CH512469A - Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenallyl-piperidinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenallyl-piperidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rt    Wasserstoff oder Methyl,   R3    Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom,    R3    Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder   Brom,   
R4 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom,    Rr    Wasserstoff oder Methyl   (a    oder   p)       R6    Wasserstoff, Methyl oder Chlor,    R7    Methyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor oder Brom,    Rb    Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste   R..,    R3 oder R4 ein Halogenatom bedeuten muss,

   sowie von deren Säureadditionssalzen.



   Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen durch Umsetzung eines   Di.(-halogenäthyl)-amins    der Formel II
EMI1.2     
 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Benzylcyanid der Formel III
EMI1.3     
  und anschliessende Grignardierung der so erhaltenen Cyanoverbindungen der Formel IV
EMI2.1     
 und Hydrolyse der erhaltenen Ketiminverbindungen in die Ketoverbindungen der Formel I hergestellt.



   Der Ringschluss vollzieht sich in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie gepulvertem Natriumamid, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 40 und 2000C. Man erhält so die Cyanoverbindung der Formel IV.



   Eine in einem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt der Formel I vorhandene Hydroxylgruppe kann gegebenenfalls methyliert bzw. acetyliert werden. Umgekehrt ist es auch möglich, eine am Phenylring befindliche Methoxygruppe zu entmethylieren bzw. eine Acetylgruppe zu verseifen.



   Soll in dem Endprodukt für den Rest R7 eine Hydroxygruppe stehen, ist es im allgemeinen erforderlich, diese vor Beginn der Ringschlussreaktion durch Acylierung oder Alkylierung zu schützen. Die Entacylierung einer so geschützten Hydroxygruppe erfolgt automatisch bei der Hydrolyse der Ketiminverbindung. Befindet sich am Phenylring der Cyanocerbindung IV eine durch einen Alkylrest geschützte Hydroxygruppe, so ist es von Vorteil, die Hydrolyse der Ketiminverbindung unter Verwendung von Brom- oder Jodwasserstoffsäure durchzuführen, da hierbei zugleich der Alkylrest abgespalten wird.



   Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Mineralsäu   ren.    Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Capronsäure oder Propionsäure.



   Die neuen Piperidinderivate zeichnen sich durch eine ausserordentlich starke morphinantagonistische Wirkung aus: einige der Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen Substanzen können daher in der Humanmedizin als nichtsuchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu suchtmachenden Analgetika, beispielsweise Morphin, Pethidin oder Ketobemidon, Verwendung finden. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Pillen, Dragees, Tabletten, Suppositorien, Emulsionen, Lösungen und Injektionslösungen herstellen.



   Beispiel trans-l   3-Chlorallyl)-i-(3-hydroxyphen.'.l)-4-cwetyl-       -piperidin -hydrochlorid   
25 g (0,074 Mol)   trans- 1 -(3 -Chlorallyl) -4-(3-me-      thoxyphenyl)-4.cyano.piperidin-hydrochlorid    werden mit 100 ml Wasser, 37 ml 2n Natronlauge und 75 ml Benzol geschüttelt, die Benzolschicht abgetrennt und die wässrige Lösung noch zweimal mit je 75 ml Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösungen werden vereinigt, mit   Na2SOg    getrocknet und das Benzol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in absolutem Benzol gelöst, die Lösung nochmals zur Trockne verdampft, der Rückstand wieder in 50 ml absolutem Benzol gelöst und diese Lösung in eine   Grignardlösung,    bestehend aus Methylmagnesiumjodid in Benzol, von 450C eingetropft.

  Man destilliert von der Reaktionsmischung unter Rühren soviel Lösungsmittel ab, bis die Innentemperatur auf 760C gestiegen ist und rührt dann bei dieser Temperatur 16 Stunden. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 200 g Eis und 50 g Ammoniumchlorid gegossen und nach Erwärmen auf 300C dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es hinterbleibt als Rückstand das Ketimin, welches ohne Reinigung weiter verarbeitet wird.



   Nach Zugabe von 50 g Phenol und 220 ml 48%iger HBr wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 220 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösungen werden mit 50   ml    Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 100 ml Äther ausgeschüttelt und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Es hinterbleibt ein Rückstand von 5 g, der beim Lösen in wenig Alkohol und Ansäuern mit alkoholischer HCI als Hydrochlorid kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 7,4 g (30,5% der Theorie) vom F = 1840C (aus Äthanol/Äther).



   Das als Ausgangssubstanz verwendete trans-N-(3 -Chlorallyl) - bis - (2- chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann folgendermassen erhalten werden: a)   trans-N-(3-Chlorallyl)-diäthanolamin   
36,8 g (0,35 Mol) Diäthanolamin,   42,5 g    (0,385 Mol)   trans-1,3-Dichlorpropen    und 44 g (0,525 Mol) Natriumbicarbonat werden in 43 ml Dimethylformamid u. 107 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 75   ml    Chloroform geschüttelt.

  Nach Abtrennen im Scheidetrichter wird noch mehrmals mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformlösungen mit    Na2SO    getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lö    sunesmittels    die Verbindung im Vakuum destilliert. Man erhält nach 6 g Vorlauf 55,5 g (88% der Theorie) trans  -N-(3-Chlorallyl)-diäthanolamin vom   Kp0.4    = 134 bis
1360C.

 

     b) trans-N-(3 -Chlorallyl)-bis- (2-chloräthyl)-amin-hydro -    chlorid
46 g (0,256 Mol) trans-N-(3-Chlorallyl)-diäthanolamin,    anlöst    in 50 ml absolutem Chloroform, werden innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung und Rühren mit 130 g
Thionylchlorid (1,1 Mol) in 100 ml Chloroform versetzt.  



  Anschliessend wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 300 ml absolutem Äther versetzt. Das beim Stehen im Kühlschrank kristallisierte Hydrochlorid des   trans.N.(3-Chlorallyl)-bis-(2-chloräthyl)-amins    wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 64 g (100% der Theorie) der genannten Verbindung vom F = 620C (aus Alkohol/ Äther). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Halogenallyl-pipendi nen der Formel I EMI3.1 worin Rl Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor oder Brom, R4 Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom, R, Wasserstoff oder Methyl (a oder ,8), R6 Wasserstofff, Methyl oder Chlor, R7 Methyl, Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor oder Brom, R8 Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste R2, R:

   : oder R4 ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Di-(p-halogenäthyl)-amin der Formel II EMI3.2 worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Benzylcyanid der Formel III EMI3.3 umsetzt und anschliessend die Nitrilgruppe der so erhaltenen Cyanoverbindung der Formel IV EMI3.4 durch Grignardierung und Hydrolyse der intermediär erhaltenen Ketiminverbindung in die Ketogruppe überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine am Phenylring des Benzylcyanids vorhandene Hydroxylgruppe vor dem Ringschluss durch Alkylierung oder Acylierung schützt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

   C.H. Boehringer Sohn Vertreter: Brühwiler, Meier & Co., Zürich Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentumv Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.