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Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen
Verbindungen und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischer Verbindungen, sowie deren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
In 5-Stellung durch einen basischen Rest substituierte3-Acyl-lO, 11-dihydro-5H-dibenzo [b. flazepi- ne sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R einen niederen Alkylrest, X einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 6 Kohlenstoff- atomen, und R einen niederen Alkyl-oder Alkenylrest, R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder Wasserstoff bedeuten, wobei ein Alkylrest R direkt (l) oder über ein Sauerstoffatom (2), eine Iminogrup- pe (3), niedere Alkylimino- (4), Hydroxyalkylimino- (5) oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe (3) mit einem Alkylrest Rs verbunden sein kann,
und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit besitzen. Sie potenzieren die Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica und verhalten sich antagonistisch gegenüber Serotonin. Therapeutisch kommen sie unter anderem zur Behandlung gewisser Formen von Geisteskrankheiten in Betracht.
Die folgenden Formeln sind spezielle Beispiele zur Erläuterung der oben erwähnten sechs Bindungsmöglichkeiten in der Gruppierung
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Man kann die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man reaktionsfähige Ester von Hydroxylverbindungen der allgemeinen Formel :
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oder davon abgeleitete funktionelle Derivate in bezug auf die Oxogruppe, worin rund X die oben angegebene Bedeutung haben, mit A minen der allgemeinen Formel :
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worin RundR die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und nötigenfalls die zunächst erhaltenen funktionellen Derivate in bezug auf die Oxogruppe hydrolysiert. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur, von z. B. 80 - 1200, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.
B. einem niedermolekularen Alkanol oder Alkanon erfolgen, wobei zweckmässig ein Überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungsmittels, sowie der notwendigen Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls in einem geschlossenen System durchzuführen.
Zu reaktionsfähigen Estern. von Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren funktionellen Derivaten in bezug auf die Oxogruppe gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetallderivaten von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder davon abgeleiteten funktionellen Derivaten in bezug auf die Oxogruppe, mit Alkylenoxyden und Umsetzung der erhaltenen N-Hydroxyalkylderivate mit anorganischen Säurehalogeniden, Methansulfonsäurechlorid oder Arylsulfonsäurehalogeniden, wobei Halogenide, Methansulfonsäureester bzw. Arylsulfonsäureester von Verbindungen der allgemeinen Formel II oder davon abgeleiteten funktionellen Derivaten in bezug auf die Oxogruppe erhalten werden.
Diese können beispielsweise mit Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, Di-n-butylamin, Allylamin, B-Methallylamin, Diallylamin, Pyrroli-
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din, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 4-Methyl-piperazin, 4-Hydroxyäthyl-piperazin oder 4-Acetoxy- äthyl-piperazin umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gew.-Teile, diese verhalten sich zu Vol. -Teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) 10 Teile 3- (a, a-Äthylendioxyäthyl)-iminodibenzyl und 1, 5 Teile pulverisiertes Natriumamid werden in Toluol bei 90 - 1000 gerührt, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Dann werden 7,3 Teile y-Brompropylchlorid in'20 Vol. -Teilen Toluol hinzugefügt, worauf die Mischung den Siedepunkt erreicht. Sie wird für 14 Stunden am Rückfluss gehalten und dann gekühlt. Wasser wird hinzugefügt, die Toluolphase abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
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benzyl erhalten. b) 12,8 Teile der vorerwähnten Verbindung, 6,5 Teile 1-B-Hydroxyäthyl-piperazin. 5 Teile Natri- umiodid und 65 Vol. -Teile 2-Butanon werden für 16 Stunden unter Rückfluss gehalten, worauf zur Trockne eingedampft wird.
Der Rückstand wird in 2-n Salzsäure aufgenommen, ein paar Minuten auf dem Dampfbad aufgewärmt, abgekühlt und die Mischung mit Äther extrahiert, unter Verwerfung des Ätherextraktes. Die wässerige Schicht wird dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert das 3-Acetyl-5-[γ-(4'-ss-hydroxyäthyl-piperazinyl-1')-propyl]-iminodibenzyl. welches mittels ätherischer Oxalsäurelösung in das Bis-hemioxalat umgewandelt wird ; dieses schmilzt, aus Methanol umkristallisiert, bei 209 - 2100 C unter Zersetzung.
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3 Vol. -Teile Pyridin und 1, 5 Vol. -Teile Essigsäureanhydrid werden 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Die Mischung wird dann knapp bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 2-n Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, dann wird die wässerige saure Schicht mit eiskaltem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Xther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei rohes 3-Acetyl-5-[γ-(4'-ss-acetoxyäthyl-piperazinyl-1')-propyl]-iminodibenzyl. erhalten wird, welches wie in Beispiel 1 beschrieben in das Oxalat umgewandelt wird ; Smp. 207 - 2090 C (Zersetzung).
Beispiel 3:6Teile 5-(γ-Chiorpropyl)-3-(α,α-äthylendioxyäthyl)-iminodibenzyl.2,6Teile Na- triumjodid, 3 Teile 1-ss-Acetoxyäthyl-piperazin und 45 Vol. -Teile 2-Butanon werden unter Rückfluss für 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wird wie in Beispiel l-b aufgearbeitet, um die Base 3-Acetyl-5- -[γ-(4'-ss-acetoxyäthyl-piperazinyl-1')-propyl]-iminodibenzyl zu erhalten; Smp. des Oxalats 205 - 2080 C (Zersetzung).
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4 : EineLösung aus3-Acetyl-5- [Beispiel 5 : 5 Teile rohes 5-(γ-Chlorpropyl)-3-(α,α-Äthylendioxyäthyl)-iminodibenzyl, hergestellt gemäss Beispiel 1 - a, werden in konz. äthanolischer Methylaminlösung (60 Teile) aufgelöst und die Mischung während 16 Stunden in einem geschlossenen System auf 800 C erhitzt. Lösungsmittel und überschüssiges Methylamin werden entfernt, der Rückstand zwischen 5-n Ammoniak und Äther verteilt, die Ätherphase abgetrennt und mit 2-n Salzsäure extrahiert, die wässerige saure Phase kurz erwärmt und dann alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und man erhält das 3 -A cetyl-5- (y-methylami- nopropyl)-iminodibenzyl. KP0,04 179-183 C.
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung eines Überschusses von Äthylamin oder Allylamin 3-Acetyl-5-(γ-äthylaminopropyl)-iminodibenzyl bzw. 3-Acetyl-5- (y-allylaminopropyl) -iminodibenzyl).