Verfahren zur Herstellung homocyclischer Verbindungen
Die vorliegernde Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydronaphthalin- und Indanderivate, die ¯-adrenergische Blockierungswirksamkeit besitzen und daher für die BehandlungoderProphylaxe von Coronararterienkrankheit brauchbar sind.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden homocydische Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin RI Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rn Wasserstoff oder einen unsub- stituierten Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoff- atomen, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit höchstens 5 KoMenstoffatomen substituiert ist,
oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierten Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen odsr einen Cycloalkyl- rest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen und n 1 oder 2 bedeuten und worin der homocyclisohe Kern gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Hydroxylreste oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie die Salze derselben hergestellt.
Es versteht sich, dass die obige Definition von homocyclischen Verbindungen alle möglichen Stereoiso- meren derselben und Gemische davon umfa¯t.
Als geeignete Bedeutung von R1, wenn es einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Isopropylrest genannt.
Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der ¯thyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder 2-Athylhexylrest er wähnt. Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen substituierten Alkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoff- atomen bedeutet, sei z. B. der 2-Hydroxy-1, 1-dimethyl- äthyl-oder n-Propoxyäthyb-estgenannt. Als geeignete Bedeutung von R2, wenn es einen substituierben oder unsubstituierten Aralkylrest mit höchstens 15 Kohlen- stoffatomen bedeutet, sei z.
B. der Benzyl-,l-Methyl-3- phenylpropyl-, 1, 1-Dimethyl-3-phenylpropyl- oder 3- (p Chlorphenyl)-l, l-dimelylpropylrest genannt. Als ge eignete Bedeutung von R2, wenn es einen Cycloalkyl- rest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Cyclopentylrest erwÏhnt. Als geeignete Be- deutung von R2, wenn es einen Alkenylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sei z. B. der Allylrest genannt.
Als geeignete gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Substituenten in dem homocyclischen Kern der erfin dungsgemäss hergestellten Verbindungen seien beispiels- weise ein oder mehrere Chlor-oder Bromatome oder eine oder mehrere Hydroxyl-, Methyl-, ¯thyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen genannt.
Spezifische erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind beispielsweise : 1-Isopropylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol, 1-sek.-Butylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol,
1-n-Hexylamio-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol, l-n-Octylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydzo-l- naphthoxy)-2-propanol,
1-(4-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol, l- (5-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
1-Benzylamino-3-(5, 6, 7, 8)-tetrahyd ! ro-1 naphthoxy)-2-propanol,
1-¯thylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-l- naphthoxy)-2-propanol, 1-n-Propylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol,
1 -(3-p-Chlorphenyl-1,1-dimethylpropylamino)-3 (5, 6, 7,
8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol,
1-(2-n-PropoxyÏthylamino)-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol,
1 -(1-Methyl-3-phenylpropylamino)-3-(5, 6, 7, 8 tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol,
1-(2-¯thylhexylamino)-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1- naphthoxy)-2-propanol,
1-Cyclopentylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol, 1-Allylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-l naphthoxy)-2-propanol,
1-(2-Hydroxy-1,1-dimathylÏthylamino)-3-(5, 6, 7, 8 tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol, l-n-Butylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol, l-(N-Beazyl-N-isopropyIamino)-3-(5,6, 7, 8 tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol,
l-Isopropylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-2- naphthoxy)-2-propanol,
1-Amino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)
2-propanol und
1-Isopropylamino-3- (4-chlor-5,6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanod und die Salze derselben, und unter diesen sind besonders wertvolle Verbindungen :
1-Isopropylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahyld'ro-1- naphthoxy)-2-propanol,
1-sek.-Butylamino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1 naphthoxy)--2-propanol,
1-(4-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
1-(5-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
1- (l'-Methyl-3'-phenyl-propylamino)-3-(5, 6, 7, 8 tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol, 1-Allyl. amino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol und
1-Isopropylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-2- napbthoxy)-2-propanol und die Salze derselben.
