DE2055264B2 - Thienyl(2) -essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Thienyl(2) -essigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
CH-COOR2
CH-COOH
Ar-C
p Ar'
CH-COOH
in der Ar, R und R1 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und diese gegebenenfalls verestert,
in üblicher Weise in ihre optischen Antipoden aufspaltet oder in ein Alkali-, Erdalkali- oder
Diisopropylaminsalz überführt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung
gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und einen pharmazeutischen Träger.
in der Ar einen Phenylrest oder einen 4-Chlor-,
4-Methoxy*-, 2,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl- oder
3,4,5 - Trimethoxyphenylrest, einen Cyclohexyl-, Thienyl(2)-, Pyridyl(2)- oder Furyl(2)-Rest bedeutet,
R und R1 Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten und R2 Wasserstoff, einen C1-C4-AIlCyI-rest,
den a-Glyceryl-, 0-DiäthyIaminoäthyl- oder
2,2 - Dimethyl - 1,3 - dioxacyclopentylmethylrest oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder den
Rest NH2-(Isopropyl)2 darstellt.
2. Thienyl(2)-essigsäurederivate gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und als racemische oder optisch aktive Form.
3. Thienyl(2)-essigsäurederivate gemäß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch R als
Wasserstoffatom.
4. u-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure.
5. Verfahren zur Herstellung von Thienyl(2)-essigsäurederivaten
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Thienyl(2)-essigsäure der allgemeinen
Formel
35
in der R und R1 die angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Acylierungsmittel,
das sich von einer Säure der allgemeinen Formel
ArCOOH
in der Ar die angegebene Bedeutung hat, ableitet, zu Thienyl(2)-essigsäuren der allgemeinen Formel
IiA Ai , ()
Ar-C S CH-COOR2
ίο in der Ar einen Phenylrest oder einen 4-Chlor-,
4-Methoxy-, 2,4-Dichlor-, 3-Trifluormethyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylrest, einen Cyclohexyl-, Thienyl(2K
Pyridyl(2)- oder Furyl(2)-Rest bedeutet, R
und R1 Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten und R2 Wasserstoff, einen C,-C4-Alkylrest, den «-Glyceryl-,
/i-Diäthylaminoäthyl- oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxacyclopentyUnethylrest
oder+ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder den Rest NH2-(Isopropyl)2 darstellt.
Die Verbindungen der Formel I, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können
in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.
Unter den neuen Thicnyl(2|-essigsäurederivaten der Formel I sind die folgenden von besonderem Interesse:
„-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure,
fi-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-
fi-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-
essigsäure,
<i-Methyl-5-hexahydrobenzoyl-thienyl(2)-
<i-Methyl-5-hexahydrobenzoyl-thienyl(2)-
essigsäure,
«-Methyl-5-(«-thenoyl)-thienyl(2)-essigsäure,
5-Benzoyl-thienyl(2)-essigsäure,
5-<m-T ι ifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-
5-Benzoyl-thienyl(2)-essigsäure,
5-<m-T ι ifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-
essigsaure,
«<-Methyl-5-(/-i-nicotinoyl)-thienyl(2)-essigsäure,
5-m-Trifluormethylbenzoyl-thienyl(2)-
5-m-Trifluormethylbenzoyl-thienyl(2)-
essigsä uremethylester,
5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-
5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-
essigsäure-</-glycerylester,
fi-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-
fi-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-
essigsäure-diäthylaminoäthylester,
«-Methy!-5-(«-furoyl)-thienyl(2)-essigsäure,
S-im-TrifluormetMbenzoyO-thienyl^)-
«-Methy!-5-(«-furoyl)-thienyl(2)-essigsäure,
S-im-TrifluormetMbenzoyO-thienyl^)-
essigsäure-"1 2-uimethyl-4-methyl-
1,3-dioxacyclopenlylester,
Diisopropylaminsalz der d-Methyl-5-benzoyl-
Diisopropylaminsalz der d-Methyl-5-benzoyl-
thienyl(2)-essigsäure,
<i-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-
<i-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-
methylcster,
(/-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäurc-
(/-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäurc-
2,2-dimethyl-4-methyl-1,3-dioxacyclo-
pentylester,
ti-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-
ti-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure-
f<-glycerylester.
./-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-
./-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-
essigsäure.
u-Methyl-3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-
u-Methyl-3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-
essigsäure,
4-Methyl-5-bcnzoyl-thienyl(2)-essigsäure.
