
die eine besonders gute laxative Wirkung bei sehr geringer Toxizität aufweisen.
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Ihre Uberlegenheit gegenüber dem bekannten 1,8-Dihydroxy-anthrachinon
ist aus der folgenden Tabelle zu ersehen :
| ED., in mg/kg |
| Substanz Körpergewicht |
| peroral |
| 2-Methyl-3- (o-methylphenyl)-5, 5-bis- |
| (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon- (4) 145 |
| 2-Athyl-3- (o-äthylphenyl)-5, 5-bis- |
| (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon- (4) 85 |
| 2-Athyl-3- (o-chlorphenyl)-5, 5-bis- |
| (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon- (4) 85 |
| 2-Athyl-3- (o, o'-dimethylphenyl)- |
| 5,5-bis- (p-hydroxyphenyl)-imid- |
| a-zoUnon- (4...................... 26 |
| EDso in mg/kg |
| Substanz Körpergewicht |
| peroral |
| 2-Methyl-3- (o, o'-dimethylphenyl)- |
| 5,5-bis- (p-hydroxyphenyl)-imid- |
| 18 |
| azolinon-8-Dihydroxy-anthraninon |
| (als Vergleichssubstanz).......... 360 |
Die Bestimmung der laxativen Wirksamkeit (Feststellung der Wirkungsdosis) erfolgte
nach den Angaben von L. S c h m i d t (Arzneimittel-Forschung, Bd. 3 [1953], S.
19. bis 23) an Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 100 und 110 g. Die Substanzverabreichung
erfolgte peroral in Form von Suspensionen der Testsubstanzen in 1°/Oigem Tyloseschleim
unter Verwendung einer Magensonde. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden. Bestimmt
wurde diejenige Dosis (angegeben als EDso) die bei 50010 der untersuchten Tiere
gerade noch eine abführende Wirkung hatte, wobei bei der Beurteilung der eben noch
ungeformte Stuhl als Maß für die laxierende Wirkung zugrunde gelegt wurde. Die in
der Tabelle angegebenen Werte für die EDso stellen jeweils Mittelwerte dar, die
nach der von L i c h t f i e l d und W i I c o x o n beschriebenen Methode (J. Pharmacol.
exper. Ther. Bd. 96 [1949], S. 99 bis 113) aus den erhaltenen Einzelwerten errechnet
wurden.
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Die Bestimmung der akuten Toxizität erfolgte an weiblichen NMRI-Mäusen,
die 18 bis 20 g wogen.
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Die Tiere erhielten die Testsubstanzen in einmaliger Dosis, suspendiert
in 1°/Oigem Tyloseschleim per Magensonde verabreicht. Jede Substanz wurde in vier
Dosierungen (1000,2000,3000 und 4000 mg/kg Körpergewicht) an jeweils 10 Tieren geprüft.
Dabei wurden folgende Ergebnisse erzielt : Bei allen getesteten, in der Tabelle
aufgeführten Verfahrensprodukten konnten bei verabreichten Mengen bis 4000 mg/kg
Körpergewicht peroral keinerlei Vergiftungserscheinungen beobachtet werden. Demgegenüber
führte die bekannte Vergleichssubstanz 1,8-Dihydroxy-anthrachinon zu Ataxie, wenn
diese in einer Menge von 2000 mg/kg Körpergewicht und darüber an die Tiere verabreicht
wurde, wobei bei einzelnen Tieren auch das sogenannte Straubsche Schwanzphänomen
beobachtet werden konnte. Ein Todesfall konnte jedoch weder bei Verabreichung der
verfahrensgemäß hergestellten, in der Tabelle aufgeführten Verbindungen noch bei
Verwendung von 1,8-Dihydroxy-anthrachinon in Mengen bis 4000 mg/ kg Körpergewicht
festgestellt-werden.
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Auch aus diesen Versuchsergebnissen geht die Uberlegenheit der neuen,
verfahrensgemäß erhältlichenVerbindungen gegenüber dem bekannten 1,8-Dihydroxy-anthrachinon
eindeutig hervor.
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Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert : Beispiel
1 2-Methyl-3- (o-methylphenyl)-5,5-bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon- (4) a) Eine
Mischung aus 20 g N-Acetylamino-bis-(p-methoxyphenyl)-essigsäure, 6,6 g o-Toluidin
und 130 ml Chlorbenzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer
Lösung von 3,5 ml
Phosphortrichlorid in 20 ml Chlorbenzol versetzt.
