DE1568253B1 - N-substituierte 1,2-Diphenyl-2-acyloxy-3-amino-methyl-butene - Google Patents

N-substituierte 1,2-Diphenyl-2-acyloxy-3-amino-methyl-butene

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DE1568253B1 DE19661568253 DE1568253A DE1568253B1 DE 1568253 B1 DE1568253 B1 DE 1568253B1 DE 19661568253 DE19661568253 DE 19661568253 DE 1568253 A DE1568253 A DE 1568253A DE 1568253 B1 DE1568253 B1 DE 1568253B1
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Description

Die Erfindung betrifft N-substituierte 1,2-Diphenyl-2-acyloxy-3-aminomethylbiitene der allgemeinen Formel
OR
C-CH7-R'
IO Die ED50-Werte wurden jeweils im Writhing-Syndrom-Test an der Maus p. ο. bestimmt. Das Writhing-Syndrom wurde mittels Phenylparachinon erzeugt.
Die LD50-Werte wurden an der Maus p. o. bestimmt.
Ferner besitzen die neuen Verbindungen im Gegensatz zu a-d-4-(Dimethylamino)-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxy-butan-hydrochlorid eine die Wirkung des Morphins antagonisierende Wirkung, wie sich am Urethan-narkotisierten Kanichen bei intravenöser Applikation zeigt:
worin R den Acetyl- oder Propionylrest bedeutet und R1 eine Di-niederalkylaminogruppe, worin die Alkylreste Methyl- oder Äthylreste sind, oder eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeutet, mit Ausnahme des l,2-Diphenyl-2-(propionyloxy)-3-(dimethylaminomethyl)-3-butens, und ihre Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische Wirkung, wie tierexperimentiell z. B. an der Maus gezeigt werden kann. Außerdem sind sie als Morphinantagonisten wirksam. Die Verbindungen können dementsprechend als Analgetika verwendet werden. Ferner wirken sie, z. B. an Ratten, Kaninchen, Katzen oder am Hund, diuretisch und besitzen weiterhin eine antitussive und spasmolytische Wirkung. Sie können daher auch in dieser Hinsicht entsprechende Anwendung als Heilmittel finden. Daneben können die Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die neuen Verbindungen sind bekannten Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung überlegen. So besitzen sie beispielsweise bereits in Form ihrer Racemate einen wesentlich besseren therapeutischen Index als das bekannte Analgetikum a-d-4-(Dimethylamino)-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxy-butan. Zur Erzielung eines ungefähr besseren therapeutischen Index kann deshalb die aufwendige und verlustreiche Trennung in die optischen Antipoden entfallen. Zudem besitzen die vorliegenden Verbindungen ein Asymmetriezentrum weniger, so daß auch die Isomerentrennung entfällt.
Die therapeutischen Indices sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Verbindung
I. l^-Diphenyl^-acetoxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-butenhydrochlorid
l^-Diphenyl^-acetoxy-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid ..
V. a-d-4-(Dimethylamino)-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxy-butanhydrochlorid
ED50 (mg/kg) und Wirkung
10 bis 20
morphin-
antagonistisch
10
morphinantagonistisch
1 bis 3 morphinpotenzierend
Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Wirkung sind die Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I5 worin R die Acetyl- oder Propionylgruppe und R' die Pyrrolidinogruppe oder R die Acetylgruppe und R' die Dimethylaminogruppe bedeutet, und vor allem das 1,2 - Diphenyl - 2 - äcetoxy - 3 - (dimethylaminomethyl)-3-buten.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
Verbindung
I. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-buten-
hydrochlorid
II. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(piperidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid
III. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-hydrochlorid
IV. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-hydro-
chlorid
V. a-d-4-(Dirnethylamino)-l,2-diphenyl-S-methyl^-propionyloxybutan-hydrochlorid
Therapeutischer
Index
LD50
ED5,
C-CH9-R'
46,6
29,1
17,0
60,0
5,1 worin R' die angegebene Bedeutung hat, oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise acetyliert bzw. propionyliert und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufauftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt. Die Acetylierung bzw. Propionylierung'kann z. B. durch Umsetzen mit Essigsäure bzw. Propionsäure, vorzugsweise in Form ihrer funktioneilen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, reaktiven Amide, wie Imidazolide, oder Anhydride, z. B. innere Anhydride, wie Ketene, oder Enolester, wie Isopropenylacetat, oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid und ähnlichen Verbindungen, erfolgen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Lävulinsäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht.
Falls man von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgeht, kann man insbesondere die zu acylierende Hydroxylverbindung in Form ihrer O-Salze, wie der O-Metallsalze, z. B. der O-Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder der O-Magnesiumhalogenidsalze, wie Magnesiumbromidsalze, wie sie z. B. bei der Herstellung der Ausgangsstoffe durch Grignard-Reaktion entstehen, einsetzen, d. h., es kann direkt der bei der Grignard-Reaktion anfallende Komplex mit dem Acylierungsmittel umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Alkohole der allgemeinen Formel II können z. B. erhalten werden, indem man in an sich bekannter Weise Phenylbenzylketon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-Mg-C-CH2-R' CH7
45
worin R' die eingangs gegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt und den erhaltenen Komplex zersetzt.
Erfindungsgemäße Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt, in die optischen Antipoden zerlegen: Die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden, d. h. die rechtsdrehende Form.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.
Beispiel 1
a) 15 g 1,2 -Diphenyl- 3- (dimethylaminomethyi)-3-buten-2-ol werden in 75 ml Essigsäureanhydrid und 75 ml Pyridin 5 Stunden auf 40° C erwärmt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, löst den Rückstand unter Eiskühlung in 75 ml Wasser, stellt mit 150 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch, nimmt in Äther auf und wäscht mit Wasser. Den nach dem Verdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand löst man in 200 ml Essigester und versetzt diese Lösung mit 22 ml 2,4n-äthanolischer Salzsäure. Man erhält so das 1,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-buten-hydrochlorid der Formel
O C-CH3 CH3
C-CH2-N ■ HCl
CH2 CH2 CH3
von F. 189° C.
b) Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl-3-(dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol kann wie folgt erhalten werden: Durch Einleiten von 2 Moläquivalenten Dimethylamin in eine benzolische Lösung von 2,3-Dibrompropen unter Eiskühlung und anschließendes Erwärmen auf 500C erhält man das N,N-Dimethyl-2-bromallylamin, Kp. 63 bis 64°C/76 bis 79 Torr.
In einem Rührkolben werden 7,2 g Magnesium (0,3 Mol) mit wenig Jod angeätzt und mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und 0,8 ml Äthylbromid versetzt. Durch leichtes Erwärmen wird die Reaktion in Gang gesetzt und innerhalb 15 bis 20 Minuten 49,2 g (0,3MoI) N,N-Dimethyl-2-bromallylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Lösung dauernd im Sieden bleibt. Man erwärmt unter Rühren weitere 30 Minuten zum Sieden, bis das Magnesium bis auf kleine Reste gelöst ist. Nun läßt man ohne Kühlung 39,3 g (0,2 Mol) Desoxybenzoin in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran so zutropfen, daß die Reaktionslösung dauernd im Sieden bleibt. Anschließend kocht man 6 Stunden unter Rückfluß. Man gießt eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 500 ml Wasser, extrahiert das ausgeschiedene öl mit Äther, wäscht den Äther mit Wasser und extrahiert ihn mehrmals mit 2n-Essigsäure (insgesamt mit 500 ml). Die essigsaure Lösung wird mit 10n-Natronlauge (125 ml) alkalisch gestellt und das ausgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und der Äther abgedampft. Man erhält so das l,2-Diphenyl-3-(dimethylaminomethyl)-3-buten-2-ol als Rückstand. Dieser kristallisiert beim Stehen, F. 56 bis 58° C.
Beispiel 2
13,5 g l,2-Diphenyl-3-(piperidinomethyl)-3-buten-2-ol (0,042 Mol) werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und 1 Stunde mit einem Strom von Keten (etwa 1 Mol) behandelt. Die Lösung wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in 75 ml Essigester gelöst ' und mit 15 ml 2,5n-alkoholischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man filtriert die trübe Lösung nach einiger Zeit, verdampft zur Trockne und löst den Rückstand in 20 ml Essigester. Nach einiger Zeit kristallisiert das l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(piperidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid der Formel
HCl
Es wird durch Umlösen aus Isopropanol gereinigt und schmilzt bei 182 bis 184° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl-3-(piperidinomethyl)-3-buten-2-ol kann analog Beispiel Ib, aus N-(2-Bromalryl)-piperidin erhalten werden.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt sein Hydrochlorid bei 202 bis 2040C.