4-Methyl-5-bcnzoyl-thienyl(2)-essigsäure.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere antiinflammatorische und/oder analgctischc Eigenschaften, die sie dazu befähigen,
zur Behandlung von Muskel-, Gelenk- und Ncrvcnalgien, rheumatischen Beschwerden, Zahnschmerzen,
Gürtelrose, Migränen and als Zusatzbehandlung von
40
45
55
60
Fieber- oder lnfektionszuständen verwendet zu werden.
Die neuen Thienyl(2)-essigsäurederivate der allgemeinen
Formel I werden auf bukalem, transkutanem oder rektalem Weg oder auf lokalem Weg durch
topisches Aufbringen auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Mehrfachdosenfläschchen
konditioniert sind, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirupen,
Suppositorien oder Pomaden, die gemäß den in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren hergestellt werden,
verwendet werden.
Die nützliche Dosierung dieser Verbindungen beträgt 50 bis 500 mg pro Tag für den Erwadisenen je
nach dem Verabreichungsweg.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Thienyl(2)-essigsäurederivaten der allgemeinen
Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Thienyl(2)-essigsäure der
allgemeinen Formel
S CH-COOH
in der R und R1 die angegebene Bedeutung haben in Anwesenheit einer Lewis-Säure mit einem Acylierungs- J0
mittel, das sich von einer Säure der allgemeinen Formel ArCOOH, in der Ar die angegebene Bedeutung
hat, ableitet, zu Thienyl(2)-essigsäuren der allgemeinen Formel
Ar-C
9 /
R1
CH-COOR2
CH-COOR2
35
40
in der Ar, R und R1 die angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und diese gegebenenfalls verestert, in üblicher Weise in ihre optischen Antipoden aufspaltet oder in
ein Alkali-, Erdalkali- oder Diisopropylaminsalz überfuhrt.
Gemäß einer bevorzugten Ausluhrungsform verwendet man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid, wobei
auch andere Reaktionsteilnehmer der gleichen Art verwendet werden können, wie z. B. Zinn(lV)-chlorid,
Zinkchlorid, Bortrifluorid, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Phosphoroxychlorid.
Die Umsetzung des Acylierungsmittels mit der Thienyl(2)-essigsäure kann mit Vorteil in Anwesenheit
eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels, wie Petroläther, Nitrobenzol, Methylenchlorid
od<*r Chloroform, durchgeführt werden.
Das Derivat der als Acylierungsmittel verwendeten Säurt ArCOOH ist vorzugsweise das Säurechlorid,
wobei man natürlich auch andere Derivate dieser Säuren, wie das Säureanhydrid oder ein anderes
Halogenid, verwenden kann.
Die Veresterung kann leicht dadurch erfolgen, daß man die Säure der allgemeinen Formel I, in der R2
ein Wasserstoflatom bedeutet, oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einem Alkohol behandelt. Die
bevorzugten Alkohole sind Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, tert-Butylalkoho' und Diälhylaminoäthanol.
Von der erfindungsgemäßen Veresterung wird auch die Umesterung der niederen Alkylester der Säuren
der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, umfaßt So kann man
zur Herstellung der a-Glycerylester die Methylester
dieser Verbindungen der Einwirkung des Glycerinacetonids in Anwesenheit eines alkalischen Mittels,
wie Natrium oder Natriumamid, unterwerfen und dann das als Zwischenprodukt gebildete Acetonid
hydrolysieren, ohne daß es notwendig ist, diese letztere
Verbindung zu isolieren.
Die Salzbildung kann durch Behandlung der Säure der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet, mit einer therapeutisch verträglichen Base bewirkt werden. In dieser Weise kann man z. B.
die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Diisopropylaminsalze herstellen.
Wenn die Säuren der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, kann man
die Raeemate durch in ähnlichen Fällen verwendete Verfahren, wie z. B. mit Hilfe einer optisch aktiven
Base, in ihren optischen Isomeren aufspalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
<i-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
<i-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
Man vermischt eine Suspension von 23,73 g Aluminiumchlorid in 110cm3 Chloroform mit 10,3g
«-Methyl-thienyl(2)-essigsäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das von M. Bercot Vatteroniet
Coll.. Bull. Soc. Chim., 1961, S. 1820 und 1821.
beschrieben wurde) und 11,10 g Benzoylchlorid, und
man läßt das Gemisch 15 Minuten in Kontakt und gießt dann über ein Gemisch aus Eis/Chlorwasserstoffsäure.
Man extrahiert die Chloroformphase mit einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung, säuert
die wäßrige alkalische Phase mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert sie mit Äther. Man verdampft
das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff um. Man erhält die
r/-Melhyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure mit einer
Ausbeute von 54%, wobei die Verbindung in Form von farblosen Kristallen vorliegt, die in verdünnten
alkalischen Lösungen, Alkohol und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind und die bei 83 bis 85 C
schmelzen.
