AT228790B - Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminopropyliden-9,10-dihydroanthracenen und ihren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   9-Aminopropyliden-9, 10-dihydroanthracenen   und ihren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Dihydroantract ! nverbindungen   der allgemeinen Formel 
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 In dieser bedeuten R1 und R2 je eine niedere Alkylgruppe,   R   und R4 bezeichnen je eine niedere Alkylgruppe, oder eines davon kann eine niedere Alkylgruppe und das andere eine Benzylgruppe sein, oder   R   und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Amines mit einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, X bezeichnet Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und Y bezeichnet Wasserstoff oder Halogen. Weiter betrifft die Erfindung die Herstellung von Salzen dieser Verbindungen mit Säuren. 



   Die Verbindungen der Formel I und die Salze mit Säuren dieser Verbindungen sind brauchbare Therapeutika und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Bei Tierversuchen zeigen diese Verbindungen sedative Wirkungen. Sie zeigen weiter eine mydriatische und anticholinergetische Wirkung und verstärken die Wirkung von Adrenalin, Noradrenalin und Barbituraten. Ausserdem haben einige der Verbindungen der Formel I lokalanästhetische Wirkungen. In klinischen Versuchen wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und besonders   9- (Y-Dimethylamino-propyliden)-10, 10-dimethyl-     9, 10-dihydroanthracen   bei der Behandlung von psychotischen Patienten, z. B. Patienten die an Depressionen leiden, wirksam sind. 



   Wenn die Verbindungen der Formel I in den Phenylringen asymmetrisch substituiert sind, gibt es zwei geometrische Isomere des Cis-Transtyps. Obwohl diese Isomeren ähnlich sind, sind sie in bezug auf ihre pharmakodynamischen Eigenschaften nicht identisch. Die Isomeren können nach üblichen Verfahren getrennt werden. 



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Syrup oder Lösungen für die Injektion. 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei welchen ein mit niederem Alkyl in   10,10-Stellung   disubstituiertes Anthron der Formel 
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 in welcher   R     R2,   X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch eine Grignard-Reaktion mit einem Grignard-Reagens der Formel 
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 in welcher   R   und R4 wie oben definiert sind   und "Hal" ein   Halogenatom darstellt, umgesetzt werden, worauf der erhaltene Magnesiumkomplex in der üblichen Art, z.

   B. mit Wasser, Eis-Wasser, Eis od. ähnl., umgesetzt wird und darauf aus dem erhaltenen Anthrol der Formel 
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 in welcher alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, Wasser abgespalten und die erhaltene
Verbindung der Formel I als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure isoliert wird, und für den Fall, dass die Verbindung der Formel I oder ihr Salz eine Mischung von Isomeren ist, die einzelnen
Isomeren, wenn gewünscht, isoliert werden durch Verfahren, die für die Trennung und Isolierung dieser
Isomeren bekannt sind. 



   In dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Grignardierung nach einem für diese Reaktion bekann- ten Verfahren in einem indifferenten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Di-n-butyl-äther, Tetrahydrofuran od. ähnl. durchgeführt werden. 



   Die Abspaltung von Wasser im   erfindungsgemässen   Verfahren kann durch Substanzen, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, erreicht werden, z. B. anorganische Säurehalogenide wie Phosphor- oxychlorid und Thionylchlorid, Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Jod in Benzol, Kaliumbisulfat, Zink- chlorid u. ähnl., und es wurde als sehr geeignet gefunden, diese Abspaltung von Wasser durchzuführen, indem die Verbindungen der Formel III, welche bisher nicht bekannt waren, mit einem Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol, Toluol od. ähnl., umgesetzt werden. 



   Die Salze der neuen Verbindungen der Formel I mit Säuren sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch brauchbaren Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure u. ähnl., und organische Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Äthansulfonsäure u. ähnl. 



   In der obigen Formel I und auch an andern Stellen dieser Beschreibung beziehen sich die Ausdrücke "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" auf Alkyl- und Alkoxyreste, die bis zu und einschliesslich 8 Kohlenstoffatome enthalten und vorzugsweie nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei diese Reste entweder geradkettig oder verzweigt sein können, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexoxy, Heptoxy od. ähnl. 



   Bezeichnende Beispiele der Reste, in welchen   R     3 und R 4 zusammen   mit dem   Stickstoff atom   in Formel I den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellen, sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Nl-Alkylpiperazin, z. B. N'-Methyl-piperazin oder Reste, die 1-4 oder sogar mehr niedere Alkylreste enthalten, z. B. C-Methyl-Substituenten, z. B. Tetramethylpyrrolidin u. ähnl. Reste. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten Anthronverbindungen mit niederen Alkylresten in   10,10-Stellung   der Formel II sind vorzugsweise Verbindungen, in welchen X und Y Wasserstoff sind, und in dem Grignardreagenz sind   R     3 und R 4 vorzugsweise   Methylgruppen, nicht nur wegen der pharmakologischen Wichtigkeit und der leichten Zugänglichkeit dieser Verbindungen, sondern auch wegen der leichten und glatten Durchführung der Reaktion. 



