CS247083B2

CS247083B2 - Production method of the new derivatives of bicyclo(3,2,1) octan-3-carboxyl acid

Info

Publication number: CS247083B2
Application number: CS844698A
Authority: CS
Inventors: Robert Boigegrain; Jacques Chenu; Jacques Simiand; Jean-Claude Vernieres
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1983-06-22
Filing date: 1984-06-20
Publication date: 1986-11-13
Also published as: IL71905A0; YU109684A; NO158254B; PL248314A1; CA1226584A; DD235447A5; HU191677B; DK280284A; FR2547814A1; PH22596A; EP0130882A2; FR2547814B1; DE3461921D1; NO842514L; PT78776A; ES8502961A1; JPS6013741A; OA07728A; AU564961B2; IL71905A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny bicyklof 3,2,1 )oktan-3-karboxylové.

Tyto látky je možno vyjádřit obecným vzorcem I

(0 kde kde

Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methyl,

Svrchu uvedené sloučeniny mohou existovat ve formě několika stereoisomerů, všechny tyto isomery i jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny, které obsahují strukturu kyseliny bicyklooktankarboxylové jsou v oboru známy.

Buchta a Billenstein (Ann. Chem. 1966, 692, 42 až 52] připravili sloučeniny, v nichž významy Z a R jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

R znamená alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

Z znamená skupinu OX, v níž X znamená atom vodíku nebo atom alkalického kovu, nebo znamená Z skupinu obecného vzorce

COOC2H5

COOC2H5 COOH

H

OC2H5

OH

OC2H5

OH

Ri / N \

R2

Takefumi 1978, 26, 8, derivátů, v a Osamu v Chem. Pharm. Bull.

589 až 2 593 popisují výrobu nichž R znamená atom vodíku (v) a Z znamená skupinu C6H5 nebo skupinu —OC6H5.

Nelson, McEven a Lawton v J. Org. Chem. 1969, 34, 5, 1 225 až 1 229 popisují výrobu derivátu vzorce

—COQCC

Deriváty, popisované v publikaci Buchta a další, Takefumi a další a Nelson a další nebyly podrobeny žádným toxikofarmakoiogickým zkouškám.

Předmětem vynálezu je tedy nový způsob výroby sloučenin svrchu uvedeného vzorce I, vyznačující se tím, že se převede 8-oxobicyklo (3,2,1) oktan-3-methylkarboxylát vzorce II kde

R‘ má svrchu . uvedený význam a

B znamená atom alkalického kovu, a tento meziprodukt se pak převede působením alkylhalogenidu obecného vzorce

R—X kde

R má svrchu uvedený význam, při teplotě —20 až —10 °C na sloučeninu obecného vzorce V (i) působením hydroxidu draselného a hydrazinu v polárním rozpouštědle při teplotě 190 až 200 °C na kyselinu vzorce III

COOR

COOH (v) kde (ni) tato kyselina se převede na odpovídající ester obecného: vzorce Illb

(lll b) kde R‘ znamená nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tento ester se uvede do reakce se silnou zásadou, například amidem sodíku, dimethylamidem lithia nebo diisopropylamidem lithia, připraveným v reakční směsi, v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě —70 až 80 °C za vzniku organokovového meziproduktu obecného vzorce IV

R a R‘ mají svrchu uvedený význam, a táto látka se zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem převede na kyselinu obecného vzorce I, v němž Z znamená OH a z ní lze známým způsobem získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z má význam odlišný od skupiny OH.

Sloučeniny vzorce II je možno získat způsobem podle publikace Nelson a další, J. Org. Chem. 1969, 34, 1 225 až 1 229, kde se popisuje způsob výroby příslušného ethylesteru.

