DE2055264C3

DE2055264C3 - Thienyl(2) -essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2055264C3
Application number: DE19702055264
Authority: DE
Inventors: Francois Rosny sous Bois; Martret Odile Ie Paris; Clemence (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1969-11-12
Filing date: 1970-11-10
Publication date: 1976-05-20

Description

in der Ar einen Phenylrest oder einen 4-Ch]or-, 4-Methoxy-, 2,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl- oder 3,4,5 - Trimethoxyphenylrest, einen Cyclohexyl-, Thienyl(2h Pyridyl(2)- oder Furyl(2)-Rest bedeutet, R und R¹ Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten und R² Wasserstoff, einen Q-Q-Alkylrest, den a-G!yceryl-, /i-Diäthylaminoäthyl- oder 2,2 - Dimethyl - 1,3 - dioxacyclopentylmethylrest oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder den Rest NH_?-(lsopropyl)₂ darstellt.

2. Thienyl(2)-essigsäurederivate gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und als racemische oder optisch aktive Foiro.

3. Thienyl(2)-essigsäurederivate gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch R als Wasserstoffatom.

4. tt-Methyl-5-benzoyl-1hienyl(2)-essigsäure.

5. Verfahren zur Herstellung von Thienyl(2)-essigsäurederivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Thienyl(2)-essigsäure der allgemeinen Formel

_Ar_C

CH-COOR²

S CH-COOH

in der R und R¹ die angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der allgemeinen Formel

ArCOOH

in der Ar die angegebene Bedeutung hat, ableitet, EU Thienyl(2)-essigsäuren der allgemeinen Formel

Ar-C S CH-COOH

in der Ar, R und R¹ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und diese gegebenenfalls verestert, in üblicher Weise in ihre optischen Antipoden aufspaltet oder in ein Alkali-, Erdalkali- oder Diisopropylaminsalz überführt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und einen pharmazeutischen Träger.

in der Ar einen Phenylrest oder einen 4-Chlor-, 4-Methoxy-, 2,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl- oder 3,4.5-Trimethoxyphenylrest, einen Cyclohexyl-, Thj. enyl(2h Pyridyl(2)- oder Furyl(2)-Rest bedeutet, R und R¹ Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten und R² Wasserstoff, einen Q-Q-Alkylrest, den a-Glyceryl-, /i-Diäthylaminoäthyl- oder 2,2-Dimethyl-l,3-dioxacyclopentylmethylrest oder₊ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder den Rest NH₂-(Isopropyl)₂ darstellt.

Die Verbindungen der Formel I, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.
Unter den neuen Thienyl(2)-essigsäurederivaten der Formel I sind die folgenden von besonderem Interesse:

ii-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure,
ii-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-

essigsäure,
(i-Methyl-5-hexahydrobenzoyl-thienyl(2)-

essigsäure,

«-Methyl-5-(a-thenoyl)-thienyl(2)-essigsäure,
5-Benzoyl-thienyl(2)-essigsäure,

5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-

essigsäure,

(t-Me:hyl-5-{/}-nicotinoyl)-thienyI(2)-essigsäure,
5-m-Trifiuormethylbenzoyl-thienyl(2)-

essigsäuremethylester,
5-{m-Trifluormethylbenzoyl)-lhienyl(2)-

essigsäure-a-glycerylester,
(i-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-

essigsäure-diäthylaminoäthylester,
<i-Methyl-5-(a-furoyl)-thienyl(2)-essigsäure,
5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-tnienyl(2)-

essigsäure-2,2-dimethyl-4-methyl-

I ^-dioxacyclopentylester,
Diisopropylaminsa'z der n-Methyl-5-benzoyl-

thienyl(2)-essigsäure,
d-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-

methylester,
«-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-

2,2-dimethyl-4-methyl-1,3-dioxacyclo-

pentylester,
a-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-

n-glycerylester,
-<-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-

essigsäure,
(i-Methyl-3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-

essigsäure,
4-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure.

