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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Iminodibenzyls
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Iminodibenzyls, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, durch Kondensation nach einer der nachfolgend beschriebenen Verfahrensvarianten.
Es wurde gefunden, dass N-substituierte Iminodibenzyle (5-substituierte 10, 11-Dihydro-5-dibenzo- [b, f] azepine) der allgemeinen Formel I :
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worin beide X Wasserstoff, die gleichen Halogenatome oder die gleichen niedermolekularen Alkyl- gmppen,"alkylen"einen Alkylenrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen und R einen niedermolekularen Hydroxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkylrest bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sedative, antidepressive, antiallergische und antiemetische Wirksamkeit besitzen.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer hydroxylierten Iminodibenzylverbindung der allgemeinen Formel II :
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worin X und "alkylen" die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem N-substituierten Piperazin der allgemeinen Formel III :
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, um, und hydrolysiert gewünschtenfalls anschliessend Verbindungen, worin R durch einen Alkanoyloxyalkylrest verkörpert ist, zu entsprechenden Verbindungen mit einem Hydroxyalkylrest R. Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind insbesondere deren Halogenide und Arylsulfonsäureester.
Vorteilhaft ist die Durchführung
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der Umsetzung in Gegenwart von einem Mol eines Alkalijodids in einem inerten organischen Lösungsmittel, das man unter Rückfluss kochen lässt. Als Beispiele von geeigneten Ausgangsstoffen seien das
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(ss-Chlor-äthyl)-, 5- (6-Chlor-propyl)-, 5- (y-Chlor-propyl)-, 5- (S-Chlor-butyI)-, 5- (ss-p-Toluol-- iminodibenzyl und -2, 8-dimethyl-iminodibenzyl genannt. Diese Verbindungen sind ihrerseits beispielsweise durch Umsetzung von Iminodibenzyl oder dessen Derivaten mit reaktionsfähigen Diestem von Alkandiolen, insbesondere solchen mit zwei verschiedenen Säurekomponenten wie z.
B. a-Brom-B-chlor- - alkanen, cc-Brom-w-chlor-alkanen und Arylsulfonsäureestem von Chloralkanolen und Bromalkanolen, erhältlich.
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Piperazine-äthyl)-piperazin in Betracht.
Im weiteren kann man Iminodibenzylderivate der allgemeinen Formel I herstellen, indem man auf Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
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worin X und "alkylen" die oben angegebene Bedeutung haben, ein niedermolekulares Alkylenoxyd oder einen reaktionsfähigen Monoester eines niedermolekularen Alkandiols oder Alkanoyloxyalkanols der allgemeinen Formel V : R-OH' (V), worin R die obige Bedeutung hat, einwirken lässt, und gewünschtenfalls anschliessend Verbindungen, worin R durch einen Alkanoyloxyalkylrest verkörpert ist, zu entsprechenden Verbindungen mit einem Hydroxyalkylrest R hydrolysiert.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind z. B. durch Umsetzung der weiter oben genannten reaktionsfähigen Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel n mit leicht spaltbaren N-Acyl- - piperazinen, wie N-Formyl-, N-Acetyl-oder N-Carbomethoxy-piperazin, und anschliessende hydrolytische Abspaltung des Acylrestes zugänglich ; als Beispiele seien das 5- (ss-Piperazino-äthyI)- und 5-(γ-Piperazino-propyl)-iminodibenzyl, -3,7-dichlor-iminodibenzyl und -3,7-dimethyl-iminodibenzyl genannt. Diese Verbindungen können z. B. mit Äthylenoxyd, Propylenoxyd, ss-Chlor-äthanol, y-Brom- -propanol, ss-Chlor-äthylacetat und y-Brom-propylacetat umgesetzt werden.
Ferner kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man Iminodibenzyl oder ein substituiertes Iminodibenzyl der allgemeinen Formel VI :
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worin X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester eines 4-Alkanoyloxyalkyl-piperazinoalkanols der allgemeinen Formel VII:
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in der R durch einen Hydroxyalkylrest verkörpert ist. Als säurebindende Mittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid sowie auch Natrium, Lithium oder Kalium selbst. Als Beispiele substituierter Iminodibenzyle der allgemeinen Formel VI seien das 3,7-Dichlor-
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umgesetzt werden können.