Analyse (C14H12O3S = 260.30):
Berechnet ... C 64,59. H 4.64, S 12,31%;
gefunden .... C 64,30. H 4.60. S 12,20%.
gefunden .... C 64,30. H 4.60. S 12,20%.
Durch Salzbildung der « - Methyl - 5 - benzoylthienyl(2)-essigsäure
mit Hilfe von Diisopropylamin erhält man das entsprechende Diisopropylaminsalz.
F. 104 bis 106 C.
Beispiel 2
n-Melhyl-5-(p-chlorbenzoyl)-lhicnyl(2)-essigsäure
n-Melhyl-5-(p-chlorbenzoyl)-lhicnyl(2)-essigsäure
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. ausgehend von 12.49 g «-Mcthy1-lhieny1(2)-essigsäure,
16,8Og p-Chlorben/oylchlorid und 28.8 g
Aluminiumchlorid, und erhält nach der Umkristallisation
aus Benzol die «-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-cssigsäure mit einer Ausbeute von 45%.
Das Produkt liegt vor in Form von farblosen Kristallen,
die in 1 n-Natriumhydroxidlösung und Äthylacetat löslich sind und die in Wasser unlöslich sind
lind die bei 149° C schmelzen.
Analyse (C14H11O3ClS = 294,75):
Berechnet:
C 57,04, H 3,76, Cl 12,03, S 10.88%;
gefunden:
gefunden:
C 57,10, H 3,70, Cl 11,80, S 11,00%.
M-Methyl-5-hexahydrobenzoyl-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 1, ausgehend von 18,72 g u-Methyl-thienyl(2)-essigsäure,
21 g Hexahydrobenzoylchlorid und einer Suspension von 43,2 g Aluminiumchlorid in 205 cm3
Chloroform, und erhält nach der Umkristallisation aus Hexan 12 g u - Methyl - 5 - hexahydrobenzoylthienyl(2)-essigsäure
(Ausbeute: 37%). Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, löslich in verdünnten wäßrigen Alkalien, Aceton und
Äthylacetat, unlöslich in Wasser und Hexan, mit einem Schmelzpunkt von 98 C.
Analyse (C14H18O1S = 266,34):
Berechnet ... C 63,13. H 6,81, S 12,04%·
gefunden .... C 63,20. H 6,60, S i2,10%.
«-Methyl-5-(«-thenoyl)-thienyl(2)-essigsäure
35
Man geht in der gleichen Weise vor wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 9,37 g «-Methylthienyl(2)-essigsäure,
10,55 g u-Thenoylchlorid und 21,6 g Aluminiumchlorid in Chloroformsuspension,
und erhält nach der Umkristallisation aus Isopropyläther α - Methyl - 5 - (« - thenoyl) - thienyl(2) - essigsäure
mit eüier Ausbeute von 45%. Die Verbindung liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in verdünnten
wäßrigen Alkalien löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 113 C schmelzen.
Analyse (C12H10O3S2 = 266,33):
Berechnet ... C 54,11, H 3,78. S 24,08%:
gefunden .... C 54,30. H 4,0, S 23,90%.
gefunden .... C 54,30. H 4,0, S 23,90%.
50
Beispiel 5
5-Benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
5-Benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 8,45 g Benzoylchlorid,
7,1 g Thienyl(2)-essigsäure (erhalten gemäß dem Verfahren, das von P. Cagniant, Bull. Soc.
Chim., 1949, S. 847, beschrieben wurde) und 18 g Aluminiumchlorid in Chloroformsuspension, und
erhält nach der Umkristallisation 5-Benzoyl-thienyl(2)-essigsäure mit einer Ausbeute von 50%. Die Verbindung
liegt vor in Form von fablosen, in Wasser unlöslichen Kristallen, die bei 144" C schmelzen.
Analyse (C13H10OjS = 246,28):
Berechnet ... C 63,39, H 4,09, S 13,02%;
gefunden .... C 63,1, H 4,0, S 12,7%.
gefunden .... C 63,1, H 4,0, S 12,7%.
65 Beispiel 6
5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet gemäß einer Weise analog zu der im Beispiel 1 angegebenen, ausgehend von 7.1 g Thienyi(2)-essigsäure
und 10,40 g Metatrifluor-methylbenzoesäurechlorid, und erhält 5-(Metatrifluorbenzoyl)-tnienyl<2)-essigsäure,
F. 120° C.
Beispiel 7
a-Methyl-5-(/?-nicotinoyl)-thienyl(2)-essigsäure
a-Methyl-5-(/?-nicotinoyl)-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel 1 beschriebenen, ausgehend von 10,3 ga-Methylthienyl(2)-essigsäure
und 8,50 g Nicotinsäurechlorid, und erhält a-Methyl-5-(/i-nicotinoyl)-thienyl(2)-essigsäure.
