DD235447A5 - Verfahren zur herstellung von bicyclo-(octan-carboxylsaeure-derivate - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Bicyclo-(3.2.1.)-octan-carboxylsaeure-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel I, in der R ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylradikal darstellt und Z die Gruppe OX bedeutet, in der X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist oder die Gruppebezeichnet, in der R1 und R2, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen, ausgehend von 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsaeure-methylester. Die erhaltenen Verbindungen sind in der Therapeutik verwendbar. Formel I
Description
Verbindungen, die die gleiche Bicyclootan-carboxyl-Struktur besitzen, sind bekannt.
So haben BUCHTA und BiLLENSTEIN (Ann. Chem. 1966, 692,42-52) schon die Verbindungen hergestellt, in denen Z und R die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:
R | Z |
COOC2H5 | OC2H6 |
COOC2H5 | OH |
COOH | OH |
H | OC2H5 |
H | OH |
TAKEFUMI und OSAMU (Chem. Pharm. Bull. 1978,26, 8,2589-2593) haben die Derivate synthetisiert, in denen R Wasserstoff und Z C6H5 oder OC6H5 bedeuten.
NELSON, Mc EVEN und LAWTON (J. Org. Chem. 1969,34, 5,1225-1229) haben das folgende Derivat hergestellt:
— COOC2
Dennoch sind die von BUCHTA et al., TAKEFUMI et al. und NELSON et al. beschriebenen Derivate bisher noch keinerToxikopharmakologischen Untersuchung unterzogen worden.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Bicyclo-octan-carboxyl-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antianoxischer und antikonvulsiver Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
COZ
(D
hergestellt, in der
R ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylradikal darstellt und
Z die Gruppe OX bedeutet, in der X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist, oder Z die Gruppe
-Ii bezeichnet,
in der R1 und R2 gleich oder verschieden. Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen. Unter niederem Alkylradikal versteht man eine Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt. Diese Verbindungen können in Form von mehreren Stereo-Isomeren existieren. Die Erfindung betrifft daher auch jedes Isomer sowie deren Mischung.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I in der Weise hergestellt, daß 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester der Formel Il
GOOGH3 (II)
durch Reduktion und Hydrolyse in die Säure der Formel III
GOOH (HI)
umgewandeltwird, die dann mit einer starken Base zur Reaktion gebracht wird, um eine organometallische Zwischenverbindung der Formel IV
COOH
cry
(IY)
zu bilden, in der B ein Alkalimetall-Atom ist, und die durch Umsetzung mit einem Alkyl-Halogenid R-X, worin R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, in die Verbindung der Formel I umgewandeltwird, in der Z OH darstellt. Mittels Salzbildung, Veresterung oder Amidierung stellt man dann nach klassischen Methoden die Verbindungen der Formel I her, in denen Z von OH verschieden ist.
Die Verbindung der Formel Il wurde nach der durch NELSON et al. (J. Org. Chem., 1969,34,1225-1229) beschriebenen Methode hergestellt, die dieser zur Herstellung des Ethylesters verwendete.
Die Reduktion dieser Verbindung wird durch Einwirkung eines Reduktionsmittels durchgeführt, insbesondere .Kaliumhydroxid und Hydrazin, um die Verbindung der Formel III zu erhalten. DieseVerbindung der Formel III wurde durch E. BUCHTA et coil.