Natürlich kann man Endprodukte der allgemeinen Formel I, worin R durch einen Hydroxyalkylrest verkörpert ist, gewünschtenfalls nachträglich verestern, wobei dann in den entstehenden Verbindungen derselben allgemeinen Formel I das Radikal R einen Alkanoyloxyalkylrest bedeutet.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen der allgemeinen Formel I ein-und zweisäurige Salze, welche zum Teil wasser- löslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 78 Teile Iminodibenzyl und 70 Teile 1-Chlor-3-brompropan werden in 800 Vol.-
Teilen abs. Benzol gelöst und bei 500 unter starkem Rühren innerhalb 1/2 Stunde 20 Teile Natrium- amid in Toluol zugetropft. Nach dem Zutropfen rührt man noch 3 Stunden bei 50 - 600 und kocht anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ver- setzt und die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand stellt 5- (3'-Chlor-propyl)-iminodibenzyl dar.
Der Rückstand wird in 640 Vol.-Teilen Methyläthylketon gelöst und nach Zusatz von 51 Teilen Natriumjodid- mit 90 Teilen N- (ss-Hydroxyäthyl)-piperazin 16 Stunden unter Kochen zum Rückfluss gerührt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel ab, gibt Wasser zu und äthert das Ganze gründlich aus.
Der ätherischen Lösung werden die basischen Anteile nach gründlichem Waschen mit Wasser durch drei- maliges Ausziehen mit verdünnter Salzsäure entzogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base wird wieder in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der ätherischen Lösung hinterbleibt das 5- [3'- (4"-Hydroxyäthyl-piperazlno)-propyl]-iminodibenzyI vom
Smp. 610.
Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 236 - 2400.
Zur eventuellen Veresterung werden 1 Teil 5-[3'- (4"-Hydroxyäthyl-piperazino) -propyl]-imino- dibenzyl und 5 Teile Essigsäureanhydrid 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nachdem das Ganze im Vakuum vollständig eingeengt worden ist, wird der Rückstand in Wasser kalt gelöst und die Lösung filtriert, mit
Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in Petroläther gelöst, worauf die Lösung filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das 5- [3'- (4"-Acetoxyäthyl- -piperazino)-propyl]-iminodibenzyl wird als hellgelbes Öl erhalten.
1 Teil dieses Öles wird in wenig Aceton gelöst und mit der berechneten Menge abs. alkoholischer
Salzsäure als Dihydrochlorid gefällt, welches, nach Umkristallisation aus 95%obigem Alkohol, bei 218 - 2270 schmilzt.
Beispiel 2 : 26, 5 Teile 3, 7-Dichloriminodibenzyl und 20 Teile 1-Chlor-3-brom-propan in
250 Vol.-Teilen abs. Benzol werden analog Beispiel 1 mit 6 Teilen Natriumamid behandelt. Der Rück- stand der Benzolschicht wird zweimal mit 200 Vol.-Teilen Petroläther ausgekocht und die Extrakte abkühlen gelassen und filtriert. Nach Abdestillieren des Petroläthers wird das 5- (3'-Chlor-propyl)- - 3, 7-dichlor-iminodibenzyl als Öl erhalten.
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Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete und aus Alkohol umkristallisierte Dihydrochlorid schmilzt bei 235 - 2400.
In analoger Weise können hergestellt werden : 5-[3'- (4"-Acetoxyäthyl-piperazino) -propyl]-
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3, 7-dichlor-iminodibenzyl ; 5- [3'- (4"-Acetoxyäthyl-piperazino)-propyl]-3, 7-dichlor-imlnodibenzyl-PATENTANSPRÜCHE ; 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Iminodibenzyls der allgemeinen Formel I :
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worin beide X Wasserstoff, die gleichen Halogenatome oder die gleichen niedermolekularen Alkylreste, "alkylen"einen Alkylemest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, R einen niedermolekularen Hydroxyalkyloder Alkanoyloxyalkylrest bedeuten, sowie von deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer hydroxylierten Iminodibenzylverbindung der allgemeinen Formel U :
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mit einem N-substituierten Piperazin der allgemeinen Formel in :
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wobei in den Formeln H und III die Symbole X,"alkylen"und R wie oben definiert sind, umsetzt, gewünschtenfalls anschliessend Verbindungen, worin R durch einen AlkanoyloxyalkyIrest verkörpert ist, zu entsprechenden Verbindungen mit einem Hydroxyalkylrest R hydrolysiert und gewünschtenfalls die Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.