Die neuen Verbindungen der aHgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiinflammatorische und/oder analgetische Eigenschaften, die sie dazu befähigen, zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- und Nervenalgien, rheumatischen Beschwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose. Migränen und als Zusatzbehandlung von

Fieber- oder Infektionszuständen verwendet zu werden

Die neuen Thienyl(2)-essigsäurederivate der alleemeinen Formel I werden auf bukalem. transkutanem oder rektak-m Weg oder auf lokalem Weg durch iopisches Aufbringen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht

Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen konditioniert sind, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien oder Pomaden, die gemäß den in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren hergestellt werden, verwendet werden.

Die nützliche Dosierung dieser Verbindungen beträgt 50 bis 500 mg pro Tag für den Erwachsenen je nach dem Verabreichungsweg.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Thienyl{2)-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Thienyl(2)-essigsäure der allgemeinen Formel

CH-COOH

in der R und R¹ die angegebene Bedeutung haben in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der allgemeinen Formel ArCOOH, in der Ar die angegebene Bedeutung hat. ableitet, zu Thienyl(2)-essigsäuren der allgemeinen Formel

Ar-C

CH-COOR²

35

40

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid, wobei auch andere Reaktionsteilnehmer der gleichen Art verwendet werden können, wie z. B. Zinn(IV)-chlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Phosphoroxychlorid.

Die Umsetzung des Acylierungsmittels mit der Thienyl(2)-essigsäure kann mit Vorteil in Anwesenheit eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels, wie Petroläther, Nitrobenzol, Methylenchlorid oder Chloroform, durchgeführt werden.

Das Derivat der als Acylierungsmittel verwendeten Säure ArCOOH ist vorzugsweise das Säurechlorid, wobei man natürlich auch andere Derivate dieser Säuren, wie das Säureanhydrid oder ein anderes Halogenid, verwenden kann.

Die Veresterung kann leicht dadurch erfolgen, daß man die Säure der allgemeinen Formel I, in der R² ein Wasserstoffatom bedeutet, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Alkohol behandelt. Die bevorzugten Alkohole sind Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, tert.-Butylalkohol und Diäthylaminoäthanol.

Von der ernndungsgemäßen Veresterung wird auch die Umesterung der niederen Alkylester der Säuren der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, umfaßt. So kann man zur Herstellung der «i-Glycerylesier die Methylester ditser Verbindungen der Einwirkung des Glycerinacetonids in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie Natrium oder Natriumamid, unterwerfen und dann das als Zwischenprodukt gebildete Acetonid hydrolisieren, ohne daß es notwendig ist, diese letztere Verbindung zu isolieren.

Die Salzbildung kann durch Behandlung der Säure der allgemeinen Formel I, in der R² ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer therapeutisch verträglichen Base bewirkt werden. In dieser Weise kann man z. B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Diisopropylaminsalze herstellen.

Wenn die Säuren der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, kann man die Racemate durch in ähnlichen Fällen verwendete Verfahren, wie z. B. mit Hilfe einer optisch aktiven Base, in ihren optischen Isomeren aufspalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
<x-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure

Man vermischt eine Suspension von 23,73 g Aluminiumchlorid in 110 cm³ Chloroform mit 10,3 g n-Methyl-thienyl(2)-essigsäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das von M. Bercot — Vatteroni et Coll., Bull. Soc. Chim., 1961, S. 1820 und 1821, beschrieben wurde) und 11,10 g Benzoylchlorid, und man läßt das Gemisch 15 Minuten in Kontakt und gießt dann über ein Gemisch aus Eis/Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert die Chloroformphase mit einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung, säuert die wäßrige alkalische Phase mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert sie mit Äther. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff um. Man erhält die <i-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure mit einer Ausbeute von 54%, wobei die Verbindung in Form von farblosen Kristallen vorliegt, die in verdünnten alkalischen Lösungen, Alkohol und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind und die bei 83 bis 85⁰C schmelzen.