(Ann. Chem. 1966,42,52) beschrieben, aber diese Letzteren haben sie auf einem anderen Weg hergestellt. Die für die Herstellung der Verbindung der Formel IV verwendete starke Base kann Natriumamid, Lithiumdiethylamid oder Lithium-diisopropylamid
Als Variante kann es interessant sein, die Säure der Formel III in ein Derivat, wie das Nitril oder einen Ester, umzuwandeln, bevor die Umsetzung mit einer starken Base erfolgt. Man erhält in diesem Fall nach der Einwirkung von Organo-Metall-Verbindung und des Alkylhalogenids ein Derivat der allgemeinen Formel V
in der Y eine Nitril- oder Esterfunktion darstellt, das man anschließend nach klassischen Methoden in das Derivat der Formel I umwandelt.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
-4- DtO If
3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure (Derivat Nr. 1)
a) Herstellung von 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester der Formel Il
Zu einer Lösung von 53g (0,386MoI) N-Cyclopentenyl-pyrrolidin (frisch destilliert) und 118ml (0,85MoI) wasserfreiem Triethylamin in 400 ml trockenem Acetonitril fügt man unter Stickstoff 100 g (0,386 Mol)/3,/3-Dibromisobuttersäuremethylester in 250ml trockenem Acetonitril, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unter 350C hält. Dann hält man die Mischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 6O0C, trägt anschließend 28 ml Essigsäure in 150 ml Wasser ein und hält das Ganze noch 1 Stunde lang unter Rückfluß. Das Acetonitril wird unter Vakuum entfernt und der Mischung dann 1000 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorid. Nach Destillation unter Vakuum sammelt man 45g (Ausbeute 64%) Produkt, dessen Siedepunkt 110-114°C (0,5mm) beträgt.
b) Herstellung von Bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure der Formel III
Man erhitzt eine Mischung von 32g (0,176 Mol) des wie vorstehend erhaltenen Derivats der Formel II, 31 g Kaliumhydroxid, 21 ml Hydrazinhydrat (90%ig) und 220 ml Diethylenglycol schrittweise auf eine Temperatur von 190°C-200°C. Die Erhitzung der Mischung auf 2000C wird noch 4 Stunden lang aufrecht erhalten. Während dieser Operation werden Wasser und Methanol entfernt. Man läßt erkalten und gießt die Mischung dann in 1 000 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Ether gewaschen und anschließend mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Säure der Formel III wird mit Methylenchlorid extrahiert: man erhält 23,4g farblose Kristalle (Ausbeute 87%), deren Schmelzpunkt 940C beträgt.
c) Herstellung von Bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxyl-säure-methylester
Die zuvor erhaltene Säure der Formel III (23g; 0,15MoI) wird zusammen mit 75 ml Dichlorethan, 22ml Methanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten setzt man 300 ml Ether zu, wäscht mit Wasser und anschließend mit2N-Kaliumbicarbonat-Lösung. Durch Destillation des organischen Teils sammelt man 23g (Ausbeute 91 %) Bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester, dessen Siedepunkt (0,1 mm) 64° bis 650C beträgt.
d) Herstellung von 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester
In einen Dreihalskolben trägt man unter Atmosphäre von trockenem Stickstoff 110ml (0,17MoI) Butyilithium in Lösung-von Hexan (Gehalt 1,56M) und 120ml wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) ein. Die Lösung wird auf 00C gekühlt und 17,2g (0,17MoI) trockenes Diisopropylamin in Lösung von 30ml THF zugegeben. Man rührt 15Minuten lang auf 0°C, kühlt anschließend die Lösung auf -700C bis -800C und gibt langsam 23g (0,137 Mol) des zuvor erhaltenen Esters in Lösung von 20 ml THF zu, wonach man die Mischung noch 1 Stunde lang bei einer Temperatur von —70° bis—80 0C hält. Dann fügt man bei der gleichen Temperatur 24,2g (0,17MoI) Methyljodid in 25ml Hexamethylphosphor-triamid (HMPT) hinzu. Man läßt die Temperatur der Mischung auf —200C bis —10°C ansteigen und hält sie 4 Stunden lang bei diesem Wert.