   Die folgenden Beispiele werden nur als Erläuterung gegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken. 



     Beispiel 1 : 9- (y-Dimethylaminopropyliden)-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracen   und sein Hydrochlorid :
Zu 36 g (0, 171 Mol)   10, 10-Dimethylanthron,   gelöst in 300 ml Äther, wird eine Dispersion von 0, 3 Mol Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in 400 ml Äther hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter leichtem   Rücknuss l   h gerührt. Danach werden tropfenweise 100 ml Wasser hinzugegeben, und die Ätherphase wird abgetrennt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand, der im wesentlichen aus 10, 10- 

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   Dimethyl-9- (y-dimethylaminopropyl) -9-anthrol   besteht, wird in 100 ml Chloroform gelöst, und trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet.

   Dieses Einleiten wird   11   h auf einem Dampfbad unter Rückfluss fortgesetzt, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft wird. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, und die Kristalle des gebildeten Hydrochlorids von 9- (y-Dimethylamino-   propyliden)-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracen   werden durch Absaugen aus dem Lösungsmittel abfiltriert und getrocknet. F.   245-248   C.   



   Beispiel 2   : 9- (y-Dimethylaminopropyliden) -10, 1O-diäthyl-9, 10-dihydroanthracen   und sein Hydrochlorid :
Wenn bei dem Verfahren des Beispiels 1 an Stelle des   10, 10-Dimethylanthrons 42, 5   g (0, 171 Mol) 
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 geometrischen Isomeren und deren Hydrochloride :
Wenn das Verfahren von Beispiel 1 mit 44 g (0, 171 Mol)   2-Chlor-10, 10-dimethylanthron   (F.   95-100   C)   an Stelle von 10, 10-Dimethylanthron durchgeführt wird, so wird das Hydrochlorid eines der geometrischen Isomeren von   9- (Y-Dimethylanünopropyliden)-2-chlor-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracen   mit einer Ausbeute von 20 g als weisses kristallines Pulver, das bei   255-257  C   schmilzt, erhalten. 



   Die Acetonmutterlauge von der Kristallisation dieses Isomeren wird zur Trockne verdampft, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, und die Kristalle des andern geometrischen Isomeren werden durch Absaugen abfiltriert und getrocknet. F.   216-218  C.   Ausbeute 10 g. 



     Beispiel 4: 9-(&gamma;-Dimethylaminopropyliden)-3-chlor-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen   und sein Hydrochlorid :
Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 an Stelle von   10, 10-Dimethylanthron   44 g (0, 171 Mol) 3-Chlor-   10, 10-dimethylanthron   verwendet werden, so wird das Hydrochlorid von   9-(&gamma;-Dimethylaminopropyliden)-   3-chlor-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen erhalten. F.   213-216  C.   



   Beispiel 5   : 9-(&gamma;-Piperidinopropyliden)-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen   und sein Hydrochlorid :
Wenn im Verfahren von Beispiel 1 an Stelle des Dimethylaminopropylmagnesiumchlorids 0, 2 Mol y-Piperidinopropylmagnesiumchlorid verwendet werden, so wird das Hydrochlorid des   9- (y-Piperidino-   propyliden)-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracens erhalten. F. 266-269  C. Ausbeute 35 g. 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI3.3 EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> in welcher Rl, R2, X und Y obige Bedeutung haben, mit einem Grignardreagens der Formel EMI4.1 in welcher R3 und R4 obige Bedeutung haben und "Hal" ein Halogenatom bezeichnet, umgesetzt, das so erhaltene Zwischenprodukt der Grignardumsetzung zu einem Anthrol der Formel EMI4.2 in welcher alle Symbole obige Bedeutung haben, hydrolysiert und aus dem erhaltenen Anthrol Wasser abgespalten wird, worauf das entstandene Aminopropyliden-9, 10-dihydroanthracen in Form der freien Base oder eines Salzes einer Säure isoliert wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasserabspaltung mit einem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines für die Reaktion indifferenten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasserabspaltung ein 1O, 1O-Dialkyl-9- (y-dialkylaminopropyl) -anthrol mit niederen Alkylresten, vorzugsweise 10, 10-Dimethyl- 9- (y-dimethylaminopropyl) -9-anthrol, unterworfen wird.