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Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten, die eine ss-adrenergetische, blockierende Wirksamkeit aufweisen, und daher bei der Behandlung oder der Prophilaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe von Wert sind.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher Rl Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aralkylradikal mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkanoylradikal mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Alkylamino- und Dialkylaminoreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, heterocyclische Reste mit höchstens 6 Ringatomen, Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkoxyreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen und Aryloxy- und Halogenoaryloxyreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, tragen kann, oder ein Aralkylradikal mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen,
das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ein Cycloalkyl-, Alkenyl-oder Alkinylradikal mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder in welcher die Gruppe-NRIR'für einen 5-oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist und in welcher R3, R4 und R, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und in welcher der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatome und Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen,
Alkanoylreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und Sulfamoyl- und Dialkylsulfamoylreste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, aufweist, und in welcher R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Arylrest bedeutet, und von deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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kern gegebenenfalls einen oder mehrere der oben genannten Substituenten aufweist, oder eines ihrer Salze mit einem Acylierungsmittel, welches sich von einer Säure der Formel R 6. COOH, in welcher Rss die obige Bedeutung hat, ableitet, acyliert.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid, das sich von einer Säure der Formel R6'COOH, in welcher Ré obige Bedeutung hat, ableitet, z. B. Benzoylchlorid oder Essigsäureanhydrid. Die Acylierung kann in einem Verdünnungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, welches z. B. einen Überschuss des Acylierungsmittels selbst darstellt, oder, im Falle der Verwendung eines Säureanhydrids, die Säure, von welcher sich das Anhydrid ableitet, sein kann. Die Acylierung kann durch Wärme beschleunigt oder vervollständigt werden.
Als Substituent RI ist beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, sek. Butyl-, Benzyl- oder Acetylgruppe geeignet. Als Substituent R2 sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso-
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butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, 1-Methyloctyl- oder I-Methylhexadecylgruppen, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Dimethylamino-, Morpholino-, Methoxy-, n-Propoxy-, 2-n-Butoxy- äthoxy-, Phenoxy-, 4-Chlorphenoxy- oder 2,4-Dichlorphenoxyreste, geeignet. R2 kann auch für das Benzylradikal, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methoxyreste substituiert ist, stehen.
Als geeignete Bedeutung für R, wenn es für einen substituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest steht, seien beispielsweise die 2-n-Propoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2- (2'-n-Butoxyäthoxy)-äthyl-, 3-Morpholinopropyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, 2- (4'-Chlorphenoxy)-äthyl-, 2- (2', 4'-Dichlorphenoxy)-äthyl, Benzyl-, 1-Methyl-2-phenyläthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 1, 1-Di- methyl-3-phenylpropyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3- (4'-Methoxyphenyl)-l-methylpropyl- und 2- (3', 4'-Dimeth- oxyphenyl)-äthylgruppen, genannt.
R2 kann auch für einen Cyclopentyl-, Allyl- oder 1-Methyl-2-propinylrest stehen. Geeignete Be-
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Pentadecyl-, Heptadecyl- oder Heptadeca-8-enylrest, oder ein Arylradikal mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, z. B. das Phenylradikal, geeignet. Als zusätzliche Substituenten im Naphthalinkern können beispielsweise Chlor- oder Bromatome oder der Methyl-, Acetyl-, Sulfamoyl- oder Dimethylsulfamoylrest genannt werden.
Besonders wertvolle Naphthalinderivate, die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden können, sind 1-Isopropylaminomethyl-2-(1'-naphthoxy)-äthylacetat und l-Isopropylaminomethyl- 2- (I'-naphthoxy) -äthylbenzoat und deren Salze. Andere Naphthalinderivate, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind die entsprechenden Acetyl- und Benzoylderivate von 1-tert. Butylamino-3-
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Als geeignete Salze dieser Naphthalinderivate seien die Säureadditionssalze genannt, z. B. Salze, die von den anorganischen Säuren abgeleitet sind, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Maleate oder 1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, oder Salze mit sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, z. B. "Zeo-Karb" 225 ("Zeo-Karb"ist eine eingetragene Schutzmarke). Verhältnismässig unlösliche Salze, z. B. die 1, 1'- Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, sind wertvoll, da sie länger anhaltende Blutspiegel des Medikamentes gewährleisten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel
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in welcher R R2, R R und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und in welcher der Naphthalinkern gegebenenfalls einen oder mehrere der oben genannten Substituenten tragen kann, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und der Naphthalinkern gegebenenfalls
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6 eineAmin der allgemeinen Formel NHRR, in welcher RI und R2 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele ohne Einschränkung auf dieselben näher erläutert ; die angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 1,25 Teilen 1-Isopropylamino-3-(1'-naphthoxy)-2-propanol und 1 Teil Essigsäureanhydrid in 10 Teilen Essigsäure wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wonach sie einer Mischung von 50 Teilen Eis und 10Teilen lln-Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt wird. Die wäs-
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serige Phase wird abdekantiert. Möglichst viel Rückstand wird in 2n-Salzsäure bei 0 C gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit 50 Teilen Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu dem Filtrat wird eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther hinzugefügt, bis die Ausfällung im wesentlichen vollständig ist. Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol kristallisiert.
Man erhält 1-Isopropylaminomethyl- 2- (1'-naphthoxy) -äthylacetat in Form des Hydrogenoxalats, F. = 202-204 C.
An Stelle der Oxalsäure kann auch Chlorwasserstoff verwendet werden, wobei in analoger Weise 1- Isopropylaminomethyl-2- (1'-naphthoxy) -äthylacetat als Hydrochlorid erhalten wird, F. = 170-171 C (kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat).
Das l-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol (Fp. 96- C), das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt erhalten werden.
Eine Mischung aus 4, 4 Teilen l-Chlor-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol und 16 Teilen Isopropylamin wird in einem geschlossenen Behälter 10 Stunden auf 70-800 C erwärmt. Der Behälter wird abgekühlt und zu seinem Inhalt werden 50 Teile Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit 50 Teilen Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit Kohle entfärbt, und dann werden 50 Teile 2n-Natronlauge mit einer Temperatur von 0 C hinzugesetzt. Die Mischung wird abfiltriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält dabei 1-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol, F. 96 C.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 2, 95 Teilen 1-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanolhydro- chlorid und 6 Teilen Benzoylchlorid wird 6 Stunden bei 100 C erhitzt. Die Mischung wird gekühlt.
Sodann werden 50 Teile Äther zugesetzt. Hierauf wird die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gelassen und nachher filtriert. Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus 25 Teilen Benzol kristallisiert. Man erhält l-Isopropylaminomethyl-2- (l'-naphthoxy)-äthylbenzoat als Hydrochlorid, F. = 130 bis 132 C.
Das 1-Isopropylamino-3- (1'-naphthoxy)-2-propanol-Hydrochlorid (Fp. 1630 C ; umkristallisiert aus Propanol), das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann auf übliche Weise aus der entsprechenden freien Base hergestellt werden.
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