Die Mischung wird in Wasser und anschließend in Benzol hydrolysiert. Die organische Phase wird mehrmals mit 10%iger Salzsäure und dann mit 2 N-Kaliumbicarbonat gewaschen. Nach Abtrennung des organischen Teils sammelt man durch Destillation 24g (Ausbeute 92%) 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester, dessen Siedepunkt (0,005mm) 45°C bis 500C beträgt.
e) 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure
24g des zuvor erhaltenen Esters (0,133MoI) werden mit 14,5g Kaliumhydroxid und 1 000ml Glycol 5 Stunden lang bei 160°C unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung setzt man dann 200 ml Wasser zu und extrahiert mit Ether. Die abgetrennte wäßrige Phase wird angesäuert und die entstandene Säure mit Benzol extrahiert. Man erhält auf diese Weise 14g farblose Kristalle (Ausbeute 62%), deren Schmelzpunkt 109 bis 110°C beträgt (Hexan).
3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-Natriumsalz (Derivat Nr. 2)
16,8g (0,01 Mol) der vorstehend in Beispiel 1 hergestellten Säure werden zu einer Lösung von Natrium-methylat gegeben, hergestellt aus 2,3g Natrium in Methanol. Die Mischung wird 15 Minuten lang auf 500C erhitzt und anschließend das Methanol unter Vakuum verdampft. Die farblosen Kristalle von 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-Natriumsalz werden mit Ether gewaschen und getrocknet (Ausbeute 95%), Fp = 2700C.
3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure (Derivat Nr. 3)
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden nacheinander, ausgehend von den entsprechenden geeigneten Reaktionspartnern, hergestellt: 3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-methylester (kp 4,5mm = 910C bis 92°C und anschließend 3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure, deren Schmelzpunkt 81° bis 820C beträgt.
3—isopropyl—bicyclo-(3.2.1.)—octan—3—carboxylsäure (Derivat Nr.4)
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden nacheinander, ausgehend von den entsprechenden geeigneten Reaktionspartnern, hergestellt: 3-lsopropyl-bicyclo-(3.2.1 .)-octan-3-carboxylsäure-methylester (kp = 5 mm = 940C bis 96°C) und anschließend 3-lsopropyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure, deren Schmelzpunkt 72°C bis 74°C.beträgt.
3-Methyi-bicycio-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid (Derivat Nr. 5)
8,7g (0,0517MoI) der nach Beispiel 1 hergestellten Säure, gelöst in 50 ml Dichlorethan und 10ml Thionylchlorid, werden 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man dampft dann bis zur Trockne ein und destilliert das Säurechlorid unter Vakuum (kp 0,3mm = 45°bis48°C). Anschließend wird es zu einer gesättigten Ammoniak/Dichlorethan-Lösung gegeben. Man konzentriert bis zur Trockne, wäscht das Amid mit Wasser und erhält 48g farblose Kristalle (Ausbeute: 56%), deren Schmelzpunkt 110° bis 1110C beträgt (Isopropylether).
3-Ethyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid (Derivat Nr. 6)
Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde, ausgehend vom Derivat Nr.3, hergestellt: 3—Ethyl— bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid, dessen Schmelzpunkt 1010C beträgt.
3-lsopropy!-bicyclo(3.2.1.)—octan-3-carboxamid (Derivat Nr. 7)
Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise wurde, ausgehend vom Derivat Nr.4, hergestellt: 3-lsopropyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxamid, dessen Schmelzpunkt 142°C beträgt.
7g (0,037MoI) 3-Methyl-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäure-chlorid, hergestellt nach Beispiel 5, werden in Lösung von
70ml Dichlorethan mit 46,6g Methylamin und 5,2ml Triethylamin bei einer Temperatur von 0°C behandelt. Dann wird die
Mischung 4 Stunden lang stehen gelassen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 50 ml Wasser hinzu und extrahiert das Amid mit Ether, das man anschließend mittels Passage über eine Silicagel-Kolonne reinigt. Man erhält 5,1 g farblose Kristalle (Ausbeute: 76%), deren Schmelzpunkt 91 °C beträgt.
Die Resultate dertoxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die nachfolgend aufgeführt werden, haben die
interessanten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate hervorgehoben, insbesondere eine geringe Toxizität und eine
ausgezeichnete Toleranz, sowie bedeutsame antikonvulsive und antianoxische Eigenschaften.
