CH390940A

CH390940A - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzdioxanderivaten

Info

Publication number: CH390940A
Application number: CH1191663A
Authority: CH
Inventors: Schmidt Guenther Dr Dipl-Chem
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1957-12-21
Filing date: 1958-12-01
Publication date: 1965-04-30
Also published as: DE1118218B; CH381245A; BE574025A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von   1,4-Benzdioxanderivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 ,4-Benzdioxanderivaten der Formel
EMI1.1     
 In der obigen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R'bedeutet einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl 0 oder 1.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
Hal-R, worin Hal gleich Chlor, Brom oder Jod ist, oder in Umkehrung dieser Reaktion eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 mit einer Verbindung der Formel    Me-Y-R    umsetzt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel bei dessen Siedetemperatur.



   Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.4     
 beispielsweise durch Erhitzen in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise absolutem Xylol, mit einem Alkaliamid, vorzugsweise umsetzt. Die dabei erhaltene Verbindung der Formel II wird zweckmässig mit einer molaren Menge des Alkylhalogenids der Formel Hal-R umgesetzt werden.



   Verbindungen der Formel III werden zweckmässig durch Halogenierung von Verbindungen der Formel IV hergestellt, beispielsweise mit Thionylhalogenid in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. Chloroform. Die Umsetzung der Halogenverbindung III mit der Alkaliverbindung erfolgt dann zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in absolutem Alkohol, und bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Dies ist besonders dann geeignet, wenn man Verbindungen der Formel I herstellen will, bei denen Y ein Schwefelatom darstellt.



   Die zur Verwendung gelangenden Verbindungen der Formel IV können z. B. durch Kondensation eines   2-Halogenmethyl-1,    ,4-benzdioxans der Formel
EMI1.5     
  hergestellt werden, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem primären Amin der Formel    H,N-(CH,),-Y-H.   



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kommen in Form ihrer Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, zur Anwendung. Sie besitzen eine starke und lang anhaltende sedative (tranquillierende) Wirksamkeit, schon bei geringer Dosierung. Sie sind in Form ihrer Salze ausserordentlich gut wasserlöslich und bei geringer Toxizität sowohl parenteral als auch peroral wirksam. Der Angriffspunkt dieser Wirkung liegt im Zentralnervensystem, da nicht nur das Erregungsphänomen (Arousal-Reaction) im Elektroenzephalogramm blockiert wird, sondern auch multiund monosynaptische Rückenmarkreflexe herabgesetzt werden. Daneben haben die Substanzen eine beträchtliche adrenolytische Wirksamkeit und am narkotisierten Tier eine blutdrucksenkende Wirkung.



  In Untersuchungen über das Verhalten von Ratten, die nach dem Verfahren von B. F. Skinner (The Behaviour of Organisms; An experimental analysis, New York, Appleton Century 1938) bedingte Reflexe erworben haben, zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine Herabsetzung der erlernten Leistungen, wobei die durch Belohnung (reinforcement) ausgelösten Verhaltensweisen früher gehemmt werden als die durch schmerzhafte Reize (Avoidance-Verfahren).



   Es sind zwar schon eine Reihe von Substanzen mit sedativer (tranquillisierender) Wirksamkeit bekannt, von denen das   2-Methyl-2-propyl-l,3-propan-    diol-dicarbamat (Meprobamate) erhebliche wirtschaftliche Bedeutung erlangt hat. Gegenüber dieser Verbindung zeichnen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise deren Hydrochloride, durch grössere Löslichkeit und geringere Dosen bei etwa gleichem Effekt aus (Dosis: Meprobamat etwa 400 mg, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen etwa 2 bis 10 mg).



   Gegenüber ähnlich gebauten, bekannten Verbindungen weisen die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen eine wesentlich längere Wirkungsdauer auf, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht. Hierbei wurde die sedative Wirkung an Mäusen in einer rotierenden Trommel getestet   [Young, Lewis, Science, l 105, 368 (1947)].   
EMI2.1     


<tb>  <SEP> wirks. <SEP> Dosis <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Wirkungs  <SEP> Substanz <SEP> DE <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Therap. <SEP> dauer
<tb>  <SEP> (geprüft <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> Hydrochlorids) <SEP> ip. <SEP> ip. <SEP> Breite <SEP> (Min.)
<tb> 1 <SEP> \, <SEP> CH,-N-CH,-CH,-CH3 <SEP> 42 <SEP> 165 <SEP> 3,93 <SEP> 90
<tb>  <SEP> (bekannt)
<tb> Y{G;

  tCH2NHCH2CH2CH2CH3 <SEP> 20 <SEP> 140 <SEP> 7,0 <SEP> 90
<tb>  <SEP> (bekannt)
<tb>  <SEP> \0)CH,-N-CH2-CH2-CH2-O-CH5 <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> 7,5 <SEP> 120
<tb>  <SEP> A/o,
<tb> Y\O/CffNHCH2CH2CH2SCHI <SEP> -CH,-N-(3H,-CH,-CH,-S-CH, <SEP> 20 <SEP> 200 <SEP> 10,0 <SEP> 180
<tb>  <SEP> H
<tb> wO) <SEP> CH2-N-CH2-CH2-OH <SEP> 40 <SEP> 520 <SEP> 13,0 <SEP> 40
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> (bekannt)
<tb>   
EMI3.1     


<tb>  <SEP> wirks. <SEP> Dosis <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Wirkungs  <SEP> Substanz <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Therap. <SEP> dauer
<tb>  <SEP> (geprüft <SEP> in <SEP> Form <SEP> des <SEP> Hydrochlorids) <SEP> ip. <SEP> ip. <SEP> Breite <SEP> (Min.)
<tb>  <SEP> ip. <SEP> ip.