5-(m-Trifluonnethylbenzoyl)-thienyli2l·
essigsä uremethy lest er
essigsä uremethy lest er
Man löst 1,60 g 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
in 30 cm3 Methanol. Man sättigi die Lösung mit gasförmiger Chiorwasserstoffsäurc
und bringt sie während einer Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Man destilliert dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab. Der trockene Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropyläther
aufgenommen. Die Lösung wird dann mit einem gleichen Volumen Petroläther versetzt. Man
leitet die Kristallisation durch Kratzen ein und kühlt 12 Stunden. Die Kristalle des 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäuremethylesters
werden abgetrennt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1,35 g 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyK
2 !-essigsäureester.
5-(m-Trifiuormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure-«-glycerylester
Man löst unter Rühren 0,65 g 5-(m-TrifluormethyI-benzoyl)-thienyl(2)-essigsäuremethylester
in 5 cm* wasserfreiem Pyridin und gibt 0,60 g 2,2-D'methyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxacyclopentan
hinzu. Man gibt zu der Lösung 2 cm3 einer 1 molaren Natriummethanolatlösung
in Methanol. Man bringt das Gemisch IV2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden
und läßt sie dann abkühlen. Man zersetzt das überschüssige Natriummethanolat durch Zusatz von
10 cm3 50%iger Essigsäure und verdünnt dann das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 100 cm3 Eiswasser.
Der 5-(m-Trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure - 2,2 - dimethyl - 4 - methyl -1,3 - dioxacyclopentylester
fällt aus. Man trennt ihn durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser, dann mit 5%iger Essigsäure
und schließlich mit Wasser, bis zur Neutralität der Waschwässer. Das rohe Produkt wird dann
getrocknet und dann durch Umkristallisalion aus Äthanol gereinigt. Ausbeute 56%; F. 73°C.
Der 5-(m-Trifiuormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure - 2,2 - dimethyl - 4 - methyl -1,3 - dioxacyclopenty!-
ester wird in 20 cm3 Wasser in Suspension gebracht und mit 20 cm3 10%iger Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Man erhitzt 15 Minuten auf 900C. Man läßt dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen,
trennt den Niederschlag durch Absaugen ab,
wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Der 5-(m-Trifiuormethylbenzoyl)
- thienyl(2) - essigsaure -a- glycerylester
wird durch Umkristallisation aus Methylenchlorid gereinigt. Ausbeute 55%; F. 52°C.
5 Beispiel 10
<i-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäurediäthylaminoäthylester
Man löst 0,60 g «-Methyl-5-(p-ehlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure in 20 cm3 Chloroform, gibt langsam
unter Rühren 3,2 cm3 Thionylchlorid hinzu und bringt das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden. Man destilliert das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid unter Rühren
und unter Stickstoff ab. Man gibt zum Rückstand 25 cm3 Äther und rührt 1 Stunde. Man gießt dann
eine Lösung von 2 g Diäthylaminoälhanol in 20 cm3 Äther hinzu und rührt 2 Stunden. Dann trennt man
durch Filtration das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthanols ab und verdampft das Lösungsmittel im
Vakuum. Der <i-Methyl-5-(p-chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure-diäthylaminoäthylester
wird dann in 20 cm3 Isopropyläther in der Hitze gelöst. Man engt auf das
halbe Volumen ein und läßt durch Abkühlen auskristallisieren. F. 112 C.
Beispiel 11
<i-Methyl-5-(d-furoyl)-thienyl(2)-essigsäure
<i-Methyl-5-(d-furoyl)-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet in analoger Weise wie der im Beispiel 1 angegebenen, ausgehend von 12.5 g a-Methylthienyl(2)-essigsäure
und 12,5 g «-Furoylchlorid und erhält nach der Umkristallisation aus Isopropyläther
α - Methyl - 5 - («- furoyH - thionyl(2) - essigsaure (Ausbeute:
45%), F. 86'C.
-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäuremethylcster
40
Man arbeitet in analoger Weise wie der im Beispiel 8 beschriebenen, ausgehend von 15 g «-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
und 200 cm3 Methanol, man erhält eine Ausbeute von 81% «-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäuremethylester.
Kp.n Λ: 173
bis 174° C.