Sloučenina vzorce III je popsány v publikaci E. Buchta a další, Ann. Chem. 1986, 692, 42, 52, je však možno tuto látku získat i jiným způsobem.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady:

Příklad 1

Způsob výroby kyseliny 3-methylbicyklo(3,2,1 )oktan-3-karboxylové (derivát č. 1)

4 7 0 8'3

a) Způsob výroby 8-oxobicykloJ3,2,1 Joktan-3~methylkarboxylátu (vzorec II)

K roztoku 53 g (0,386 molů) čerstvě destilovaného N-cyklopentenylpyrrolidinu a 118 ml (0,85 molu) bezvodého triethylaminu ve 400 ml bezvodého acetonitrilu se přidá v dusíkové atmosféře 100 g (0,386 molů) /j,-ddibrommethylisobutyrátii ve 250 ml bezvodého. acetonitrilu, přičemž teplota směsi se udržuje na hodnotě nižší než 35 . °C. Reakční směs se pak zahřeje na 15 hodin na teplotu 60 ^QC, pak se přidá 28 ml kyseliny octové ve 150 ml vody a směs se hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Acetonitril se odstraní ve vakuu a ke směsi se přidá 1 000 ml vody. Pak se směs . několikrát extrahuje methylenchloridem. Destilací ve vakuu se tímto způsobem ve výtěžku 64 % získá celkem 45 g výsledného produktu o teplotě varu 110 až 114 °C při tlaku 65 Pa.

b) Způsob výroby kyseliny bicyklo (3,2,1 )oktan-3 - · karboxylové (vzorec III)

Postupně se na teplotu 190 až 200 °C zahřívá směs 32 g (0,176 molu) derivátu vzorce II, získaného, v předchozím stupni, 31 g hydroxidu draselného, 21 ml hydrazinhydrátu o koncentraci 98 % a 220 ml diethylenglykolu.

Pak se směs zahřívá 4 hodiny na teplotu 200 °C. V průběhu tohoto zahřívání se odstraní destilací methanol a voda. Po zchlazení se směs vlije do 1 000 ml vody. Získaný vodný roztok se promyje etherem a pak se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná kyselina vzorce III se eotrahujé methylenchloridem. Tímto způsobem se ve výtěžku 87 % získá 23,4 g bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 94 °C.

c) Způsob výroby bicyklo(3,2,1 )oktan-3-methylkarboxylátu g (0,15 molu) kyseliny vzorce III, získané v předchozím stupni, se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem se 75 ml dichlorethanu, 22 ml methanolu a 1 ml koncentrované kyseliny sírové. Po zchlazení se přidá 300 ml etheru, směs se promyje vodou a pak hydrogennhličitanem draselným o koncentraci 2 N. Část organických látek se oddestiluje, čímž se získá ve výtěžku 91 % celkem 23 g bicyklo(3,2,1 ^ktan^-methylkarboxylátu o teplotě varu 64 až 65 °C při tlaku 13 Pa.

d) Způsob výroby 3-methylbicyklo( 3,2,1)oktan - 3-me thylkarboxylátu

V atmosféře bezvodého dusíku se vloží do baňky se 3 hrdly 110 ml (0,17 molu) butyllithia v hexenu o koncentraci 1,56 M, a

120 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se zchladí na teplotu 0 °C a pak se přidá

17.2 g (0,17 molu) bezvodého . dilsopropylaminu v roztoku ve 30 ml tetbahydbrfubanu. Směs se 15- minout míchá při teplotě 0 °C a pak se zchladí na teplotu —70 až —80 °C, načež se pomalu přidá 23 g (0,137 molu) esteru, získaného v předchozím stupni v roztoku ve 20 ml tetrahydrofuranu a pak se teplota udržujé ještě hodinu na hodnotě —70. až —80 °C. Při téže teplotě se přidá

24.2 g (0,17 molu) methyljodidu ve 25 ml hexamethylfosfortriamidu. ' Pak se teplota nechá stoupnout na —20 až —10 °C a při této teplotě se směs nechá stát ještě 4 hodiny.

Pak se směs hydrolyzuje vodou a smísí s benzenem. Organická fáze se několikrát promyje roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 10 % a pak hydrogenubličitanem draselným o koncentraci 2 N. Organická fáze se oddělí, . destilací této . fáze se ve výtěžku 92 % získá 24 g 3-methylbicyklo (3,2,1 )oktan-3-methylkarbrxylátu o teplotě varu 45 až 50 °C při tlaku 6,5 Pa.

e) Způoby výooyy kyeeliny ЗonethyiCiУkklo (3,2,1) oktan-3-karboxylové g (0,133 molu) esteru, získaného v předchozím stupni, se zahřívá na 160 °C pod zpětným chladičem 5 hodin se 14,5 g hydroxidu draselného a 1 000 ml glykolu.