Die Erfindung hat daher ebenfalls ein Arzneimittel zum Gegenstand, das insbesondere anti konvulsive und antianoxische
Wirkungen besitzt, gekennzeichnet dadurch, daß es als Wirkstoff ein Derivat der Formel I enthält.
Alle toxico-pharmakologischen Untersuchungen wurden an männlichen Mäusen vom Stamm CHARLES RIVER (CD1)
durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen den Vorteil einer ausgezeichneten Toleranz und einer geringen Toxizität. Daher liegt die auf oralem Weg bei der Maus nach der Methode Finney (Probit analysis, University Press Cambridge, 1971) bestimmte DL 50 bei 3000mg/kg für das Derivat Nr.5 und höher als 1 000mg/kg für alle erfindungsgemäßen Verbindungen. Außerdem
konnten bei den durchgeführten Untersuchungen im Verlauf der Experimente hinsichtlich der akuten, chronischen,
subchronischen, retardierten und teratogenen Toxizität keine Anomalien irgendwelcher Art festgestellt werden.
Im Rahmen dieser Prüfung wurde auch die sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Man verwendete zu diesem Zweck den Drehzylinder-Test (Boissier, J.R.Therapie 1958,13,1074).
Dieser Test wird gewährt, um die Fähigkeit derTiere zu beurteilen, ihre Bewegungen zu koordinieren. Dazu dient ein Holzzylinder mit einem Durchmesser von 4,8cm, der sich mit einer Geschwindigkeit von 4 Umdrehungen pro Minute dreht. Der Test wird an Mäusen mit einem Gewicht von ungefähr 22g durchgeführt. Die Produkte werden auf oralem Weg an verschiedene Gruppen zu 10 Mäusen verabfolgt.
-b- O«K> I*»
Die Tiere werden 15 Minuten nach der Verabreichung in den Apparat gebracht. Man stellt den Prozentsatz der Mäuse fest, die ihren Gleichgewichtsreflex verlieren, das heißt, die unfähig werden, sich ifi dem Zylinder innerhalb einer Dauer von 2 Minuten aufrecht zu halten.
Nach der Methode von Finney berechnet man eine neurotoxische Dosis 50 (DNT 50), die demnach die mittlere Stufe der ersten neuromuskulären Anfälle unter dem Einfluß des geprüften Produkts ausdrückt.
Die auf diese Weise ermittelten DNT 50 sind:
Verbindung Nr.2 = 600mg/kg Verbindung Nr.5 = 365mg/kg Verbindung Nr.6 = 400mg/kg Verbindung Nr. 7 = 230 mg/kg Verbindung Nr.8 = 500mg/kg
Pharmakologische Prüfung I — Antikonvulsive Wirkung
1) Pentetrazol-Krise
Dieser Test wurde an Gruppen zu 10 Mäusen durchgeführt, die seitdem Vortag nüchtern waren und in individuellen Käfigen gehalten wurden, gemäß der Methode von Cheymol (J., Acta. Pharmacol., 1950,2,1-55).
Die Behandlungen erfolgten auf oralem Weg, 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion einer Pentetrazol-Lösung (125mg/ kg). Man ermittelt für jede Gruppeden Prozentsatz des Schutzes gegen die tonischen Krisen. Die wirksamen Dosen 50 (DE 50), berechnet nach der Methode von Finney und ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht, sind die folgenden:
Verbindung Nr.2 = 90 Verbindung Nr. 5 = 53 Verbindung Nr.6 = 75 Verbindung Nr.7 = 120 Verbindung Nr.8 = 115
Als Vergleich liegt die DE 50 von Natrium-Valproat, einem sehr wirksamen anti-konvulsiven Mittel, bei 200 mg/kg.
2) Supramaximale elektrische Krise
Dieses Experiment wurde gemäß dem Test von Swinyard et al., (Am. J. Pharmacol. Ther., 1952,168-175) durchgeführt. Die Behandlungen wurden peros bei Gruppen von 10 Mäusen vorgenommen, 30 Minuten vor dem supramaximalen Elektroschock (Wechselstrom 50Hz, 60 V während 0,4s), ausgelöst über eine intra-aurikuläre Elektrode. Man ermittelt die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe, die keine tonische Hyperextension bei dertranskranialen elektrischen Stimulation zeigen, und man bestimmte die in mg/kg ausgedrückte DE 50.
Verbindung Nr.2 = 400 Verbindung Nr.5 = 210 Verbindung Nr.6 = 210 Verbindung Nr.7 = 260 Verbindung Nr.8 = 310
3) Bicucullin-Krise
Dieser Test wurde nach der Methode von Perez de la Mora undTapia (Biochem. Pharmacol., 1973,19,303-310) durchgeführt. Die Behandlungen erfolgten auf oralem Weg bei Gruppen von 10 Mäusen, 30 Minuten vor der Injektion von Bicucullin (0,65 mg/kg) auf intravenösem Weg.
Das Auftreten von tonischen Konvulsionen wurde innerhalb der auf die Injektion von Bicucullin folgenden 30 Minuten registriert.
Die auf diese Weise ermittelten DE 50 in mg/kg sind:
Verbindung Nr.5 = 68 Verbindung Nr.6 = 61 Verbindung Nr.7 = 145 Verbindung Nr.8 = 75
4) /3-Mercaptopropionsäure-Krise
/3-Mercaptopropionsäure ist ein Inhibitor der Glutamatdecarboxylase (GAD), eines Enzyms, das die Umwandlung von Glutamat in γ-Aminobuttersäure (GABA) katalysiert. Ihre Wirkung äußert sich daher durch ein Absinken des Gehalts an GABA und das Auftreten von allgemeinen tonico-clonischen Krisen 3 bis 4 Minuten nach der Verabreichung.
/3-Mercaptopropionsäure wurde an Mäuse in einer Dosierung von 60mg/kg auf intraperitonealem Weg verabreicht. Die Behandlung mit den zu testenden Verbindungen erfolgt auf oralem Weg 15 Minuten vor der Injektion von ß-Mercaptopropionsäure.
Die auf diese Weise ermittelten DE 50, ausgedrückt in mg/kg sind:
Verbindung Nr. 2 = 90 Verbindung Nr.5 = 30 Verbindung Nr.6 = 60 Verbindung Nr. 7 = 120 Verbindung Nr.8 = 70
Diese Wirkung wurde durch die Methode der Anoxie durch Einsperrung untersucht.
Mäuse (20 pro Gruppe) werden in einen normobaren, normoxischen, hermetisch verschlossenen Tierbehälter (Einweckglas) von 200ml gebracht. Alle Behandlungen werden auf intraperitonealem Weg vorgenommen, unmittelbar vor dem Einbringen in den Behälter. Das Tier wird im Moment des Atemstülständs als tot betrachtet.
Die gewählten Einweckgläser sind sehr klein und die Bewegungsaktivität der Tiere ist außerordentlich gering, was im Prinzip die Möglichkeit eines positiven Ergebnisses durch den sedativen Effekt ausschließt. Man registriert in jeder Gruppe die Überlebenszeit der Tiere.
Diese Zeit wird erhöht um 15% für das Derivat Nr. 2 und um 25% für das Derivat Nr.
Diese toxokologischen und pharmakologischen Untersuchungen haben es ermöglicht festzustellen, daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr günstig ist, da, wie man bei allen Verbindungen feststellen konnte, die toxischen und neurotoxischen Dosen sehr weit von der DE 50 entfernt liegen.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen interessante antikonvulsive und antianoxische Eigenschaften auf, die sie für die Therapeutik sehr wertvoll machen.
Die erfindungsgemäßen Amzeimittel können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Kapseln, Tropfen, Granulaten oder Sirups vorliegen. Sie können auch für die rektale Applikation in Form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen angewendet werden.
Jede Einheitsdosis enthält vorteilhafterweise 0,050 g bis 0,500 g an Wirkstoff, die täglich verabreichbaren Dosen können von 0,050g bis 3,00g Wirkstoff schwanken, je nach dem Alter des Patienten und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung.
Nachfolgend werden als nicht einschränkende Beispiele einige pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels angegeben:
1. Tabletten
Derivat Nr.2 = 0,200g Füllstoff: Calciumsilikat, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Talkum, Maisstärke, Titanoxid, Acetylcellulose-phthalat.
2. dragierte Tabletten Derivat Nr.5 = 0,100g Füllstoff: Levilit-Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, Lack-Gummi, Talkum, Gummiarabicum, Saccharose, Titanoxid.
3. Gele
Derivat Nr.6: 0,150g Füllstoff: Talkum, Magnesiumstearat
4. Sirup
Derivat Nr.5: 1,00g aromatisierter Füllstoff zu ... 100 ml
5. Injektionslösung Derivat Nr.7: 0,150g isotonische Lösungsmittel zu ... 5ml
6. Suppositorium Derivat Nr.8: 0,100g halbsynthetischeGlyceridezu ... 1Supp.
Durch sein neuro-psychotropes Wirkungsspektrum, versehen mit bedeutenden antikonvulsiven und antianoxischen Effekten, die die Wachsamkeit respektieren, wird das erfindungsgemäße Arzneimittel vorteilhaft, sowohl beim Erwachsenen als auch beim Kind, zur Behandlung von akuten oder chronischen thymischen Störungen, wie Cyclothymie, maniacodepressive Psychose, Mania-Anfällen, depressiven Zuständen, Rückfall-Melancholie, bei verschiedenen psychotischen Manifestationen, Charakter- und Verhaltensstörungen, Schalfstörungen und bei allen Formen von Epilepsie angewendet, sowie bei allen Störungen, die mit cerebralen Alterserscheinungen einhergehen.
Claims (2)
- Erfindungsanspruch:in derR ein gerades oder verzweigtes niederes Alkylradikal darstellt undZ die Gruppo OX bedeutet, in der X Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist oder Z die Gruppebezeichnet, in der R1 und R2, gleich oder verschieden. Wasserstoff oder ein niederes Alkylradikal darstellen, gekennzeichnet dadurch, daßa) 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäuremethylesterder Formel IlCOOCH.(II)in eine Säure der Formel I\ COOH(III)umgewandelt wird, die dann mit einer starken Base zur Reaktion gebracht wird, um eine organo-metallische Zwischenverbindung der Formel IVCOOH(IV)zu bilden, in der B ein Alkalimetall-Atom ist, und die durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid R-X, worin R die vorstehend genannten Bedeutungen besitzt, in die Verbindung der Formel I umgewandelt wird, in der Z OH darstellt, und aus der gemäß klassischer Methoden die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen Z von OH verschieden ist, oder b) eine Verbindung der Formelworin Y eine Ester- oder Nitrilfunktion darstellt, mit einer starken Base und anschließend mit einem Alkylhalogenid RX, worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel Vtv)in der Y und R die vorgenannten Bedeutungen besitzen, umsetzt, die nach klassischen Methoden in die Verbindung der Formel I überführt wird.
- 2. Verfahren nach Punkt ^gekennzeichnet dadurch, daß das Derivat der Formel III durch Reaktion von 8-Oxo-bicyclo-(3.2.1.)-octan-3-carboxylsäuremethylester mit Kaliumhydroxid und Hydrazin hergestellt wird.Anwendungsgebiet der ErfindungDie vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Bicyclo-(3.2.1 .)-octan-carboxylsäure-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere antikonvulsiver und antianoxischer Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von akuten oder chronischen thymischen Störungen, wie Cyclothymie, maniacodepressive Psychose, Mania-Anfällen, depressiven Zuständen, Rückfall-Melancholie, Charakter- und Verhaltensstörungen, Schlafstörungen, bei allen Formen von Epilepsie, sowie bei allen Störungen, die mit cerebralen Alterserscheinungen einhergehen.
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