-<-Mcthyl-5-benzoyl-thicnyl(2)-essigsäure-2,2-dimethyl-4-methyl-1.3-dioxacyclopentykster
^
Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel 9 beschriebenen, ausgehend von 12.7 g «-Methyl-5-benzoyl-thienyK2)-essigsauremethylester
und 60.8 g 2^-Dimethyl-4-hydroxymcthy1-1.3-dioxacyclorientan.
und erhält mit einer Ausbeute von 25% «-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäurc-2.2-dimethyl-4-methyl-1,3-dioxacydopentylester
mit einem Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus lsopropanol von
83 C
Beispiel 14 <*>
.«-Methyl-5-ben?oyl-thienyH2)-esagsäure-•/-glyccrylester
Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel
9 beschriebenen, ausgehend von 3.3 g .i-Methyl-5-benzoyl-thienyH2)-essigsäure-2.2-diinethyl-4-methyl-1.3-dioxacyclopentylestcr
und erhält mit einer Ausbeute von R4°4 «-Mcthyl^-benzoyl-thienyHZl-cssigsäure-ii-glycerylester
mit einem Schmelzpunkt von 6O0C.
(i-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet in analoger Weise zu der im Beispiel 1 beschriebenen, ausgehend von 4,7 g «-Methylthienyl(2)-essigsäure,
6,3 g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid und 10.9 g Aluminiumchlorid, und man erhält nach
der Umkristallisation aus Äthylacetat α-Methyl-5
- (2',4' - dichlorbenzoyl) - thienyl(2) - essigsäure mit einer Ausbeute von 33%. F. 140 C.
Beispiel 16
a-Methyl-3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
a-Methyl-3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
Man gibt 12,9 g Aluminiumchlorid in 60 cm3 Dichloräthan,
gibt unter Rühren eine Lösung von 6,1 g a-Methyl-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure hinzu, rührt
15 Minuten und kühlt auf 15C ab. Man gibt 5,05 g Benzoylchlorid hinzu, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur
und gießt dann in ein Gemisch aus 150 g Eis und 25 cm Chlorwasserstoffsäure. Man gibt
150 cm3 Dichloräthan hinzu und dekantiert, extrahiert
die wäßrigen Phasen mit Dichloräthan. wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt
den Rückstand mit 75 cm3 einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung auf, extrahiert mit Äther, behandelt
die wäßrigen Phasen mit Aktivkohle und eliminiert die Ätherspuren im Vakuum. Man saugt ab,
bringt die Lösung durch Zugabe von halbkonzentriertei
Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen
mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 7.78 g a-Methyl-S-methyl-S-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
in Form eines festen farblosen Produktes, das in Äther. Äthanol und Benzol löslich und
im Wasser unlöslich ist und das bei 100 bis 101~C
schmilzt.
Das Ausgangsprodukt die a-Methyl-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure.
war in folgender Weise erhalten worden:
Stufe A
<i-Methyl-a-hydroxy-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure
Man vermischt unter Rühren 115 cm3 einer
(U2molaren Lösung von Methylmagnesiurnjodid in Äther mit einer Lösung von 5.87 g 3-Methyl-thienyH2>{•lyoxylsäure
in 145 cm3 Äther (erhalten gemäß dem Verfahren, wie es in Bei 1st ein. Handbuch der
«»genannten Chemie. Bd. 18. Hauptwerk [1934],
4 Auflage. S. 409. beschrieben ist) 1 Stunde und läßt
über Nacht stehen. Man gießt dann in ein Gemisch aus 200 g Eis und 48 cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure,
extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat,
behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in
35 cm' einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung. extrahiert mit Äther, behandelt die wäßrigen
Phasen mit Aktivkohle, entfernt die Ätherspuren im Vakuum filtriert und bringt den pH-Wert der Lösung
durch Zugabe einer halbkonzentnerten Chlorwasser-
S09 539/435
stoffsäure auf einen Wert von 1; man extrahiert mit
Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 5,91 g a-Methyl-a-hydroxy-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure
in Form eines schwach ockerfarbenen festen Produktes, in Wasser, Äther und Benzol
löslich, mit einem Schmelzpunkt von 86 bis 87° C.
Analyse (C8H10O3S = 186.23):
Schwefel: 99,9 bis 99,85% der Theorie.