   <SEP> (Min.)
<tb>  <SEP> U <SEP> CH2NCH2CH2CH2OH <SEP> 60 <SEP> 700 <SEP> 11,7 <SEP> 175
<tb>  <SEP> ll\ <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 18 <SEP> 135 <SEP> 7,5 <SEP> 30
<tb>  <SEP> ,I <SEP> H <SEP> (bekannt)
<tb> OC2H5 <SEP> (bekannt)
<tb>  <SEP> 50 <SEP> 170 <SEP> 3,4 <SEP> 210
<tb> OC2H0
<tb>  <SEP> I <SEP> -CH,-N-(371,-CH,-CH,-CH,-S-CH, <SEP> 11 <SEP> 185 <SEP> 16,8 <SEP> 120
<tb> 
Beispiel I 2-(Butoxypropylaminomethyl)-1,4-benzdioxan
EMI3.2     

11,2 g (0,05 Mol) 2-(Oxypropylaminomethyl)1,4-benzdioxan   (Kp0,5 = 183-1850C)    werden in 50 ml absolutem Xylol gelöst und mit 2,1 g Natriumamid (10% Überschuss) versetzt. Man erhitzt nun unter Rückfluss, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist, was etwa   1 ¸    Stunden in Anspruch nimmt, und tropft dann 6,8 g (0,05 Mol) n-Butylbromid zu.



  Nach weiterem Erhitzen unter Rückfluss während etwa 15 Minuten extrahiert man nach dem Abkühlen mit verdünnter Salzsäure, macht die saure wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Der getrocknete Ätherextrakt wird im Vakuum destilliert. Kp10 = 212-214 C. Die Ausbeute beträgt 78,5% der Theorie.



   Analyse:   Cl6H2sNO3      (279,4):   
Berechnet: Bas. N = 5,01%
Gefunden: Bas. N = 5,36%
Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei F. = 146-148  C.



   Berechnet:   C1    =   11,22%   
Gefunden: Cl = 11,23%
Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt : n Y R m R' Summenf. MG Siedepunkt Ausb. Bas. N Bemerk.



     3 -0- -C2H5      0 - C14H21NO3    251,3 Kp10 210-2130C 55%   ber.:    5,57 gef.: 5,63 4 -O- -CH3 1 CH3 C15H23NO4 281,3 Kp0,1 186 C 50% Hydrochlorid 5+8-OCH3 ber.: 4,41 gef.: 4,37
F. =   175 C     
Beispiel 2 2-(Methylmercaptopropylaminomethyl)
1,4-benzdioxan
EMI4.1     

4,8 g (0,02 Mol) 2-(Chlorpropylaminomethyl)1,4-benzdioxan (aus dessen Hydrochlorid vom F. = 164-166 C durch Lauge in Freiheit gesetzt) und 1,4 g (0,02 Mol) Natriummethylmercaptid werden in 100 ml absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man vom abgeschiedenen Natriumchlorid ab und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird in absolutem Äther gelöst und im Vakuum destilliert.



   Kp0,1 = 165-168 C.



   Die Ausbeute beträgt   79%    der Theorie.



   Analyse:   C13H19NO2S      (253,4):   
Berechnet: Bas. N = 5,53%
Gefunden: Bas. N = 5,45%
Das aus der Base mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei F.=192-195 .



   Berechnet: Cl = 12,23%
Gefunden: Cl = 12,07%
Nach dieser Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:    bas. N n Y R m R' Summenformel MG Siedepunkt Ausb. ber. gef. Bemerkungen    3 S C2H5 0 - C14H21NO2S 267,4   Kp0,4      159-160     69% 5,24 5,23 3 S C4H9 0 - C16H25NO2S 295,4 Kp0,4 187-189  74% 4,74 4,70 3 S CH3 1 CH3 C14H21NO3S 283,4 Kp0,05 195-197  70,5% 4,94 4,95 5+8-OCH3
Hydrochlorid
F.=176-177  ber.: Cl 11,08 gef.:

   Cl 11,01 3 S CH3 1 CH3   C14H21NO3S    283,4 Kp0,03   180-184     56% 4,94 4,85 5-OCH3
Hydrochlorid
F.=178-180  3 S CH3 1 CH3 C14H21NO3S 283,4 Kp0,02 179-182  56% 4,94 4,84 8-OCH3
Hydrochlorid    F.=167-1690    3 S CH3 1 C2H5   Cl5H23NO3S    297,4 Kp0.01   175-180     50% 4,71 4,45 8-OC2H5
Beispiel 3 2-(Mercaptopropylaminomethyl)-1,4-benzdioxan
EMI4.2     

12,0 g (0,05 Mol) 2-(Chlorpropylaminomethyl)1,4-benzdioxan (aus dessen Hydrochlorid mit Lauge in Freiheit gesetzt) und 3,6 g Kaliumsulfhydrat werden in 80 ml absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man vom abgeschiedenen Kaliumchlorid ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in absolutem Äther gelöst, die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure versetzt.

   Das ausgefallene Hydrochlorid der Base wird aus einem Gemisch von 3 Volumteilen Essigester und 5 Volumteilen Äthanol umkristallisiert.



   F. = 212-2150C.



   Die Ausbeute beträgt etwa 30% der Theorie.



   Analyse:   C12H17NO2S #   HCl (275,8)
Berechnet:   Cl = 12,85%   
Gefunden: Cl = 13,13%.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1 ,4-Benzdioxan- derivaten der Formel EMI4.3 worin R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R'einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n die Zahl 3 oder 4 und m die Zahl 0 oder 1 be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.1 mit einer Verbindung der Formel Hal-R oder EMI5.2 mit einer Verbindung der Formel MeY-R umsetzt, wobei Me ein Alkalimetallatom und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit Säuren in ihre Salze überführt.