Als geeignete Salze der erfmd ngsgemϯ hergestellten Verbindungen seien die folgenden genannt : SÏureadditionssalze, z. B. von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, Naphthoate, o-Acetoxybenzoate, Adipate, Maleate oder 1, 1' Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate), odier von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulforrierten Polystyrol- harzen, beispielsweise Zeo-Karb 225, abgeleitete Salze ( Zeo-Karb ist eine Handelsmarke). Verhältnismässig unlösliche Salze, z.
B. die 1, 1'-Methylen-bis-(2-hydroxy 3-naphthoate), haben den Vortex dass. sie verlängerte Blutspiegel des Medikamentes ergeben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da¯ man eine Verbindung der Formel :
EMI2.1
worin A die Gruppe e
EMI2.2
oder -CHOH-CH2-X bed'eutet, wobei X ein Halogenatom bedeutet und der homocyclische Kern gegebenenfalls wie oben erwähnt substituiert sein kann, mit einem Amin der Formel NHRtR2 umsetzt.
Als geeignete Bedeutung von X sei beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom genannt. Die Umsetzung kann zweckmϯig durch Zuf hrung von WÏrme beschleunigt oder vervollstÏndigt werden, und sie kann in Gegenwart eines Verd nnungsmittels oder L¯sungsmittels, z. B. ¯thanol, ausgef hrt werden.
In den folgenden Beispielen sind Teile gewichts- mässig angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 13 Teilen 1-Chlor-2- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol und 8 Teilen Isopropylamin wird 10 Stunden lang unter R ckflu¯ erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und 50 Teile Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird mit 2n Salzsäure angesÏuert und zweimal mit 20 Teilen ¯ther gewaschen.
Die wϯrige Phase wird mit Kohle entfÏrbt und dann zu einem Gemisch von Eis und 4n Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus. Petroläther (Siedebereich 80-100 C) kristal'lisiert. Auf diese Weise wird
1-Isopropyla amino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-l- naphthoxy)-2-propanol, vom Smp. 85¯ C (Hydrochlorid Smp. 158-159 C) erhalten.
Das. als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlor-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2 propanol ? kann folgenderma¯en erhalten werden :
Ein Gemisch von 8 Teilen 5, 6, 7, 8-Tetrahydlro-l- naphtol, 22 Teile Epichlorhydrin und 0, 12 Teilen Piperidin wird 6 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Das Piperidin und der Überschuss am Epichlorhydrin werden durch Eindiampfen unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wind im Vakuum fraktioniert destilliert, und auf diese Weise wird 1-Chlar 3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro l-naphthoxy)-2-plropanol vom Sdp. 110-113¯ C bei 0, 05 mm Druck, n D = 1, 5500, erhalten.
In ähnlicher Weiise können bei Verwendung der entsprechenden AusgangsmatemaliendiefolgendenVerbin- dungen erhalten werden :
1-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(5, 6, 7, 8-tetra hydro-1-naphthoxy)-2-propanol in Form eines Öls und 1-Amino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1- napbthoxy)-2-propanol vom Smp. 125 bis 126¯ C (kristallisiert aus Cyclohexan).
Beispiel 2
4 Teile 1-Chlor-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)2-propanol und 9 TeiIe sek.-Butylamin werden zusammen 10 Stunden lang am R ckflu¯ erhitzt. Der ¯berschuss des sek.-Butylamins wird dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 40-60¯ C) kristalli- siert. Er besteht aus
1-sek.-Butylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-l- naphthoxy)-2-propanol vom Smp. 68 C. 2, 4 Teile der Base werden in 15 Teilen Methanol gelöst, 1 Teil konz. Salzsäure wird zugegeben und die Lösung zur Trockene eingedampft.
Der R ck stand wird aus Athylacetat kristallisiert, und es wird l-sek.-Butylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Smp. 135¯ C erhalten.