Stufe B
(i-Methyl-3-methyi-thienyl(2)-essigsäure
(i-Methyl-3-methyi-thienyl(2)-essigsäure
Man vermischt 28,2 g Zinn(II)-chlorid mit einer
Lösung von 11,2g a-Methyl-a-hydroxy-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure
in 300 cm3 Essigsäure, rührt die Suspension, kühlt ab und leitet 2 Stunden einen Strom
gasförmigen Chlorwasserstoffs hindurch. Man dampft zur Trockne ein, gibt 300 cm3 Äther hinzu, den man
eindampft, nimmt den Rückstand mit 60 cm3 Wasser auf, rührt und kühlt ab. Man saugt den Niederschlag
ab. wäscht ihn mit Wasser, löst ihn in 300 cm3 Äther: wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den
Rückstand mit 50 cm3 einer wäßrigen 10%igen Kaliumcarbonatlösung, behandelt mit Aktivkohle, filtriert
und bringt die Lösung durch Zugabe von halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen
pH -Wert von 1, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat,
filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man verreibt den Rückstand in 25 cm3 Hexan, saugt ab.
wäscht mit Hexan und trocknet. Man erhält 6.46 g a-Methyl-3-methyl-thienyl(2)-essigsäure in Form eines
festen farblosen Produktes, das in Äther, Benzol. Äthanol und Chloroform löslich, in Wasser wenig
löslich und in Hexan unlöslich ist. F. 80 bis 81 C.
Analyse (C8H10O4S = 170.23):
Schwefel: 97.4 bis 97.35% der Theorie.
Beispiel 17 4-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet wie im Beispiel 16 angegeben, aber ausgehend von 6.65 g 4-Methyl-thienyl(2)-essigsäure
und 5,96 g Benzoylchlorid. und erhält 4,87 g 4-Methyi-5-ben2oyl-thienyl(2)-essigsäure
in Form eines festen farblosen Produktes, das in Benzol. Äther. Äthanol. Chloroform und Aceton löslich ist. in Wasser unlöslich
ist. F. 86 C.
Analyse (C14H12O3S = 260.3i)
Schwefel: 98.65 bis 98,85% der Theorie Untersuchung auf Chlor: 0.3 g pro 100 g.
Das Ausgangsprodukt die 4-Methyl-thienyl<2»- essigsäure. war in folgender Weise erhalten worden:
Stufe A
4-Melhyl-thienyH2)-carbonsäurechlorid
4-Melhyl-thienyH2)-carbonsäurechlorid
Man gibt nach und nach 220 cm' Thionylchlorid zu 50 g 4-Methyl-thienyH2)-carbonsäure (erhalten gemäß
dem Verfahren, das in B e i 1 s t e i η. Handbuch
der organischen Chemie, Bd. 18. Hauptwerk [1934], 4. Auflage, S. 294, beschrieben ist) und erhitzt
1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum und
destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält 51 g 4-Methyl-thienyl(2)-carbonsäurechlorid, das man
so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet. Das Produkt liegt vor in Form einer schwachgelben Flüssigkeit,
die in Äther löslich ist und die bei 112 bis 1140C
bei 18 mm Hg siedet.
Analyse (CnH5OSCl = 160,50):
Berechnet ... Cl 22,1, S 20%; gefunden .... Cl 22.05—22.07. S 1971-19.80%.
Stufe B
a-Diazo-4-methyl-acetothienon
Man kühlt eine Methylenchloridlösung mit 0,427MoI Diazomethan auf -5,OX ab, gibt eine
Lösung von 27,2 g 4-Methyl-thienyl(2)-carbonsäurechlorid in 230 cm3 Methylenchlorid hinzu, rührt
30 Minuten und läßt das Reaktionsgemisch eine Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man zerstört das überschüssige
Diazomethan durch Zugabe einer wäßrigen
50%igen Essigsäurelösung und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 32.5 g a-Diazo-4-methylacetothienon.
das man so, wie es ist. in der folgenden Stufe verwendet. Das Produkt liegt vor in Form von
gelben Kristallen, die in Methylenchlorid und Äthanol löslich und in Äther unlöslich sind, bei 123 bis
125 C schmelzen.
Stufe C
4-Methyl-thienyli2)-esMgsäureäthylester
4-Methyl-thienyli2)-esMgsäureäthylester
Zu einer Lösung von 32.5 g »i-Diazo-4-meth\lacetothienon
gibt man unter Rühren eine Lösung von 18.32 g Silberben/oal in 230 cm' Triethylamin und
rührt 1 Stunde; man behandelt mit Aktivkohle, bringt einige Minuten zum Sieden und filtriert; man dampft
im Vakuum zur Trockne ein. nimmt den Rückstand mit 1200 cm3 Äther auf. filtriert wäscht die Ätherphasen
mit Wasser und dann mit einer wäßrigen 10%igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich
mit Wasser, so daß man einen pH-Wert von 5 erzielt
Man trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und verdampft im Vakuum zur
Trockne. Nach der Destillation des öligen Rückstandes erhält man den 4-Methyl-thienyl(2)-essigsäureäihylester
mit einer Ausbeute von 44%. den man so. wie er ist. in der folgenden Stufe verwendet. Das Produkt
liegt vor in Form einer gelben Flüssigkeit die in Äther und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich
ist und die zwischen 74 und 102 C bei 0.4 mm Hg siedet
Analyse (QH12O2S = 184.26»:
Schwefel 97 bis 97,6"» der Theorie.