Analyse (C₁₄H₁₂O₃S = 260,30):

Berechnet ... C 64.59. H 4,64, S 12,31%;
gefunden .... C 64.30, H 4,60, S 12,20%.

Durch Salzbildung der <i - Methyl - 5 - benzoylthienyl(2)-essigsäure mit Hilfe von Diisopropylamin erhält man das entsprechende Diisopropylaminsalz, F. 104 bis 106'C.

Beispiel 2
<i-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure

Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 1, ausgehend von 12,49 g «-Methyl-thienyl(2)-essigsäure, 16,80 g p-Chlorbenzoylchlorid und 28,8 g Aluminiumchlorid, und erhält nach der Umkristallisation aus Benzol die »<-Methyl-5-(p-chIorbenzoyl)-ihienyl(2)-essigsäure mit einer Ausbeute von 45%.

Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in 1 n-Natriumhydroxidlösung und Athyllcetat löslich sind und die in Wasser unlöslich sind und die bei 149" C schmelzen.

\nalyse (C₁₄H₁₁O₃CiS = 294.75):

Berechnet:

C 57,04. H 3.76. Cl 12.03. S IO,S8^üo:
gefunden:

C 57,10, H 3,70. Cl Π.80, S 11.00%.

Beispiel 3

.i-Methyl-5-hexahydrobenzoyl-thiep.yl(2)-essigsäure

Beispiel 6
5-(m-Trif1uormethyibenzoyl)-thienyl(2)-cssigsäure

Man arbeitel gemäß einer Weise analog zu der im Beispiel i angegebenen, ausgehend von 7,1 g Thienyl(2)-essigsäure und 10,40 g Metatrifluor-methylbe'nzoesäurechlorid. und erhält 5-{Metalrifluorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure, F. 120⁰C.

Beispiel 7

15

Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. ausgehend von 18.72 g .<-Methyl-thienyl(2)-cssigsäure, 21 g Hexahydrobenzoylchlorid und einer Suspension von 43,2 g Aluminiumchlorid in 205 cm³ Chloroform, und erhält nach der Umkristallisation aus Hexan 12 g η - Methyl - 5 - hexahydrobenzoylthienyl(2)-essigsäure (Ausbeute: 37%). Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, löslich in verdünnten wäßrigen Alkalien. Aceton und Äthylacetat, unlöslich in Wasser und Hexan, mit einem Schmelzpunkt von 98 C.

Analyse (C₁₄H₁₈OjS = 266,34):

Berechnet ... C 63.13. H 6.81. S 12.04%:
gefunden .... C 63,20. H 6.60, S 12.10%.

Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel 1 beschriebenen, ausgehend von 10,3 g «-Methylthienyl(2)-essigsäure und 8,50 g Nicotinsäurechlorid, und erhält _(I~Methyl-5-(fi-nicotinoyl)-thienyl(2)-essigsäure.

Beispiel 4
■i-Methyl-5-(ii-thenoyl)-ihienyl(2)-essigsäure

Man geht in der gleichen Weise vor wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 9.37 g <i-Methylthienyl(2)-essigsäure, 10,55 g «-Thenoylchlorid und 21.6 g Aluminiumchlorid in Chloroformsuspension, und erhält nach der Umkristallisation aus Isopropyläther «- Methyl - 5 -(«- thenoyl)- thienyl(2) - essigsaure mit einer Ausbeute von 45%. Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in verdünnten wäßrigen Alkalien löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 113° C schmelzen.

Analyse (C₁₂H₁₀O₃S₂ =■ 266.33):

Berechnet ... C 54.11, H 3.78, S 24.08%:
gefunden .... C 54,30, H 4.0. S 23,90%.

Beispiel 5
5-Benzoyl-thienyl(2)-essigcäure

Man arbeitet in der gleichen Weise -wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 8,45 g Benzoylchlorid, 7,1 g Thienyl(2)-essigsäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das von P. Cagniant, Bull. Soc. Chim.. 1949, S. 847. beschrieben wurde) und 18 g Aluminiumchlorid in Chloroformsuspension, und erhält nach der Umkristallisation 5-Benzoyl-thienyl(2V essigsäure mit einer Ausbeute von 50%. Die Verbindung liegt vor in Form von fablosen, in Wasser unlöslichen Kristallen, die bei 144 C schmelzen.