Beispiel 3
13,5 g l,2-Diphenyl-3-(piperidinomethyl)-3-buten-2-ol werden im ölbad mit 75 ml Essigsäureanhydrid 5 Stunden auf 6O0C erhitzt. Man verdampft das Essigsäureanhydrid im Vakuum, nimmt den Rückstand in 175 ml Essigester auf, gibt 18 ml 2,5n-alkoholische Chlorwasserstoffsäure bis zur schwach sauren Reaktion zu und isoliert nach einigem Stehen zuerst eine gewisse Menge Hydrochlorid des Ausgangsmaterials (F. 202 bis 204° C). Die Mutterlauge wird verdampft (Vakuum) und mit wenig Essigester (25 ml) stehengelassen, worauf Kristallisation eintritt. Das erhaltene Kristallisat (F. 175 bis 177° C) wird aus Isopropanol umkristallisiert und liefert das 1,2-Diphenyl - 2 - acetoxy-3 - (piperidinomethyl) - 3 - buten - hydrochlorid, F. 182 bis 184° C. Es ist identisch mit dem im Beispiel 2 beschriebenen Produkt.
^ - ■ , a
Beispiel 4
16,0 g l,2-Diphenyl-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-2-ol werden mit 100 ml Essigsäureanhydrid 5 Stunden auf 110°C (ölbadtemperatur) erwärmt. Die Reaktionslösung wird anschließend im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in 75 ml Essigester gelöst, mit 20 ml 2,5n-alkoholischer Chlorwasserstoffsäure schwach sauer gestellt, auf ein kleines Volumen eingeengt, von einer geringen Kristallisation durch Filtration getrennt, nochmals völlig eingeengt und mit 25 ml Essigester stehengelassen. Nach einiger Zeit kristallisiert das l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-hydrochlorid der Formel Es schmilzt bei 137 bis 1390C. Es weist im Infrarotspektrum bei 5,76 μ eine intensive Esterbande auf.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl-3-(diäthylaminomethyl)-3-buten-2-ol kann analog Beispiel Ib aus N,N-Diäthyl-2-brom-allylamin erhalten werden.
Die essigsaure Lösung wird mit lOn-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgezogen. Den nach dem Verdampfen des Äthers erhaltenen Rückstand löst man in Essigester, und sein Hydrochlorid schmilzt bei 175° C.
Beispiel 5
In analoger Weise wie im Beispiel 2 oder 3 erläutert, erhält man durch Umsetzen von l,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol mit Essigsäureanhydrid oder Keten das l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-hydrochlorid, F. 173 bis 1760C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol kann analog Beispiel Ib aus N-(2-Bromallyl)-pyrroIidin, Kp. 84 bis 88°C/23Torr, das aus Pyrrolidin und 2,3-Dibrompropen in Benzol hergestellt worden ist, erhalten werden.
Das l,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol ist (aus Äther) ein äußerst langsam kristallisierendes öl. Aus der Base läßt sich in Essigesterlösung mit alkoholischer Salzsäure das l,2-Diphenyl-3-(pyrrolidinomethyl)-3-buten-2-ol-hydrochlorid, F. 223 bis 225° C, gewinnen.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. N-substituierte 1,2-Diphenyl-2-acyloxy-3-aminomethyl-butene der allgemeinen Formel
C C-CH7-R'
worin R den Acetyl- oder Propionylrest bedeutet und R' eine Di-niederalkylaminogruppe, worin die Alkylreste Methyl- oder Äthylreste sind, oder eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe bedeutet, mit Ausnahme des l,2-Diphenyl-2-(propionyloxy)-3-(dimethylamino-methyl)-3-butens, und ihre Salze.
2. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(dimethylaminomethyl)-3-buten und seine Salze.
3. 1,2-Diphenyl - 2 - acetoxy - 3 - (pyrrolidinomethyl)-3-buten und seine Salze.
4. l,2-Diphenyl-2-acetoxy-3-(piperidinomethyl)-3-buten und seine Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
I Il
CH, CH7
worin R' die angegebene Bedeutung hat, oder Salze davon in an sich bekannter Weise acetyliert bzw. propionyliert und, wenn erwünscht, gegebenenfalls erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt
109 531/386
DE19661568253 1965-02-26 1966-02-17 N substituierte 1,2 Diphenyl 2 acyloxy 3 amino methyl butene Expired DE1568253C (de)

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