Stufe D
4-Methyl-thienyH2)-essigsäure
4-Methyl-thienyH2)-essigsäure
Man vermischt eine Lösung von 16.25 g 4-Methyl
thienyl(2hessigsäureäthylester in 35 cm' Äthanol um
132 cm' einer I n-Kaliumhydroxidlosung in Äthano
und läßt 1 Stunde stehen. Man saugt ab. wäscht det Niederschlag mit Alkohol und dann mit Äther, um
man erhält 8.3 g des rohen Produktes. Das mi
300 cm3 Äther versetzte Filtrat liefert eine zweite Charge von 3,2 g. Man löst die 11,5 g des rohen Produktes
in 55 cm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, bringt das Filtrat durch Zugabe von halbkonzentrierter
Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1, kühlt ab und extrahiert mit Äther.
Man wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation aus Petroläther erhält man
6,78 g 4-Methyl-thienyl(2)-essigsäure in Form eines festen ockerfarbenen Produktes, das in Wasser, Benzol,
Äthanol und Chloroform löslich ist und das bei 490C schmilzt.
Analyse (C7H8O2S = 156,20):
Berechnet ... C 53,82, H 5,16. S 20,53%;
gefunden .... C 54,0, H 5,2, S 20,2%.
gefunden .... C 54,0, H 5,2, S 20,2%.
α- Methyl-5-(3 -t rifluormethylbenzoyl)-thienyl( 2)-essigsäure
Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben, ausgehend von a-Methyl-thienyl(2)-essigsäure und m-Trifluormethylbenzoylchlorid,
und erhält die a-Methyl-5-(m-trifluormethylbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 76 C.
5-(3'.4',5'-Trimethoxybenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben, ausgehend von der Thienyl(2) - essigsäure und dem
3,4,5 - Trimethoxybenzoylchlorid, und erhält die 5 - (3.4 .5' -Trimethoxybenzoyl) - thienyl(2) - essigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 124 C.
Beispiel 20
5-(4'-Chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
5-(4'-Chlorbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet wie im Beispiel 1. ausgehend von der Thienyl(2)-essigsäure und dem p-Benzoylchlorid, und
man erhält die 5-(p-Ch1orbenzoyl)-thienyl(2)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 165 C.
<j-Methyl-5-ip-methoxybenzoylHhienyl(2)-essigsäure
Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben, ausgehend von der a-Methyl-thienyh2>-essigsäure und
dem ρ - Methoxybenzoylchlorid. und erhält die .1 - Methyl - 5 - (p - methoxybenzoyl) - ihienyH2) - essigsäure
mit einem Schmelzpunkt von 117 C.
Versuchsbericht
Analgetischer Effekt
Analgetischer Effekt
13er verwendete Test basiert auf der von R.
Kostet ei coll (Fed. Proc. 1959. 18. 412» beschriebenen
Tatsache, gemäß der die iniraperitoneale Injektion von Essigsäure an Mäusen wiederholte charakteristische
Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika
verhindern dieses Syndrom oder unterdrücken es. welches Syndrom so als Erscheinungsbild eines
diffusen abdominalen Schmerzes aufgefaßt werden kann.
Man verwendet eine 3%ige Essigsäurelösung in mit 10% Gummiarabikum versetztem Wasser. Die
Dosis, die unter diesen Bedingungen das Syndrom auslöst, beträgt 0,02 cm3/g, d. h. 600 mg Essigsäure
pro kg. Die Analgetika werden buccal eine halbe Stunde vor der intraperitonealen Injektion von Essigsäure
verabreicht, wobei die Mäuse ab dem Vorabend des Versuchs nüchtern gehalten wurden. Für
jede Dosis und für den Vergleich, der obligatorisch in jedem Versuch enthalten ist, verwendet man eine
Gruppe von fünf Tieren. Die Streckbewegungen werden für jede Maus beobachtet und gezählt und dann
für eine Gruppe von fünf Tieren während einer Beobachtungszeit von 15 Minuten sofort nach der
Essigsäureinjektion zusammengezählt.
Die Dosis DA 50 ist die notwendige Dosis, damit das Verhältnis von
20 Anzahl der Streckbewegungen der behandelten Tiere
Anzahl der Streckbewegungen der Vergleichstiere
50% wird.