Analyse (C₁₃H₁₀O₃S - 246.28):

Berechnet ... C 63.39. H 4.09. S 13,02%:
gefunden .... C 63.1. H 4.0. S 12,7%.

Beispiel 8

5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäuremethylester

Man löst 1,60 g 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure Tn 30 cm³ Methanol. Man sättigt die Lösung mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure und bringt sie während einer Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Man destilliert dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der trockene Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird dann mit

einem gleichen Volumen Petroläther versetzt. Man leitet die Kristallisation durch Kratzen ein und kühlt 12 Stunden. Die Kristalle des 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäuremethylesters werden abgetrennt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet.

Man erhält so 1.35 g 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäureester.

Beispiel 9

5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure-ii-glycerylester

Man löst unter Rühren 0,65 g 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäuremethylester in 5 cm³ wasserfreiem Pyridin und gibt 0,60 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxacyclopentan hinzu. Man gibt zu der Lösung 2 cm³ einer 1 molaren Natriummethanolatlösung in Methanol. Man bringt das Gemisch I¹Z₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden und läßt sie dann abkühlen. Man zersetzt das überschüssige Natriummethanolat durch Zusatz von 10 cm³ 50%iger Essigsäure und verdünnt dann das Reaktionsgemisch durch Zugaoe von 100 cm³ Eiswasser. Der 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure - 2,2 - dimethyl - 4 - methyl -1,3 - dioxacyclopentylester fällt aus. Man trennt ihn durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser, dann mit 5%iger Essigsäure und schließlich mit Wasser, bis zur Neutralität der Waschwässer. Das rohe Produkt wird dann getrocknet und dann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Ausbeute 56%; F. 73°C.

Der 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure - 2,2 - dimethyl - 4 - methyl -1,3 - dioxacyclopentylester wird in 20 cm³ Wasser in Suspension gebracht und mit 20 cm³ 10%iger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man erhitzt 15 Minuten auf 90⁰C. Man läßt dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, trennt den Niederschlag durch Absaugen ab,

wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Der 5-(m-Trifluormethy lbenzoyl)- thienyl(2) - essigsaure - η - glycerylester wird durch Umkristallisation aus Methylenchlorid gereinigt. Ausbeute 55%; F. 52°C.

5 Beispiel 10

ri-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäurediäthylaminoäthylester

Man löst 0,60 g «-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure in 20 cm³ Chloroform, gibt langsam unter Rühren 3,2 cm³ Thionylchlorid hinzu und bringt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man destilliert das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid unter Rühren und unter Stickstoff ab. Man gibt zum Rückstand 25 cm³ Äther und rührt 1 Stunde. Man gießt dann eine Lösung von 2 g Diäthylaminoäthanol in 20 cm³ Äther hinzu und rührt 2 Stunden. Dann trennt man durch Filtration das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthanols ab und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der «-Methyl-5-{p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure-diäthylaminoäthylester wird dann in 20 cm³ Isopropyläther in der Hitze gelöst. Man engt auf das halbe Volumen ein und läßt durch Abkühlen auskristallisieren. F. 112° C.

Beispiel 11
u-Methyl-5-(a-furoyl)-thienyI(2)-essigsäure

Man arbeitet in analoger Weise wie der im Beispiel 1 angegebenen, ausgehend von 12,5 g «-Methylthienyl(2)-essigsäure und 12,5 g σ-Furoylchlorid und erhält nach der Umkristallisation aus Isopropyläther α -Methyl- 5 - (u - furoyl) - thienyl(2) - essigsaure (Ausbeute: 45%), F. 86⁰C.

Beispiel 12
u-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäuremethy.ester

Man arbeitet in analoger Weise wie der im Beispiel 8 beschriebenen, ausgehend von 15 g «-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure und 200 cm³ Methanol, man erhält eine Ausbeute von 81% «-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäuremethylester,Kp.₀.₃:173 bis 174°C.