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Dann wird das Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt
und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Ablauf dieser Zeit wird
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zur Entfernung nicht
umgesetzter Anteile des Ausgangsmaterials bei etwa 80° C mit verdünnter Natronlauge
behandelt. Das zurückbleibende 2-Methyl-3- (o-methylphenyl)-5, 5-bis- (p-methoxyphenyl)-imidazolinon-
(4) wird dann von der alkalischen Lösung abgetrennt, mit Wasser bis zur neutralen
Reaktion der ablaufenden Waschnüssigkeit gewaschen und getrocknet. Aus Methanol
umkristallisiert, zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 161°C. b) 12,1 g 2-Methyl-3-
(o-methylphenyl)-5, 5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazolinon- (4) werden in 100ml trockenem
Benzol in der Wärme gelöst, die Lösung mit 10 g pulverisiertem Aluminiumchlorid
versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Kolbeninhalt
auf feinzerstückeltes Eis gegossen, dem zuvor etwa 25 ml verdünnte Salzsäure zugesetzt
wurden. Anschließend wird der Niederschlag von der Lösung abgetrennt, gewaschen
und getrocknet und das so erhaltene Hydrochlorid des 2-Methyl-3- (o-methylphenyl)-5,5-bis-
(p-hydroxyphenyl)-imidazolinon- (4) aus wäßrigem Methanol emkristallisiert. Mittels
wäßriger Natriumacetatlösung kann das Hydrochlorid in die Base übergeführt werden,
die einen Schmelzpunkt von 2655C aufweist. Ausbeute : 50°/0 der Theorie.
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Beispiel 2 2-Methyl-3- (o-chlorphenyl)-5, 5-bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon-
(4) 8,4 g gemäß Beispiel l a) dargestelltes 2-Methyl-3- (o-chlorphenyl)-5,5-bis-
(p-methoxyphenyl)-imidazolinon- (4) (Schmelzpunkt : 161nC, umkristallisiert aus
Methanol) werden in 100 ml trockenem Benzol unter Erwärmen gelöst, die Lösung mit
6,7 g pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt und unter Rückfluß gekocht. Nach
einer Stunde bildet sich eine schwarze ölige Abscheidung. Man erhitzt das Gemisch
noch 3 Stunden weiter, läßt abkühlen und gießt den Kolbeninhalt auf eine Schicht
feinzerstückelten Eises, dem zuvor etwa 25 ml verdünnte Salzsäure zugesetzt wurden.
Anschließend wird der Niederschlag durch Abnutschen von der Lösung abgetrennt und
in der im Beispiel 1 b) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Aus wäßrigem Methanol
umkristallisiert, zeigt die Base einen Schmelzpunkt von 245 bis 246° C.
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Ausbeute : 40% der Theorie.
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Beispiel 3 2-Äthyl-3- (o-äthylphenyl)-5, 5-bis-(p-hydroxyphenyl)-imidazolinon-
(4) 16,9g gemäß Beispiel l a) dargestelltes 2-Athyl-3- (o-äthylphenyl)-5, 5-bis-
(p-methoxyphenyl)-imidazolinon- (4) (Schmelzpunkt : 105° C, aus Methanol umkristallisiert)
werden in 150 ml trockenem Toluol unter Erwärmen gelöst, die Lösung alsdann mit
13 g gepulvertem Aluminiumchlorid versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird der Kolbeninhalt auf eine Schicht feinzerstückelten Eises
gegossen, dem zuvor etwa 25 ml verdünnte Salzsäure zugesetzt wurden. Anschließend
wird der Niederschlag durch Abnutschen von der Lösung getrennt und in der beschriebenen
Weise aufgearbeitet.
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Aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, weist die Base einen Schmelzpunkt
von 239 bis 240° C auf.
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Ausbeute : 71% der Theorie.
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Die folgenden neuen 5,5-Bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinone- (4)
können völlig analog den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden
: 4.2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-5,5-bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon- (4) Schmelzpunkt
: 265°C (umkristallisiert aus Methanol). Ausbeute : 44'/o der Theorie.
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Uber : 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-5,5-bis- (p-methoxyphenyl)-imidazolinon-
(4) Schmelzpunkt : 106° C (umkristallisiert aus Äthanol).
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5.2-Methyl-3- (o, o'-dimethylphenyl)-5,5-bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon-
(4) Schmelzpunkt : 288°C (umkristallisiert aus Isopropanol-Wasser). Ausbeute : 38%
der Theorie.
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Uber : 2-Methyl-3- (o, o'-dimethylphenyl)-5,5-bis- (p-methoxyphenyl)-imidazolinon-
(4) Schmelzpunkt : 192° C (umkristallisiert ausÄthanol).
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6.2-Sithyl-3-(o-chlorphenyl)-5,5-bis- (p-hydroxyphenyl)-imidazolinon-
(4) Schmelzpunkt : 210° C (umkristallisiert aus Äthanol).
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Ausbeute : 67% der Theorie.
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Uber : 2-Äthyl-3-(o-chlorphenyl)-5,5-bis- (p-methoxyphenyl)-imidazolinon-
(4) Schmelzpunkt : 135° C (umkristallisiert aus Äthanol).