CH447151A - Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung homocyclischer VerbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer TetrahydronapXhthalin-und Indanderivate, die ss-adrenergische Blockierungswirksamkeit besitzen und daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Coronararterienkrankheit brauchbar sind.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden homocyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen,
R3 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen und N 1 oder 2 bedeuten und der homocyclische Kern gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und die Salze derselben hergestellt.
Es versteht sich, dass die obige Definition von homocyclischen Verbindungen alle möglichen Stereoisomeren derselben und Gemische davon umfasst.
Als geeignete Bedeutung von Rt, wenn es einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Isopropylrest genannt.
Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder 2-Äthylhexylrest erwähnt. Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen substituierten Alkylrest mit höchstens 10 Koh lenstoffatomen bedeutet, sei beispielsweise der n-Propoxyäthylrest genannt. Als geeignete Bedeutung von
R2, wenn es einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen be deutet, sei z. B. der Benzyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 1, 1-Dimethyl-3-phenylpropyl- oder 3-p-Chlorphenyl 1,1-dimethylpropylrest genannt. Als geeignete Bedeu tung von R2, wenn es einen Cycloalkylrest mit höch stens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z.
B. der Cyc lopentylrest erwähnt. Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen Alkenylrest mit höchstens 10 Kohlen stoffatomen bedeutet, sei z. B. der Allylrest genannt.
Als geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 20 Kohlenstoff atomen bedeutet, sei z. B. der Methyl-, n-Pentadecyl-, n-Heptadecyl oder n-Heptadeca-8-enylrest genannt, und als geeignete Bedeutung von R3, wenn es einen Arylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Phenylrest genannt.
Als geeignete gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Substituenten in dem homocyclischen Kern der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen seien beispielsweise ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder eine oder mehrere Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen genannt.
Spezifische erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind z. B.1-Isopropylaminomethyl- 3- (5,6,7,8- tetrahydro -1- naphtoxy) - äthyl - acetat und dessen Salze. In ähnlicher Weise können die entsprechenden Acetate und deren Salze der folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1-sek.-Butylamino-3-(5, 6,7,8- tetrahydro-1- naphthoxy)-2-propanol, 1-(4-Indanyloxy)-3- isopropylamino-2- propanol, 1- (1-Methyl -3- phenylpropylamino) -3- (5,6,7,8- tetrahydro-l- naphth- oxy)-2-propanol, 1-Allylamino -3- (5,6,7,8-tetrahydro- 1-naphthoxy)-2-propanol und 1- Isopropylamino- 3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthoxy)-2-propanol.
Als geeignete Salze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen seien die folgenden genannt: Säureadditionssalze, z. B. von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Maleate oder 1,1 '-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), oder von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, beispielsweise Zeo-Karb 225, abgeleitete Salze ( Zeo-Karb ist eine Handelsmarke).
Verhältnismässig unlösliche Salze, z. B. die 1, 1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate), haben den Vorteil, dass sie verlängerte Blutspiegel des Medikamentes ergeben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI2.1
worin der homocyclische Kern gegebenenfalls wie oben envähnt substituiert sein kann oder ein Salz derselben mit einem von einer Säure der Formel: R3-- CO OH abgeleiteten Acylierungsmittel acyliert.
Als geeignete Acylierungsmittel seien beispielsweise Säurehalogenide oder -anhydride, die von Säuren der Formel R3-COOH abgeleitet sind, z. B. Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid, genannt.
Die Acylierung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausgeführt werden, das in dem Falle, dass ein Säureanhydrid verwendet wird, zweckmässig die Säure sein kann, von der das Anhydrid abgeleitet ist.
Die Verbindungen der Formel:
EMI2.2
worin der homocyclische Kern gegebenenfalls wie oben erwähnt, substituiert sein kann und die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden können (vgl. schweizerische Patentschrift Nr.
438 285) hergestellt werden z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
EMI2.3
worin A eine Gruppe der Formel:
EMI2.4
bedeutet, wobei X ein Halogenatom darstellt, und worin der Naphthalinkern gegebenenfalls wie oben erwähnt, substituiert sein kann, mit einem Amin der Formel NHR1R2.
Im folgenden Beispiel sind die Teile gewichtsmässig angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 0,75 Teilen 1-Isopropylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol und 6 Teilen Acetylchlorid wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt; danach werden 50 Teile Äther zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und dann aus Benzol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Isopropylaminomethyl-2-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-äthylacetat in Form seines Hydrochlorids vom Smp. 1460 C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropylamino -3- (5,6,7,8- tetrahydro -1- naphthoxy) -2-propanol kann folgendermassen erhalten werden:
Ein Gemisch von 13 Teilen 1-Chlor-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol und 8 Teilen Isopropylamin wird 10 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 50 Teile Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird mit 2n Salzsäure angesäuert und zweimal mit 20 Teilen Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird mit Kohle entfärbt und dann zu einem Gemisch von Eis und 4n Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 80-100 C) kristallisiert.
Auf diese Weise wird 1-Isopropylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro1-naphthoxy)-2-propanol vom Smp. 85 C (Hydrochlorid Smp. 158-159 C) erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chlor-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol kann folgendermassen erhalten werden:
Ein Gemisch von 8 Teilen 5, 6, 7, 8-Tetrahydro
1-naphthol, 22 Teilen Epichlorhydrin und 0,12 Teilen
Piperidin wird 6 Stunden lang auf 1000 C erhitzt. Das Piperidin und der Überschuss ab Epichlorhydrin wer den durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert de stilliert und auf diese Weise wird 1-Chlor-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol vom Sdp.
110-113 C bei 0,05 mm Druck, nD27 = 1,5500, erhalten.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbin dungen der Formel EMI2.5 worin Rl Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen,R2 einen Alkyl- oder Alkenylrest mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen und N 1 oder 2 bedeuten und der homocyclische Kern gegegenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und der Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.1 worin der homocyclische Kern gegebenenfalls substituiert sein kann, oder ein Salz derselben mit einem von einer Säure der Formel: R-COOH abgeleiteten Acylierungsmittel acyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid oder -anhydrid verwendet, das von einer Säure der Formel R-COOM abgeleitet ist, z. B. Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid.2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel ausführt.3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid und als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel die Säure, von der das Anhydrid abgeleitet ist, verwendet.
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