Beispiel 13

(j-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-2,2-dimethyl-4-methyl-1 ^-dioxacyclopentylester

Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel 9 beschriebenen, ausgehend von 12,7 g a-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäuremethylester und 60,8 g ^-Dimethyl^hydroxymethyl-l^-dioxacyclopentaiK und erhält mit einer Ausbeute von 25% α-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-2^-dimethyl-4-methyI-1,3-dioxacyclopentylester mit einem Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Isopropanol von 83° C.

Beispiel 14 ^fc

a-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäurea-glycerylester

Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel 9 beschriebenen, ausgehend von 3,3 g α-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-2,2-dimethyl-4-methyl-1,3-dioxacyclopeiitylester und erhält mit einer Ausbeute von 84% a-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essig-

40 säure-fz-glycerylester mit einem Schmelzpunkt von 60° C.

Beispiel 15

fi-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure

Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel 1 beschriebenen, ausgehend von 4,7 g «-Methylthienyl(2)-essigsäure, 6,3 g 2,4-Dichiorbenzoylchlorid und 10,9 g Aluminiumchlorid, und man erhält nach der Umkristallisation aus Äthylacetat α-Methyl-5 - (2',4' - dichlorbenzoyl) - thienyl(2'l - essigsäure mit einer Ausbeute von 33%, F. 14O⁰C.

Beispiel 16
u-Methyl-3-methy3-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure

Man gibt 12,9 g Aluminiumchlorid in 60 cm³ Dichloräthan, gibt unter Rühren eine Lösung von 6,1 g a-Methyl-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure hinzu, rührt 15 Minuten und kühlt auf 15°C ab. Man gibt 5,05 g Benzoylchlorid hinzu, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann in ein Gemisch aus 150 g Eis und 25 cnr Chlorwasserstoffsäure. Man gibt 150 cm³ Dichloräthan hinzu und dekantiert, extrahiert die wäßrigen Phasen mit Dichloräthan, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 75 cm³ einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung auf, extrahiert mit Äther, behandelt die wäßrigen Phasen mit Aktivkohle und eliminiert die Ätherspuren im Vakuum. Man saugt ab, bringt die Lösung durch Zugabe von halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 7,78 g a-Methyl-S-methyl-S-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das in Äther, Äthanol und Benzol löslich und im Wasser unlöslich ist und das bei 100 bis 101⁰C schmilzt.

Das Ausgangsprodukt, die a-Methyl-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure, war in folgender Weise erhalten worden:

Stufe A

a-Methyl-a-hydroxy-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure

Man vermischt unter Rühren 115 cm³ einer O,72molaren Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther mit einer Lösung von 5,87 g 3-Methyl-thienyl(2)-glyoxylsäure in 145 cm³ Äther (erhalten gemäß dem Verfahren, wie es in Beilstein, Handbuch der sogenannten Chemie, Bd. 18, Hauptwerk [19341, 4. Auflage, S. 409, beschrieben ist) 1 Stunde und läßt über Nacht stehen. Man gießt dann in ein Gemisch aus 200 g Eis und 48 cm konzentrierter Chlonvasserstoffsäure, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 35 cm³ einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung, extrahiert mit Äther, behandelt die wäßrigen Phasen mit Aktivkohle, entfernt die Ätherspuren im Vakuum, filtriert und bringt den pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer halbkonzentfierten Chlorwasser-

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stofTsäure auf einen Wert von 1; man extrahiert mit Äther, wäscht die Atherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 5,91 g a-Methyl-a-hydroxy-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure in Form eines schwach ockerfarbenen festen Produktes, in Wasser, Äther und Benzol löslich, mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87⁰C.

Analyse (C₈H₁₀O₃S = 186,23):

Schwefel: 99,9 bis 99,85% der Theorie.

Stufe B
a-Methyl-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure

Man vermischt 28,2 g Zinn(II)-chlorid mit einer Lösung von 11,2g a-Methyl-a-hydroxy-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure in 300 cm³ Essigsäure, rührt die Suspension, kühlt ab und leitet 2 Stunden einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoffs hindurch. Man dampft zur Trockne ein, gibt 300 cm³ Äther hinzu, den man eindampft, nimmt den Rückstand mit 60 cm³ Wasser auf, rührt und kühlt ab. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, löst ihn in 300 cm³ Äther; wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand mit 50 cm³ einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und bringt die Lösung durch Zugabe von halbkonzeutrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man verreibt den Rückstand in 25 cm³ Hexan, saugt ab, wäscht mit Hexan und trocknet. Man erhält 6,46 g a-Methyl-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das in Äther, Benzol, Äthanol und Chloroform löslich, in Wasser wenig löslich und in Hexan unlöslich ist. F. 80 bis 81⁰C.

Analyse (C₈H₁₀O₂S = 170,23):

Schwefel: 97,4 bis 97,35% der Theorie.

Beispiel 17
4-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure

Man arbeitet wie im Beispiel 16 angegeben, aber ausgehend von 6,65 g 4-Methyl-thienyl(2)-essigsäure und 5,96 g Benzoylchlorid, und erhält 4,87 g 4-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das in Benzol, Äther, Äthanol, Chloroform und Aceton löslich ist, in Wasser unlöslich ist. F. 86° C.

Analyse (C₁₄H₁₂O₃S = 260,31):

Schwefel: 98,65 bis 98,85% der Theorie.
Untersuchung auf Chlor: 0,3 g pro 100 g.
Das Ausgangsprodukt, die 4-Methyl-thienyl(2)-essigsäure, war in folgender Weise erhalten worden:

Stufe A

[1934], 4. Auflage, S. 294, beschrieben ist) und erhitzt 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 51 g 4-Methyl-thienyl(2)-carbonsäurechlorid, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet. Das Produkt liegt vor in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die in Äther löslich ist und die bei 112 bis 114°C bei 18 mm Hg siedet.

'° Analyse (C₆H₅OSCl = 160,50):

Berechnet ... Cl 22,1, S 20%;

gefunden .... Cl 22,05—22,07, S 1971—19,80%.

• 5 Stufe B

α- Diazo-4-methyl-acetothienon

Man kühlt eine Methylenchloridlösung mit 0,427MoI Diazomethan auf -5,0°C ab, gibt eine Lösung von 27,2 g 4-Methyl-thienyl(2)-carbonsäurechlorid in 230 cm³ Methylenchlorid hinzu, rührt 30 Minuten und läßt das Reaktionsgemisch eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man zerstört das überschüssige Diazomethan durch Zugabe einer wäßrigen 50%igen Essigsäurelösung und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 32,5 g a-Diazo-4-methylacetothienon, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet. Das Produkt liegt vor in Form von gelben Kristallen, die in Methylenchlorid und Ätha-

nol löslich und in Äther unlöslich sind, bei 123 bis i25°C schmelzen.

Stufe C
4-Methyl-thienyl(2)-essigsäureäthylester

Zu einer Lösung von 32,5 g a-Diazo-4-methylacetothienon gibt man unter Rühren eine Lösung von 18,32 g Silberbenzoat in 230 cm³ Triäthylamin und rührt 1 Stunde; man behandelt mit Aktivkohle, bringt einige Minuten zum Sieden und filtriert; man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 1200 cm³ Äther auf, filtriert, wäscht die Ätherphasen mit Wasser und dann mit einer wäßrigen 10%igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich

mit Wasser, so daß man einen pH-Wert von 5 erzielt. Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne. Nach der Destillation des öligen Rückstandes erhält man den 4-Methyl-thienyl(2)-essigsäure-

äthylester mit einer Ausbeute von 44%, den man so, wie er ist, in der folgenden Stufe verwendet. Das Produkt liegt vor in Form einer gelben Flüssigkeit, die in Äther und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist und die zwischen 74 und 102° C bei 0,4 mm Hg siedet.

Analyse (C₉H₁₂O₂S = 184,26):
Schwefel: 97 bis 97,6% der Theorie.

Stufe D
4-Methyl-thienyl(2)-essigsäure

4-Methyl-thienyl(2)-carbonsäurechlorid ^Man vermischt eine Lösung von 16,25 g 4-Methyl-

v, ... , , , ~-_{n 3t},. , ., .„ ^üuenyl(2)-essigsäureäthylester in 35 cm³ Äthanol und

Man gibt nach und nach 220 cm* Thionylchlorid 65 132 ein³ eine· ^Λ- ~-e-«i;~=«...j~^jix*».».-, ;=-. stisns! zu 50 g 4-Methyl-thienyl(2)-carbonsäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das in Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, Bd. 18, Hauptwerk

-Kaliumhydröxidiösüng in

und läßt 1 Stunde stehen. Man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Alkohol und dann mit Äther, und man erhält 8,3 g des rohen Produktes. Das mit

300 cm³ Äther versetzte Filtrat liefert eine zweite Charge von 3,2 g. Man löst die 11,5 g des rohen Produktes in 55 cm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, bringt das Filtrat durch Zugabe von halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von !, kühlt ab und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation aus Petroläther erhält man 6,78 g 4-Methyl-thienyl(2)-essigsäure in Form eines festen ockerfarbenen Produktes, das in Wasser, Benzol, Äthanol und Chloroform löslich ist und das bei 49⁰C schmilzt.

Analyse (C₇H₈O₂S = 156,20):

Berechnet ... C 53,82, H 5,16, S 20,53%;
gefunden .... C 54,0, H 5,2, S 20,2%.

Beispiel 18

a-Methyl-5-{3'-trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure

Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben, ausgehend von a-Methyl-thienyl(2)-essigsäure und m-Trinuormethylbenzoykhlorid, und erhält die a-Methyl-5-(m-trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 76° C.

Beispiel 19
5-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure

Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben, ausgehend von der Thienyl(2) - essigsäure und dem 3,4,5 - Trimethoxybenzoylchlorid, und erhält die 5 - (3',4',5' - Trimethoxybenzoyl) - thienyl(2) - essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 124° C.

Beispiel 20
5-(4'-Chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure

Man arbeitet wie im Beispiel 1, ausgehend von der Thienyl(2)-essigsäure und dem p-Benzoylchlorid, und man erhält die 5-(p-Chlorbenzcyl)-thienyl(2)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 165° C.

Beispiel 21

a-Methyl-5-(r>-methoxybenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure

Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben, ausgehend von de·. a-Methyl-thienyl(2)-essigsäure und dem ρ - Methoxybenzoylchlorid, und erhält die α - Methyl - 5 - (p - methoxybenzoyl) - thienyl(2) - essigsaure mit einem Schmelzpunkt von 117° C

Versuchsbericht
Analgetischer Effekt

Der verwendete Test basiert auf der von R. K ο s t e r et coll (Fed Proc, 1959, 18, 412) beschriebenen Tatsache, gemäß der die intraperitoneale Injektion von Essigsäure an Mäusen wiederholte charakteristische Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Standen anhalten können. Die Analgetika verhindern dieses Syndrom oder unterdrücken es, welches Syndrom so als Erscheinungsbild eines diffusen abdominalen Schmerzes aufgefaßt werden kann.

Man verwendet eine 3%ige Essigsäurelösung in mit 10% Gummiarabikum versetztem Wasser. Die Dosis, die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslöst, beträgt 0,02 cm³/g, d. h. 600 mg Essigsäure pro kg. Die Analgetika werden buccal eine halbe Stunde vor der intraperitonealen Injektion von Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse ab dem Vorabend des Versuchs nüchtern gehalten wurden. Für jede Dosis und für den Vergleich, der obligatorisch in jedem Versuch enthalten ist, verwendet man eine Gruppe von fünf Tieren. Die Streckbewegungen werden für jede Maus beobachtet und gezählt und dann τ 5 für eine Gruppe von fünf Tieren während einer Beobachtungszeit von 15 Minuten sofort nach der Essigsäureinjektion zusammengezählt.