Beispiel 3
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, daJ3 das sek.-Butylamin d. urch n-Hexylamin ersetzt wird. Auf diese Weise wird 1-n-Hexyl'amino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Smp. 126 C erhalten.
Beispiel 4
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wisderholt mit der Ausnahme, da¯ das sek.-Butylamin durch n-Octylamin ersetzt wi. rd. Auf diese Weise wird
1-n-Octylamino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Smp. 153 C erhalten.
Beispiel 5
2 Teile 1-Chlor-3-(4-indanyloxy)-2-propanol und 8 Teile Isopropylamin werden 10 Stunden lang zusammen unter R ckflu¯ erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 80-100 C) kristallisiert, wobei er 1-Isopropylamino-3-(4-indanyloxy)2-propanol vom Smp. 105¯ C liefert. Die Base wird in 3 Teilen Methanol gel¯st, 0,3 Teile konz. SalzsÏure werden zugegeben, und die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der R ckstand wird aus ¯thylacetat kristallisiert, und es wird 1-(4-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid vom Smp. 153¯C erhalten.
Beispiel 6
2 Teile 1-Chlor-3-(5-indanyloxy)-2-propanol und 8 Teile Isopropylamin werden zusammen 10 Stunden lang unter R ckflu¯ erhitzt. Das Gemisch wird unter ver mindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-(5-Indanyloxy)-3-isopropylamino-2- propanol vom Smp. 83¯ C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-ChIor-3-(5indanyloxy)-2-propanol kann folgenderma¯en orhalten, werden:
5 Teile 5-Hydroxyindan, 18 Teile Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin werden zusammen 6 Stunden lang auf 100¯ C erhitzt. Der ¯berschu¯ an Epichlorhydrin wird abdestilliert und das zur ckbleibende Íl unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die bei 128¯ C/0,3 mm siedende Fraktion besteht im wesentlichen aus 1-Chlor-3-(5-indanyloxy)-2-propanol.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 2 Teilen 1, 2-Epoxy-3- (5, 6, 7, 8tetrahydro-1-naphthoxy)-propan und 8 Teilen Benzylamin wird 10 Stunden lang auf 100¯ C erhitzt. Der tJberschuss an Benzylamin wird dann durch Destination unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Athanol kristallisiert. Auf diese Weise wird 1-Benzyl. amino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1- naphthoxy)-2-propanol vom Smp. 95¯ C erhalten. Diese Base wild in 5 Teilen Methanol, die 0,25 Teile konz. SalzsÏure enthalten, gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Athylacetat kristallisiert.
Auf diese Weise wird
1-Benzylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol-hydrochlarid vom Smp. 166 C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1, 2-Epoxy-3 (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-propan kann folgendermassen erhalten werden :
14 Teile Epichlorhydrin werden zu. einer gerührten Losung von 15 Teilen 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-1-naphthoI und 5 Teilen Natriumhydroxyd in 100 Teilen Wasser gegeben, und das resultierende Gemisch wird 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resul- tierende ölige Suspension wird zweimal mit je 25 Teilen Chlloroform extrahiert, und die vereinigten Cbloroform- extrakte werden mit 5 Teilen 10% iger wässriger Essig- säure und dann mit 10 Teilen Wasser gewaschen.
Die Chloroforml¯sung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert, und es wird 1, 2-Epoxy-3- (5, 6, 7, 8-tetrahyd'ro-laphthoxy)- propan vom Sdp. 136 C/0, 15 mm erhalten.
Beispiel 8
4 Teile 1-Chlor-3-(5,6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthoxy)- -naphthoxy) 2-propanolund4TeileAthytaminwerdenimeinem verschlossenen Gefäss 10 Stunden lang zusammen auf 100¯C erhitzt. Der ¯berschu¯ an Athyramin wird durch Eindampfen entfernt und der Rückstand aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) kristallisiert. Auf diese Weise wird l-Athylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-lnaphthoxy)-2-propanol vom Smp. 88¯C erhalten.
In ähnlicher Weise werden durch Verwendung der entsprechenden Amine anstelle von Äthylamin die unten aufgeführten Verbindungen erhalten. Die Hydrochloride und Oxalate werden durch Auflösen der Base in Äther, Zugabe einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoss ! oder OxalsÏure, in ¯ther, Filtration des resultierenden Gemisches und Kristallisation des festen R ckstandes erhalten : l-n-Propylammo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l- naphthoxy)-2-propanol vom Smp. 100-101 C (kristallisiert aus Hexan),
1-(3-p-Chlorphenyl-1,1-dimethylpropylamino)
3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthoxy)-2 propanol-hydrochlorid vom Smp. 156-158 C (kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Athylacetat ;
das als Ausgangsmaterial ver wendete 3-p-Chlorphenyl-1,1-dimethylpropyl amin kann in analoger Weise zu der bekannten
Verfahrensweise zur Herstellung von 1, 1 Dimethyl-3-phenyl-propylamin erhalten werden),
1-(2-n-PropoxyÏthylamino)-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydbo-
1-naphthoxy-2-propanol-hydrogenoxalat,
Smp. 264-265¯ C (kristallisiert aus ¯thanol), l-(l'-Methyl-3'-phenyl-propylamino)-3-(5, 6, 7, 8 tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanol hydrochlorid id vom Smp. 145-146 C [kristallisiert aus einem Gemisch von Petrol äther (Siedebereich 80-100¯ C) und ¯thanol],
1-(2-¯thylhexylamino)-3-(5,6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol-hydrochloriÅa vom Smp.
114-115¯ C [kristallisiert aus einem Gemisch von Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) und Athylacetat], 1-Allylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)
2-propanol, Smp. 69-71 ¯C [kristallisiert aus
Petroläther (Siedebereich 40-60 C)] und
1- (2'-Hydroxy-1', 1'-dimethyl-äthylamino)-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol- hydrogenoxalat vom Smp. 201-202 C (kristalli- siert aus wässrigem Methanol).
Beispiel 9
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das sek.-Butylamin durch. n-Butylamin ersetzt wird. Auf diese Weise wird
1-n-Butylamino-3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-l- naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Smp. 120 C erhalten.
Beispiel 10
3 Teile 1-Chlor-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthoxy)- 2-propanol und 12 Teile Isopropylamin werden 10 Stunden lang zusammen unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der R ckstand aus Petrolätber (Siedebereich 80-100 C) kri- stallisiert. Auf diese Weise wird 1-Isopropylamino-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydto-2-naphthoxy)-2-propanol vom Smp.
83 C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlor-3 (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoxy)-2-propanol kann folgendermassen erhalten werden :
14 Teile 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-2-naphthol, 50 Teile Epichlorhydrin und 0, 25 Teile Piperidin werden 6 Stunden lang zusammen unter Rückfluss erhitzt. Der tuber- schuss an Epichlorhydrin wird dann durch Eindampfen entfernt und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Auf diese Weise wird 1-Chlor-3- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthoxy)-
2-propanol vom Smp. 113¯ C/0,05 mm erhalten.
Beispiel 11
2 Teile 1-Chlor-3-(4-chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthoxy)-2-propanol und 8 Teile Isopropylamin werden zusammen 10 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus : 50% igem wäl3rigem ¯thanol kristalli siert. Auf diese Weise wird 1-(4-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydro- 1-naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol vom Smp. 95¯ C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chlor-3-(4chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol kann folgendermassen erhalten werden :
2, 5 Teile 4-Chlor-5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthol wer- den zusammen mit 9 Teilen Epichlorhydrin und 0, 1 Teil Piperidin 5 Stund'en lang auf 100 C erhi. tzt. Das resul- tierende Gemisch wird im Vakuum fraktioniert destilliert, und auf diese Weise wird 1-Chlor-3-(4-chlor-5, 6, 7, 8 tetrahydro-l-naphthoxy)-2-propanol vom Sdp. 32 C/ 0, 7 mm und Smp. 75 C erhalten.