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt·
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt·
a-Methyl-[5-benzoyl-thienyl(2}]-essigsäure:
DA 50 = 1,8 mg kg;
.i-Methyl-[3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)]-
.i-Methyl-[3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)]-
essigsäure: DA 50 = 8 mg kg;
n-Methyl-[5-furoyl-thienyl(2)]-essigsäure:
n-Methyl-[5-furoyl-thienyl(2)]-essigsäure:
DA 50 = 18.9 mg kg;
4-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure:
4-Methyl-5-benzoyl-thienyl(2)-essigsäure:
DA 50 = 18 mg kg:
u-Methyl-5-(2'.4'-dichlor-benzoyl)-thienyl(2)-
u-Methyl-5-(2'.4'-dichlor-benzoyl)-thienyl(2)-
essigsäure: DA 50 = 36 mg/kg.
Die DA 50 von Phenylbutazon unter denselben Bedingungen beträgt 50 mg kg
Untersuchung der antiinfiammatorischen Aktivität
Die antiinflammatorische Aktivität wurde gemäß
dem Test der Arthritis, die durch Carraghenin an der Ratte hervorgerufen wird, bestimmt.
Man verabreicht männlichen Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 150 g 0.05 cm3 einer l%igen
sterilen Carragheninsuspi.nsion im Schienbeinfußwurzelgelenk (1 articulatio.i tibiotarsienne) der einer
Hinterpfote.
so Gleichzeitig injiziert man die zu untersuchend« Verbindung lnlraperitoneal in Suspension in 5°<
Gummiarabikum enthaltendem Wasser.
Das Volumen der Pfote wird vor der lnjektKn
und dann 2.4. 6. 8 und 24 Stunden danach gemessen Die Intensität der Entzündung ist 4 bis 6 Stunde!
nach der Carraghemninjeklion maximal. Der Unter
schied des Volumens der Pfoten der behandeltei Tiere und der Vergleichstiere zeigt deutlich die anti
inflammatorische Aktivität der Verbindung.
Die erfindungsgemäBen Verbindungen wurden ii
steigenden Dosen verabreicht.
Man nennt Dosis DA 40 diejenige benötigte errech nete minimale Dosis, damit das Verhältnis
Volumen der Entzündung der behandelten Tiere Volumen der Entzündung der Vergleichstiere
40°o wird
Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
a-Methyl-[5-benzoyl-thienyl(2)]-essigsäure:
DA 40 = 5 mg/kg;
«-Methyl-[5-furoyl-thienyl(2)]-essigsäure:
«-Methyl-[5-furoyl-thienyl(2)]-essigsäure:
DA 40 = 8 mg/kg;
u-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-
u-Methyl-5-(2',4'-dichlorbenzoyl)-thienyl(2)-
essigsäure: DA 40 = 8 mg/kg; u-Methyl-[3-methyl-5-benzoyl-thienyl(2)]-essigsäure:
DA 40 = 15 mg/kg.
Die Dosis DA 40 von Phenylbutazon beträgt unter denselben Bedingungen 50 mg/kg.
Untersuchung des helkogenen Effekts am Darm
Die helkogene Aktivität wird an der männlichen Ratte untersucht.
Männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g erhalten ad libitum Nahrung und zu trinken.
Die Tiere werden 24 Stunden nach der Einführung
einer Dosis des untersuchten Produktes (verabreicht in einem Volumen von 0,40 ml Suspension pro 100 g
Köpergewicht) ir den Magen auf oralem Wege getötet.
Der Dünndarm wird entleert.
Die Schädigungen werden von zwei Personen gemäß einer von 0 bis 3 gehenden Skala ausgewertet.
Man kann so die maximale Dosis bestimmen, die an den untersuchten Tieren 0% Heikos hervorruft.
Diese Dosis wurde für a-Methyl-[5-benzoyl-thienyl(2)]-essigsäure zu 25 mg/kg ermittelt.
Für Phenylbutazon beträgt diese Dosis ebenfalls 25 mg/kg-
Für Phenylbutazon beträgt diese Dosis ebenfalls 25 mg/kg-
Claims (1)
1. Tfaienyl(2)-essigsäurederivate der allgemeinen
Formel Die Ei findung betrifft Thienyl(2)-essigsäurederivate
der allgemeinen Formel
O
Ar-C
Ar-C
R
S
S
R1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR6938734 | 1969-11-12 | ||
FR696938734A FR2068425B1 (de) | 1969-11-12 | 1969-11-12 |
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DE2055264C3 DE2055264C3 (de) | 1976-05-20 |
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ID=
Also Published As
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DE2055264A1 (de) | 1971-05-19 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |