AT231455B

AT231455B - Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten

Info

Publication number: AT231455B
Application number: AT753959A
Authority: AT
Inventors: Jean Dr Schmutz; Fritz Dr Sc Techn Hunziker
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1959-09-22
Filing date: 1959-10-17
Publication date: 1964-01-27

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I : 
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 in welcher die Benzolringe gegebenenfalls durch Substituenten R3, R4, die halogenatome, Trifluorme- 
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 pe mit 1-3 C-Atomen im Alkylteil ersetzt sein können, bedeuten, sowie von quaternären   Ammoniumde-   rivaten der genannten Verbindungen oder von Salzen dieser Basen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Diazepinverbindung der Formel II :

   
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 in der A,    R   und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R'5 und   R6   miteinander vertauschbar sind, wobei   R'Wasserstoff bedeutet   und   R'5   mit   R,   identisch ist, unter Einführung eines tert. Aminoalkylrestes derFormel-Y-X oder unter Bildung eines   entsprechenden quaternären Ammoniumderivates   amino- alkyliert, wobei gegebenenfalls, wenn die Diazepinverbindung durch Einführung eines tert.

   Aminoalkyl- restes der Formel-X-Y aminoalkyliert wird, das erhaltene Reaktionsprodukt quaternisiert wird, und wo- bei ferner, wenn Diazepinverbindungen der Formel II, in der   R'5   Wasserstoff bedeutet, zur Umsetzung gelangen, gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt methyliert, äthyliert oder benzyliert wird, und wobei gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz übergeführt wird. Die Einführung des basischen Re- stes, d. h. die Aminoalkylierung kann z. B. so vorgenommen werden, dass man Verbindung II nach vor- ausgegangener oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels, insbesondere von Alkali- metallen, deren Hydriden, Amiden oder andern organischen Alkaliverbindungen, z. B. von Natriumamid,
Natriumhydrid, Phenylnatrium oder tert. Butylkalium, mit einem Ester eines tert.

   Aminoalkanols der For- mel   Z-X-Y,   worin Z einen Säurerest, insbesondere den Rest einer starken anorganischen oder organischen Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure oder einer organischen Sulfonsäure, bedeutet bzw. mit einem entsprechenden quaternären Ammoniumderivat umsetzt. 



   Die Aminoalkylierung kann auch in zwei Schritten erfolgen, indem in Verbindung II zunächst eine Halogenalkylgruppe der   Formel-X-Hal   eingeführt und hierauf die erhaltene Halogenverbindung mit einem sekundären Amin der Formel H-Y oder einem entsprechenden   tertiärenDerivatbehandeltwird.   



  Die Halogenalkylgruppe lässt sich in gleicher Weise einführen wie der basische Rest, indem man von einem Ester des entsprechenden Halogenalkanols der Formel   Z-X-Hal   ausgeht. Eine andere Möglichkeit zur Einführung der Halogenalkylgruppe besteht darin, dass man Verbindung II mit einem Alkylenoxyd behandelt und anschliessend mit einer Halogenwasserstoffsäure verestert. 



   Geht man von einer Verbindung II aus, in welcher   beideR Wasserstoff   darstellen, so bleibt nach Einführung des basischen Restes eines der beiden N-Atome unsubstituiert, so dass nachträglich eine Alkyloder Aralkylgruppe eingeführt werden kann. Dies kann in gleicher Weise geschehen, wie bei der Einführung des basischen Restes. Im Falle von Verbindungen der Formel II, in denen A die   Gruppe-CO-   bedeutet, hat sich überraschend gezeigt, dass der basische Rest in die 10-Stellung geht, wenn beide R Wasserstoff sind. 



   Die Verbindungen entsprechend der Formel I bzw. ihre quaternären Ammoniumderivate können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluolsulfonsäure, gewonnen werden. 



   Ausgangsverbindungen der Formel II, in   denenAdieGruppe-CO-bedeutet,   erhält man beispielsweise durch Cyclisierung von   N-Alkyl- (oder N-Aralkyl-) -2-amino-diphenylamin-2'-carbonsäuren   oder Alkylestern davon. 



   Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen A die Gruppe    > CH-R   bedeutet, lassen sich durch Reduktion entsprechender Verbindungen der Formel II, in der A   gleich-CO-ist,   oder auch durch Cyclo- 
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Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Substanzen sind neue Verbindungen, welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln Verwendung finden. 
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 l : 6, 31g1, 40 g (0,'036 Mol) pulverisiertem Natriumamid in 50 ml absolutem Dioxan gekocht.

   Nach Zusatz einer konzentrierten benzolischen Lösung von 0, 039 Mol   B-Dimethylamino-äthylchlorid,   welche durch Zerlegen einer äquivalenten Menge (5,62 g) des Hydrochlorids mit konzentrierter Natronlauge, Aufnehmen in Benzol und Trocknen der Lösung mit Pottasche frisch zubereitet worden war, wurde während 16 h unter Rückfluss gekocht, worauf man das Reaktionsgemisch zur Trockene einengte und den Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilte. Durch erschöpfendes Extrahieren der basischen Anteile mit verdünnter Essigsäure, Ausfällen mit Ammoniak, Aufnehmen der Base in Äther und Aufarbeitung der ätherischen Lösung 
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751 : 4 in Form von Körnern mit dem Schmelzpunkt 112-1140C kristallisieren liess. 



   Beispiel 2 : Aus 6, 31 g desselben Ausgangsmaterials wie in Beispiel l erhielt man mit der ent-   sprechenden Menge y-Dimethylamino-propy1chlorid   bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 7,74 g (87% der Theorie) rohes   10-Y-Dimethylamino-propyl-10, ll-dihydro-ll-oxo-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin   als gelbliches, zähes Harz. 

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   Durch Umsetzen des rohen Harzes mit einer äquimolaren Menge Salzsäure in Methanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisteren aus Methanol-Äther 1;3 erhielt man das Hydrochlorid, Schmelzpunkt   222-2260C.   



   Beispiel 3 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 4, 48 g 5-Methyl-11-oxo- -5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin und 0, 86 g Natriumamid einerseits und einer   aus 3, 75 g des Hydro-   
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 diazepin in Form eines zähen, gelblichen Harzes mit dem Siedepunkt   185 C/0,   01 Torr. 



   Beispiel 4 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 3 und unter Verwendung von 6, 72 g desselben 
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 ll-dihydro-ll-oxo-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-di-Beispiel 5 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 11 g 8-Chlor-ll-oxo-5-di-   benzo-[b, e] [1, 4] -diazepin   und 2, 05 g Natriumamid in 100 ml absolutem Dioxan einerseits und einer aus 8, 4 g des Hydrochlorids frisch zubereiteten benzolischen Lösung von   ss-Dimethylamino-Sthylchlorid   anderseits 10, 58 g   (74'%   der Theorie) 8-Chlor-10-ss-dimethylamino-ätyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form von groben, rötlichen Körnern vom Schmelzpunkt   144-145 C   (aus   Äther- Petroläther 1 : 4).    



     Beispiel 6 :   Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 5 und unter Verwendung von 9, 79 g desselben Diazepins sowie einer entsprechenden Menge 7-Dimethylamino-propylchlorid erhielt man 13, 11 g (nahezu   1000/0   der Theorie) rohes   8-Chlor-10-(&gamma;-dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-     - rb. eH 1, 4] -diazepin   in Form eines zähen, roten Harzes. 



   Durch Umsetzen der rohen Base mit einer äquimolaren Menge Salzsäure in Methanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Trockenrückstandes aus Methanol-Äther 1 : 3 erhielt man das Hydrochlorid in Form von rötlichen, glänzenden Körnern, Schmelzpunkt 249-2510C. 
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7 :-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form eines rötlichen, zähen Harzes, das bei einem Siedepunkt von etwa   190 C/0,   05 Torr. nur unter erheblicher Zersetzung destilliert werden konnte. 



   Durch Umsetzen der rohen Base mit einer äquimolaren Menge Salzsäure in Methanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Trockenrückstandes aus Methanol-Äther 1 : 3 erhielt man das Hydrochlorid in Form von   massiven','glänzenden   Körnern vom Schmelzpunkt   240-2450C.   



     Beispiel 8 :   Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 und unter Verwendung von 5,60 g desselben Diazepins sowie einer entsprechenden Menge   y-Dimethylamino-propylchlorid   erhielt man 6, 35 g (85% der Theorie)   5-Methyl-8-chlor-10-&gamma;-dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-     - rb, e] [1, 4] -diazepin   als gelbliches, zähes Harz vom Siedepunkt 192-1930C/0, 01 Torr. 



   Durch Umsetzen der rohen Base mit einer äquimolaren Menge Salzsäure in Methanol, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Trockenrückstandes aus Aceton-Äther 1 : 3 erhielt man das Hydrochlorid, Schmelzpunkt   193-197 C.   



   Beispiel 9 : 3,80 g 5-Methyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin wurden w hrend 45 min mit 0, 85 g Natriumamid in 30 ml absolutem Dioxan gekocht. Nach Zusatz einer durch Behandeln von 3, 40 g ss-Dimethylamino-äthylchlorid-Hydrochlorid mit konzentrierter Natronlauge frisch zubereiteten benzolischen Lösung von   ss-Dimethylamino-äthylchlorid   wurde während 4h unter Rückfluss gekocht, worauf man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene einengte und den Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilte.

   Durch erschöpfendes Extrahieren mit verdünnter Essigsäure, Ausfällen mit Ammoniak, Ausäthern und Aufarbeiten der ätherischen Lösung erhielt man 3, 37 g   5-Methyl-10-ss-dimethyl-     amino-äthyl-10, 11-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin   vom Siedepunkt   150-153 C/0, 03   Torr., welches durch Behandeln mit Maleinsäure in Methanol ein Maleat vom Siedepunkt   149-1510C   ergab. 



   Beispiel 10 : Man löste 8 g 5,11-Dimethyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in 150 ml absolutem Dioxan und erhitzte mit   l,   5 g Natriumamid 2 h lang unter Rückfluss. Darauf gab man 
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 Phase wurde mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt, und die abgeschiedene Base wurde mit Äther extrahiert. Man erhielt 8, 5 g 5,   ll-Dimethyl-10-y-dimethylamino-propyl-10, 11-dihydro-5-dibenzo-     - [b, e] [1, 4] -diazepin   als Öl vom Siedepunkt   155-1590C/0, 008 Torr.   



   Die Base wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Aceton gelöst. Auf Zusatz von etwas Äther kristallisierte das Maleat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt   121, 5-1220C.   



     Beispiel 11 :   Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 10 erhielt man aus 11 g 5, 11-Dimethyl-   - 10, l1-dihydro- 5-dibenzo- [b, eJ [1, 4J -diazepin, 2, 12   g Natriumamid in 200 ml absolutem Dioxan und   7,     8 g ss-Dimethylamino-äthylchlorid-Hydrochlorid 10, 8   g 5, 11-Diemthyl-10-ss-dimethylamino-äthyl-   - 10, ll-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin   als ölige Base vom Siedepunkt   145-148 C/0, 01Torr.   



   Die Base wurde in Alkohol mit einer äquivalenten Menge Weinsäure gelöst. Auf Zusatz von Äther kristallisierte das Tartrat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 125-127 C. 



   Beispiel 12 : Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 10 erhielt man aus 10 g 5, 11-Dimethyl- 
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    10, ll-dihydro-5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepin, 1, 9 gbenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin als Öl vom   Siedepunkt   170-175 C/0,   01 Torr. 



   Die Base wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Aceton gelöst. Auf Zusatz von Äther kristallisierte das Maleat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 157-1590C. 



     Beispiel 13 :   Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 10 erhielt man aus 11,2 g 5,   11-Dimethyl-   -10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin, 1,38 g Natrifumhydrid in 200 ml absolutem Dioxan und 11, 2 g   ss-Piperidino-äthylchlorid-Hydrochlorid   10 g 5, 11-Dimethyl-10-ss-piperidino-äthyl-10,11-dihy-   dro-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin   als ölige Base vom Siedepunkt 170-174 C/0, 01 Torr. 



   Die Base wurde mit einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Aceton   gelöst.   Auf-Zusatz von Äther kristallisierte das Maleat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 152-154 C. 
 EMI4.2 
    14 :- 5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin   mit 2,15 g Natriumamid in 150 ml absolutem Dioxan metallisiert und anschliessend mit einer Lösung von   y-Dimethylamino-propylchlorid,   das aus 8, 7 g des Hydrochlorids zubereitet worden war, in 50 ml Toluol behandelt. Man erhielt   9,     8 g 5-Methyl-10-Y-dimethylamino-   -propyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin vom Siedepunkt 158-1600C/0,   03 Torr.   Dessen Maleat hatte den Schmelzpunkt   145-1480C.   



   Beispiel 15 : Analog Beispiel 10 erhielt man, ausgehend von 17 g derselben Dibenzo-diazepinVerbindung, jedoch unter Verwendung der Chlorbase aus 13,2 g   B-Morpholino-äthylchlorid-Hydrochlorid,     6,     4 g   5, 11-Dimethyl-10-ss-morpholino-äthyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in Form eines viskosen gelblichen Öls vom Siedepunkt   185-1900C/0.   01 Torr. 



   Beispiel 16 : Analog Beispiel 10 erhielt man aus   13 g derselben Dibenzo-diazepin-Verbindung   und   der Chlorbase   aus 14g   &gamma;-Morpholino-propylchlorid-Hydrochlorid 5,9g 5,11-Dimethyl-10-&gamma;-morpholino-   -propyl-10,11-dihydro-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin als viskoses Öl vom Siedepunkt zirka 200 C/ 0, 01 Torr. 



   Beispiel 17 : Durch Behandeln von 14, 75 g 10-Methyl-11-oxo-10,11-dihydro-5-dibenzo- 
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 amids in Dioxan-Kalium-tert. Butylat, hergestellt durch Auflösen von 2,70 g Kalium in 80 ml tert. Butanol, verwendete, erhielt man 11, 1 g des gleichen Produkts wie in Beispiel 17. 



   Beispiel 19: Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von   7, 0 g   Phenylnatrium an Stelle von Natriumamid, erhielt man 9, 3 g des gleichen Produkts wie in Beispiel 17. 



     Beispiel 20 :   Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von 1, 8 g Natriumhydrid an Stelle von Natriumamid, erhielt man 10,1 g des gleichen Produkts wie in Beispiel 17. 



     Beispiel 21 :   Aus 32, 9 g 10-Methyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin und 30, 2 g   &gamma;-Dimethylamino-propylchlorid-Hydrochlorid   erhielt man analog Beispiel 17 39,   6 g 5-Y-Di-   methylamino-prepyl-10-methyl-10,   11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo- [b, e] [l, 4]-diazepin   als zähes Öl 

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 vom Siedepunkt 188-188 C/0, 02 Torr., das bei längerem Stehen kristallisierte, Schmelzpunkt   80-83 C   (aus Äther-Petroläther),
Beispiel 22: Aus 10,2 g 10-Benzyl-10,11-dihdyro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin und
6, 85 g   ss-Dimethylamino-äthylchlorid-Hydrochlorid   erhielt man analog Beispiel 17 10, 1 g gut getrock- netes, rohes 5-ss-Dimethylamino-äthyl-10-benzyl-10, 11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diaze- pin als Harz.

   Mit 1 Äquivalent Salzsäure wurde ein aus Methanol-Äther kristallisierbares, 1 Mol Kristall- wasser enthaltendes, zwischen 150 und 170 C unscharf schmelzendes, in Wasser ziemlich schwerlösliches
Hydrochlorid erhalten. 



   Das Methojodid kristallisiert beim Versetzen einer Benzollösung der Base mit Methyljodid in gerin- gem Überschuss mit einem Schmelzpunkt von 120 bis   1230C.   Das Salz ist etwas hygroskopisch und nicht umkristallisierbar. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin wurde wie die entsprechende Methylverbindung nach den Angaben von Beispiel 17 (mit Benzylchlorid statt Methyljodid) bereitet. Die Ausbeute betrug 93% der Theorie, der Schmelzpunkt   151-154  C   (aus Aceton-Petroläther). 



   B e i s p i e l 23: Aus 20 g 10-Benzyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin und 13,7 g   imethylamino-propylchlorid-Hydrochlorid   erhielt man analog Beispiel 17 20, 5 g 5-y-Dimethylamino-propyl-10-benzyl-10, 11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin als zähes Harz vom Siedepunkt   2300C/0,   03 Torr. 



   Beispiel 24 : 1, 23 g 5-Methyl-10-ss-dmethylamino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-   - [b, e] [1, 4] -diazepin   (hergestellt wie in Beispiel 3) wurden in 20 ml Benzol   gelöst und mit einer   äquimolaren Menge Dimethylsulfat versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der kristalline Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 1, 18 g Methosulfat vom Schmelzpunkt   180-1850C,     Beispiel 25 :   1,24 g (0,032 Mol) Kalium wurden in 20 g tert. Butanol gelöst. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 6, 31 g (0,03 Mol) 10,11-Dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin in einem Gemisch aus 20 cm3 tert. Butanol und 20 cm3 absolutem Dioxan versetzt.

   Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluss setzte man dem Reaktionsgemisch 5,52 g (0,035 Mol) Trimethylen-chlorobronid zu und erhitzte weitere   8h auf Rückfluss.   Hierauf engte man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein und verteilte den Rückstand zwischen Chloroform und Wasser. Die chloroformische Lösung wurde einmal mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. 



     7. 1   g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen   10-&gamma;-Chlor-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-     -5-dibenzo- [b, e] [1, 4]-diazepins   wurden in 25 cm3 absolutem Dioxan mit 10 g Dimethyiamin 18   li   im Einschlussrohr auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser verteilt. Durch erschöpfendes Extrahieren der basischen Anteile mit verdünnter Essigsäure, Ausfällen mit Ammoniak, Aufnehmen der Base in Äther und Aufarbeitung der ätherischen Lösung erhielt man   6. 1   g   10-&gamma;-Dimethylamino-propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e]     [1. 4] -diazepin.   dessen Hydrochlorid den Schmelzpunkt   222-22aoC   besass.

   Das Produkt war mit der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Substanz identisch. 



   Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen vom Typus : 
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 mit verschiedenen basischen Resten R (Beispiele 26-34) wurden analog Beispiel 3, diejenigen vom Typus 

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 EMI6.1 
 mit verschiedenen basischen Resten R (Beispiele 35-38) analog Beispiel 1 hergestellt. 

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  Tabelle   I :   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> = <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> : <SEP> 
<tb> Base <SEP> (0/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> :
<tb> 26 <SEP> ss-Piperidino-äthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 201-3 C/0,02 <SEP> Torr. <SEP> 72% <SEP> HCl:140-153 C*
<tb> 27 <SEP> ss-Mörpholino-äthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 211-13 C/0,007 <SEP> Torr. <SEP> 58% <SEP> HCl:140-153 C*
<tb> 28 <SEP> ss-Pyrrolindino-äthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 206-7 C/0,005 <SEP> Torr. <SEP> 88% <SEP> HCl <SEP> :

   <SEP> 100-105 C*
<tb> 29 <SEP> ss-N-Methyl-pierazino-äthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 220 C/0,02 <SEP> Torr. <SEP> 64% <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> :185-190 C**
<tb> 30 <SEP> ss-Diäthylamino-äthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 186-7 C/0,01 <SEP> Torr. <SEP> 68%
<tb> 31 <SEP> &gamma;-Morpholino-propyl- <SEP> Smp. <SEP> 115-120 C <SEP> 54% <SEP> -
<tb> 32 <SEP> &gamma;-Piperidino-propyl- <SEP> Smp. <SEP> 94- <SEP> 96 C <SEP> 83% <SEP> -
<tb> 33 <SEP> &gamma;-N-Methyl-piperazino-propyl- <SEP> Sdp. <SEP> 210-12 C/0,01 <SEP> Torr. <SEP> 53% <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> :

   <SEP> 150-160 C*
<tb> 34 <SEP> N-Methyl-piperidino-2-ss-äthyl- <SEP> Sdp. <SEP> 215-20 C/0, <SEP> 01 <SEP> Torr. <SEP> 93%
<tb> 35 <SEP> ss-Piperidino-äthyl- <SEP> Smp. <SEP> 136-137 C <SEP> 80%
<tb> 36 <SEP> ss-Morpholino-äthyl- <SEP> Smp. <SEP> 116-118 C <SEP> 56%
<tb> 37 <SEP> &gamma;-Piperidino-propyl- <SEP> Sdp. <SEP> 222-3 C/0, <SEP> 01 <SEP> Torr. <SEP> 85%
<tb> 38 <SEP> N-Methyl-piperidino-2-ss-äthyl-Sdp. <SEP> 225-6 C/0, <SEP> 03 <SEP> Torr. <SEP> 74% <SEP> 
<tb> 
 * nicht lösungsmittelfrei ** hygroskopisch 

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 Aus den entsprechend substituierten   10, ll-Dihydro-5-dibenzo-[b, e] [1, 4] -diazepin-11-onen (IIa) wurden   analog Beispiel 1 die in der folgenden Tabelle angeführten, in einem der   Benzolringe   substituierten Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel Ia hergestellt :

   

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   Tabelle H :    
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> Ausbeute <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> : <SEP> 
<tb> ('/0 <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 
<tb> 39 <SEP> 7-Chlor-10-ss-dimethylamino- <SEP> Smp, <SEP> 164-165 C <SEP> 85
<tb> -äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 40 <SEP> 8-Methyoxy-10-ss-dimethylamino- <SEP> Smp, <SEP> 128-127 C <SEP> 84
<tb> -äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 41 <SEP> 8-Methoxy-10-&gamma;-dimethylamino- <SEP> Sdp. <SEP> 216 C/0,02 <SEP> torr. <SEP> 75 <SEP> HC1 <SEP> :

   <SEP> 184-186 C <SEP> 
<tb> - <SEP> propyl-10, <SEP> 11-dihydro-ll-oxo- <SEP> 
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 42 <SEP> 8-Methyl-10-ss-dimethylamino- <SEP> Smp. <SEP> 137-138 C <SEP> 82
<tb> -äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 43 <SEP> 3-Chlor-10-ss-dimethylamino- <SEP> Smp. <SEP> 142-144 C <SEP> 83
<tb> -äthyl-10,11-dihydro-11-oxo
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 44 <SEP> 5-Methyl-7-chlor-10-ss-dimethyl- <SEP> Sdp. <SEP> 179-180 C/0, <SEP> 05 <SEP> Torr. <SEP> 99 <SEP> HCI <SEP> :

   <SEP> 250-2530C <SEP> 
<tb> amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 45 <SEP> 2-Methoxy-5-methyl-10-ss-dime-Sdp. <SEP> 201-202 C/0, <SEP> 04 <SEP> Torr. <SEP> 91 <SEP> HCI <SEP> 207-2100C <SEP> 
<tb> thylamino-äthyl-10, <SEP> l1-dihydro- <SEP> " <SEP> 
<tb> -11-oxo-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-
<tb> - <SEP> diazepin <SEP> 
<tb> 46 <SEP> 5-Methyl-8-methoxy-10-ss-dime- <SEP> Sdp. <SEP> 204-206 C/0, <SEP> 02 <SEP> Torr. <SEP> 89 <SEP> HCI <SEP> : <SEP> 213-2150C <SEP> 
<tb> thylamino-äthyl-10, <SEP> 11-dihydro-
<tb> - <SEP> 1-oxo-5-dibenzo-[b, <SEP> e] <SEP> [l, <SEP> 4]- <SEP> 
<tb> - <SEP> diazepin <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 TabelleII (Fortsetzung): 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt: <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base: <SEP> Ausbeute:

   <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes:
<tb> (% <SEP> d. <SEP> Th.) <SEP> 
<tb> 47 <SEP> 5,8-Dimethl-10-ss-dimethyl- <SEP> 8dp, <SEP> 193-195 C/0,02 <SEP> Torr. <SEP> 90 <SEP> HCI <SEP> : <SEP> 220-2220C <SEP> 
<tb> amino-äthyl-10,11-dihydro-11-oxo
<tb> - <SEP> 5-dibenzo-[b, <SEP> e][l, <SEP> 4]-diazepin <SEP> 
<tb> 48 <SEP> 8-Methyl-10-&gamma;-dimethylamino- <SEP> Smp. <SEP> 108-110 C <SEP> 80
<tb> -propyl-10,11-dihydro-11-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 49 <SEP> 3-Chlor-10-&gamma;-dimethylamino- <SEP> Smp. <SEP> 142-143 C <SEP> 80
<tb> -propyl-10,11-dihydro-11-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 50 <SEP> 7-Chlor-10-&gamma;

  -dimethylamino- <SEP> Smp. <SEP> 137-139 C <SEP> 68
<tb> -propyl-10, <SEP> 11-dihydro-ll-oxo- <SEP> 
<tb> - <SEP> 5-dibenzo- <SEP> [b, <SEP> e][l, <SEP> 4]-diazepin <SEP> 
<tb> 51 <SEP> 7-Chlor-10-ss-pyrrolidino-äthyl- <SEP> Smp, <SEP> 159-160 C <SEP> 74
<tb> -10,11-dihydro-11-oxo-5-di
<tb> benzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 52 <SEP> 7-Chlor-10-ss-piperidino-äthyl- <SEP> Smp, <SEP> 187-189 C <SEP> 66
<tb> -10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 53 <SEP> 7-Chlor-10-&gamma;-morpholino-äthyl- <SEP> Smp. <SEP> 220-222 C <SEP> 50
<tb> -10, <SEP> 11-dihydro-ii-oxo-5-di- <SEP> 
<tb> benzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 54 <SEP> 5,8-Dimethyl-10-&gamma;

  -dimethyl- <SEP> Smp. <SEP> 78- <SEP> 80 C <SEP> 91
<tb> amino-propyl-10,11-dihydro-
<tb> -11-oxo-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-
<tb> - <SEP> diazepin <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Tabelle II (Fortsetzung) : 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> : <SEP> Ausbeute <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> :

   <SEP> 
<tb> (%d. <SEP> Th.)
<tb> 55 <SEP> 3-Methoxy-10-ss-dimethylamino- <SEP> Smp,. <SEP> 141-143  <SEP> 81
<tb> - <SEP> äthyl-10, <SEP> 11-dihydro-l1-oxo- <SEP> 
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 56 <SEP> 8-Trifluormethyl-10-ss-dimethl- <SEP> Smp. <SEP> 115-118 C <SEP> 90
<tb> amino-äthyl-10, <SEP> 11-dihydro- <SEP> 
<tb> -11-oxo-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-
<tb> - <SEP> diazepin <SEP> 
<tb> 57 <SEP> 2-Chlor-10-ss-dimethylamino <SEP> Smp. <SEP> 172-173,5 C <SEP> 82
<tb> -äthyl-10,11-dihydro-11-oxo-
<tb> - <SEP> 5-dibenzo- <SEP> [b, <SEP> e] <SEP> [l, <SEP> 4]-diazepin <SEP> 
<tb> 58 <SEP> 5-Methyl-8-trifluormethyl-10-ss- <SEP> 90 <SEP> HCl:

  222-226 C
<tb> - <SEP> dimethylamino-äthyl-10, <SEP> 11-di- <SEP> (Zersetzung)
<tb> hydro-5-dibenzo-[b, <SEP> e][l, <SEP> 4]- <SEP> 
<tb> - <SEP> diazepin <SEP> 
<tb> 59 <SEP> 7-Chlor-10-ss-dimethylamino- <SEP> Smp, <SEP> 197-199 C <SEP> 70
<tb> -propyl-10,11-dihjydro-11-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 60 <SEP> 7-Methylmercapto-10-ss-dimethyl- <SEP> Smp. <SEP> 126-129 C <SEP> 60
<tb> amino-äthyl-10, <SEP> 11-dihydro-ll-oxo-
<tb> -5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-diazepin
<tb> 61 <SEP> 5-Methyl-10-&gamma;-(N'-hydroxyäthyl- <SEP> Smp. <SEP> (Dihydrat) <SEP> 600C <SEP> 70
<tb> -piperazino) <SEP> -propyl-10,11-dihydro-11-oxo-5-dibenzo- <SEP> [b,e][1,4]-
<tb> - <SEP> diazepin <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 Tabelle II (Fortsetzung) : 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Produkt <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> bzw. <SEP> Sdp. <SEP> der <SEP> Base <SEP> :

   <SEP> Ausbeute <SEP> : <SEP> Smp. <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> : <SEP> 
<tb> (% <SEP> d. <SEP> Th.)
<tb> 62 <SEP> 5-Methyl-10-ss-(N'-hydroxyäthyl- <SEP> 69 <SEP> HCI <SEP> : <SEP> 600C <SEP> 
<tb> (nach <SEP> Bei--piperazino)-äthyl-10, <SEP> 11-dihydro- <SEP> 
<tb> spiel <SEP> 3) <SEP> -11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-
<tb> - <SEP> diazepin <SEP> 
<tb> 63 <SEP> 5-Methyl-7-methylmercapto-10-ss- <SEP> 63 <SEP> HCl:205-207 C
<tb> (nach <SEP> Bei- <SEP> -dimethylamino-äthyl-10,11-dihyspiel <SEP> 3) <SEP> dro-11-oxo-5-dibenzo-[b,e][1,4]-
<tb> -diazepin
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI13.1 in welcher die Benzolringe gegebenenfalls durch Substituenten R3, R4, die Halogenatome, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen bedeuten, in beliebiger Stellung substituiert sind, A EMI13.2 oder Benzylgruppesteht, Rs1-3 C-Atomen im Alkylteil ersetzt sein können, bedeuten, sowie von quaternären Ammoniumderivaten der genannten Verbindungen oder von Salzen dieser Basen,'dadurch gekennzeichnet, dass man eine Diazepinverbindung der Formel II :

EMI13.3 in der A, Rs under4 die oben angegebene Bedeutung besitzen undR's undR'6 miteinander vertauschbar sind, wobei R'6 Wasserstoff bedeutet und R's mit Rs identisch ist, unter Einführung eines tert. Aminoalkylrestes der Formel-Y-X oder Bildung eines entsprechenden quaternären Ammoniumderivates aminoalkyliert, wobei gegebenenfalls, wenn die Diazepinverbindung durch Einführung eines tert.

Aminoalkylrestes der Formel-X-Y aminoalkyliert wird, das erhaltene Reaktionsprodukt quaternisiert wird, und wobei ferner, wenn Diazepinverbindungen der Formel II, in der R's Wasserstoff bedeutet, zur Umsetzung gelangen, gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt methyliert, äthyliert oder benzyliert wird und wobei gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Salz übergeführt wird.