AT238207B - Verfahren zur Herstellung von neuen asymmetrisch substituierten Piperazinderivaten - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen asymmetrisch substituierten Piperazinderivaten 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften zeigenden Piperazinderivaten.. 



   Es wurde gefunden, dass die neuen, asymmetrisch substituierten Piperazinderivate der allgemeinen Formel I : 
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 oxygruppen bedeuten, je einer dieser drei Substituenten aber auch Wasserstoff bedeuten kann, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, B eine direkte chemische Bindung oder   eine-OA'-Gruppe   vertritt, worin A'ebenfalls eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und quaternäre Derivate besonders vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen zeigen vor allem sedative bzw. tranquillante und narkosepotenzierende Wirkungen, ihre Toxizität ist gering und sie haben den weiteren wichtigen Vorteil, dass sie im allgemeinen in Wasser gut löslich sind und deshalb auch zur parenteralen Anwendung geeignet sind.

   So z. B. ist die durchschnittliche wirksame Dosis (ED.o) von   N-3, 4, 5-Trimethoxy-   benzoyl-N'-ss-oxyäthylpiperazin-3',4',5'-trimethoxy-benzoesäureester zur Hemmung der Orientationshypermotivität bei Mäusen i. p. 120   mg/kg ;   diejenige der entsprechenden   6-Oxypropyl-Verbindung   65 mg/kg ; die LDso-Werte derselben Verbindungen sind i. p. 400-500 mg/kg, bei oraler Verabreichung   1200-1500   mg/kg. Diese Verbindungen sind auch gegen Ulcus wirksam ; sie hemmen z. B. die an Ratten durch neurogene Einwirkungen hervorgerufenen   Magengeschwttlste.   



   Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin   R, R und Rg   obige Bedeutung haben und X für eine reaktionsfähige Gruppe, wie die Ester- oder 

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    vorzugsweiseworin ES   und X die obige Bedeutung besitzen, verestern. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Therapie in der Form von freien Basen, von mit nicht toxischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen (z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Äthansulfonate, Fumarate, Maleate, Succinate, Tartrate, Ascorbinate usw.) oder von quaternären Derivaten angewendet werden. Die Säureadditionssalze bzw. die quaternären Derivate können durch Anwendung von üblichen, allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht. 



   B e i s p i e l 1: 20 g 4-(ss-Oxyäthyl)-piperazin werden in   200 ml wasserfreiem   Chloroform gelöst, die Lösung mit   34 g Triäthylamin   versetzt und dann wird unter Kühlen und Rühren eine Lösung von 76 g   3. 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid   in 450 ml wasserfreiem Chloroform tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit Wasser ausgeschüttelt und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, dekantiert und in Chloroform wieder gelöst. Der nach Verdampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand wird in Aceton gelöst, und aus dieser Lösung wird durch Zugabe von abs. äthanolischer Salzsäurelösung das 1- (3',4',5'-Trimethoxy-benozyl)-4-[ss-(3",4",5"-Trimethoxy-benzoyloxy)-äthyl]-piperazin-hydrochlorid gefällt.

   Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt dieses Produkt bei   l89-1910C.   



   Beispiel 2 : Es wird wie   im Beispiel l gearbeitet, mit dem Unterschied, dass   anstatt von   3, 4, 5- Tri-   methoxy-benzoylchlorid eine äquivalente Menge von 3, 4-Dimethoxy-benzoylchlorid verwendet wird. Das auf diese Weise erhaltene 1-(3',4'-Dimethoxy-benzoyl)-4-[ss-(3",4"-dimethoxy-benzoyloxy)-äthyl]- - piperazin-hydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol/Äther, bei   109-1120C.   



     Beispiel 3 : Es   wird wie im Beispiel l gearbeitet, mit   dem Unterschied, dass   anstatt von   4-   (ss-Oxy- 
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    (ss-0xypropyl)-piperazin- piperazin-hydrochlorid schmilzt,   nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol, bei 173-1750C. 



     Beispiel 4 :   Es wird wie im Beispiel l gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von   4- (ss-Oxy-   
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   Beispiel   5 : 0, 8g   Natrium-Metall werden in 25 g Äthylenglykol gelöst, dann mit einer Lösung von 9, 15 g   1- (3', 4', 5'-Trimethoxy-benzoyI)-4- (2"-chloräthyl)-piperazin   in 50 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren zum Sieden erhitzt und das Benzol innerhalb von 2 h abdestilliert. 



  Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 16 h weitergerührt, dann mit Wasser und mit Benzol versetzt, 

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 geschüttelt, dann werden die Phasen getrennt und die benzolische Lösung mit 30 ml   l Öliger   wässeriger Salzsäure ausgeschüttelt. Der gewonnene salzsaure Extrakt wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, dann mit Chloroform extrahiert. Aus dem organischen Extrakt wird das Chloroform verdampft, der Rückstand in abs. Äther gelöst und mit abs. äthanolischer Salzsäure versetzt. Das auf diese Weise gefällte   1-   (3',   4', 5'-Trimethoxy-benzoyl)-4- [2"- (0-hydroxy-äthoxy)-äthyI]-piperazin-hydrochlorid   schmilzt, nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol, bei   196-1970C.   



     2, 2 gdes obigen Produktes werden in30 ml   wasserfreiem Chloroform gelöst, und mit   1,   4   3,4,5-Tri-   methoxy-benzoylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 6 h gekocht, dann abgekühlt und mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Dann wird das Chloroform verdampft, der Rückstand in abs. Äther gelöst und die Lösung mit abs. äthanolischer Salzsäure versetzt. Das auf diese Weise gefällte 1-(3',4,5'-Trimethoxy-benzoyl)-4-2"-(ss-hydroxy-äthoxy)-äthyl -piperazin-3''',4''',5'''-trimethoxy-benzoesäureester-hydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol, bei   158-160 C.   



   B e i s p i e l 6: 1,7 g N-[2-(ss-Hyroxy-äthoxy)-äthyl]-piperazin und 3 ml Triäthylamin werden in 50 ml abs. Chloroform gelöst, dann wird die Lösung unter Kühlen mit 4, 7 g 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 6 h unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und mit wässeriger Na- 
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Claims (1)

1. [2"- (8-hydroxy-äthoxy)-äthyl]-piperazin-3'", 4'", 5 "-trimethoxy-PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, asymmetrisch substituierten Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.2 worin 1)., R und Rg sowie R R, und Rg gleiche oder verschiedene, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen bedeuten, je einer dieser drei. Substituenten aber auch Wasserstoff bedeuten kann, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, B eine direkte chemische Bindung oder eine-OA'-Gruppe vertritt, worin A'ebenfalls eine gerade oder verzweigte Alkylenkette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Derivaten, dadurch EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2