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Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinverbindungen bzw. ihrer Säureadditionssalze
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin eines von R1 und Rz Wasserstoff oder niederes Alkyl und das andere niederes Alkyl bedeutet, wobei aber R und R, wenn sie beide von Wasserstoff verschieden sind und an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, nur je Methyl bedeuten,
R3 und R4je Wasserstoff oder Methyl bedeuten und entweder
Y für eine direkte Bindung und Z für eine NH-Gruppe oder
Y für eine NH-Gruppe und Z für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen und ihren Salzen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R und R obige Bedeutung besitzen und
X für einen reaktionsfähigen Säurerest steht, mit einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Rg und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls die Base
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freisetzt und diese gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.
Der chemische Vorgang des oben definierten Verfahrens besteht darin, dass die Hydrazingruppe des Aminoguanidins III durch einen Piperidinoäthylrest substituiert wird. Diese Substitution kann sowohl am sekundären als auch am primären Stickstoffatom der Hydrazingruppe erfolgen, wobei eine Verbindung der Formel
EMI2.1
bzw. eine Verbindung der Formel
EMI2.2
EMI2.3
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handlung der Hypertonie ; die mittlere Tagesdosis kann 50 - 500 mg betragen.
Die Verbindungen können-als freie Basen oder in Form physiologisch verträglicher, wasserlöslicher Säureadditionssalze - allein oder in geeigneten Arzneiformen, enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung solcher Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organisehen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Man verwendet beispielsweise tür Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromatien usw. enthalten.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel il können aus Mono- oder Dialkylpiperidinen hergestellt werden, beispielsweise folgendermassen :
Man stellt vorerst ein N-Hydroxyäthylderivat her, indem man das Mono- oder Dialkylpiperidin mit Äthylenoxyd reagieren lässt oder mit einem Halogenessigsäureester umsetzt und hierauf die Estergruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Hydroxyäthylderivat führt man in eine Verbindung der Formel II über, worin X einen reaktionsfähigen Säurerest, wie insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : N-Amino-N- [2- (2-äthylpiperidino)-äthyl]-guanidin.
Ein Gemisch von 1, 76 g l- (2-Chloräthyl)-2-äthylpiperidin und 1, 36 g Aminoguanidin-hydrogencarbonat wird 1 1/2 h auf 1400 (Ölbadtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man die dickflüssige Substanz in Wasser und extrahiert die wässerige Lösung mit Methylenchlorid. Hierauf dampft man die wasserige Lösung im Vakuum ein, trocknet den Rückstand, nimmt ihn in Methylenchlorid auf, entfernt unlösliche Substanz durch Filtrieren und führt das Hydrochlorid in das Hemisulfat über. Smp. 259 bis 2630 (Zers. ) aus Wasser/Äthanol.
Das als Ausgangsprodukt benötigte l- (2-Chloräthyl)-2-äthylpiperidin kann wie folgt hergestellt werden :
2-Äthylpiperidin wird mit Äthylenoxyd in Gegenwart einer Spur Wasser während 18 h im Autoklaven auf 1000 erhitzt. Dasentstandene 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-äthylpiperidin(Sdp. 1-8-110 /13 mm Hg) setzt man in abs. Benzol bei Siedetemperatur und unter Rühren mit Thionylchlorid um, wobei 1- - (2-Chloräthyl)-2-äthylpiperidin erhalten wird. Smp. des Hydrochlorids 156 - 1570 (aus Äthanol/ Äther).
Nach demselben Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden : Beispiel 2 : N-Amino-N- [2- (3-methylpiperidino) -äthyl]- guanidin.
Smp. des Sulfats 246 - 2480, unter Zersetzung (aus Wasser/Äthanol).
Beispiel 3 : N-Amino-N- [2- (4-methylpiperidino)-äthyl]-guanidin.
Smp. des Sulfats 239-243 , unter Zersetzung (aus Äthanol).
Beispiel4 :N-Amino-N-[2-(4-Methylpiperidino)-äthyl]-methylguandin.
Smp. des Dihydrochlorids 198-203 , unter Zersetzung (aus Äthanol/Äther).
EMI3.1
Smp. des Hemisulfats 236- 2400, unter Zersetzung (aus Wasser/Äthanol).
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