Die Dosis DA 50 ist die notwendige Dosis, damit das Verhältnis von

20 Anzahl der Streckbewegungen der behandelten Tiere Anzahl der Streckbewegungen der Vergleichstiere

50% wird.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:

a-Methyl-[5-benzoyl-thienyl(2)]-essigsäure:

DA 50 = 1,8 mg/kg;
a-Methyl-[3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)]-

essigsäure: DA 50 = 8 mg/kg;
a-Methyl-[5-furoyl-thienyl(2)]-essigsäure:

DA 50 = 18,9 mg/kg;
4-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2>-essigsäure:

DA 50 = 18 mg/kg;
a-Methyl-5-(2',4'-dichlor-benzoyl)-thienyl(2)-

essigsäure: DA 50 = 36 mg/kg.

Die DA 50 von Phenylbutazon unter denselben Bedingungen beträgt 50 mg/kg.

Untersuchung der antiinfiammatorischen Aktivität

Die antiinflammatorische Aktivität wurde gemäß dem Test der Arthritis, die durch Carraghenin an der Ratte hervorgerufen wird, bestimmt.
Man verabreicht männlichen Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 150 g 0,05 cm³ einer l%igen sterilen Carragheninsuspension im Scbienbeinfußwurzelgelenk (1 articulation tibiotarsienne) der einen Hinterpfote.

Gleichzeitig injiziert man die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal in Suspension in 5% Gummiarabikum enthaltendem Wasser.

Das Volumen der Pfote wird vor der Injektion und dann 2,4, 6, 8 und 24 Stunden danach gemessen. Die Intensität der Entzündung ist 4 bis 6 Stunden nach der Carraghenininjektion maximal. Der Unterschied des Volumens der Pfoten der behandelten Tiere und der Vergleichstiere zeigt deutlich die antiinflammatorische Aktivität der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in steigenden Dosen verabreicht.

Man nennt Dosis DA 40 diejenige benötigte errechnete minimale Dosis, damit das Verhältnis

Volumen der Entzündung der behandelten Tiere
Volumen der Entzündung der Vergleichstiere

40% wird

35

Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:

u-Methyl-[5-benzoyl-thienyl(2)]-essigsäure:

DA 40 = 5 mg/kg;
u-Methyl-[5-furoyl-thienyl(2)]-essigsäure:

DA 40 = 8 mg/kg;
a-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-

essigsäure: DA 40 = 8 mg/kg; u-Methyl-[3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)]-essigsäure: DA 40 = 15 mg/kg.

Die Dosis DA 40 von Phenylbutazon beträgt unter denselben Bedingungen 50 mg/kg.

Untersuchung des helkogenen Effekts am Darm

Die helkogene Aktivität wird an der männlichen Ratte untersucht.

Männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g erhalten ad libitum Nahrung und zu trinken.

Die Tiere werden 24 Stunden nach der Einführung

einer Dosis des untersuchten Produktes (verabreicht in einem Volumen von 0,40 ml Suspension pro 100 g Köpergewicht) in den Magen auf oralem Wege getötet.

Der Dünndarm wird entleert.

Die Schädigungen werden von zwei Personen gemäß einer von 0 bis 3 gehenden Skala ausgewertet.

Man kann so die maximale Dosis bestimmen, die an den untersuchten Tieren 0% Heikos hervorruft.

Diese Dosis wurde Für a-Methyl-[5-benzoyl-thienyl(2)]-essigsäure zu 25 mg/kg ermittelt.
Für Phenylbutazon beträgt diese Dosis ebenfalls 25 mg/kg.

Claims

Patentansprüche:

1. Thienyl(2)-essigsäurederivate der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft Thienyl(2j-essigsäurederivate der allgemeinen Formel

Ar-C

R¹

J
CH-COOR-