Po zchlazení se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje etherem^. Vodná fáze se oddělí a okyselí. Kyselá fáze se extrahuje benzenem. Tímto způsobem se ve výtěžku 62 %získá 14 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 109 až 110 °C po překrnytalrvání z hexanu.

Příklad 2

Způsob výroby 3'methnlbicyklr[ 3,2,1 )oktan-3-karboxylátu sodného (derivát č. 2)

16,8 g (0,01 molu) kyseliny, připravené v příkladu 1, se smísí s roztokem methylátu sodného, připraveného z 2,3 g sodíku v metanolu. Směs se zahřívá na 15 minut na teplotu 50 °C a pak se methanol odpaří ve vakuu. Bezbarvé krystaly 3-methnlbicnklo(3,2,l)rktan-3-kar0rxnlátu sodného se promyjí etherem a suší. Celkový výtěžek je 95 procent teoretického množství, teplota tání 270 °C.

Příklad 3

Způsob výroby kyseliny 3-ethylbicnklo(3,2,1 )oktan-3-kíirboxylové (derivát č. 3)

Způsobem popsaným v příkladu 1 se postupně připraví z příslušných reakčních složek 3-ethvlbicýklo (3,2,1) oktan-3-methylkarboxylát o teplotě varu 91 až 92 °C při tlaku 590 Pa a pak kyselina 3-ethnlbicnklo(3,2,1 )oktan-3-kabboxylrvá o teplotě tání 81 až 82 °C.

Příklad 4

Způsob výroby kyseliny 3-isopropylbicyklo(3,2,1 )oktan-3-karboxylové (derivát č. 4)

Způsobem, popsaným v příkladu 1, se postupně získá z příslušných reakčních složek 3-isopropylbicyklo (3,2,1) oktan-3-methylkarboxylát o teplotě varu 94 až 96 °C při tlaku 660 Pa a pak kyselina 3-isopropylbicyklo(3,2,1 )oktan-3-karboxylová o teplotě tání 72 až 74 °C.

Příklad 5

Způsob výroby 3-methylbicyklo( 3,2,1 Joktan-3-karboxamidu (derivát č. 5)

8,7 g (0,0517 molu) kyseliny, připravené způsobem podle příkladu 1 v roztoku v 50 mililitrech dichlorethanu a 10 ml thionylchloridu, se zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří do sucha a chlorid kyseliny se destiluje ve vakuu, teplota varu je 45 až 48 °C při tlaku 40 Pa. Pak se přidá dichlormethan, nasycený amoniakem.

Směs se odpaří do sucha, amid se promyje vodou. Tímto způsobem se ve výtěžku 56 % získá 48 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 110 až 111 °C po překrystalování z isopropyletheru.

Příklad 6

Způsob výroby 3-ethylbicyklo( 3,2,1 )oktan-3-karboxamidu (derivát č. 6)

Způsobem, popsaným v příkladu 5, se získá derivát č. 3 a z tohoto derivátu pak 3-ethylblcyklo (3,2,1)oktan-3-karboxamid o teplotě tání 101 °C.

Příklad 7

Způsob výroby 3-isopropylbicyklo (3,2,1 )oktan-3-karboxamidu (derivát č. 7)

Způsobem, popsaným v příkladu 5, se získá z derivátu č. 4 3-isopropylbicyklo (3,2,1 )oktan-3-karboxamid o teplotě tání 142 °C.

Příklad 8

Způsob výroby N-methyl^-methytoicyklo(3,2,1 )oktan-3-karboxamidu (derivát č. 8) g (0,037 molu) chloridu kyseliny 3-methylbicyklo(3,2,1 )oktankarboxylové (viz způsob podle příkladu 5) se smísí s roztokem 70 ml dichlorethanu, 46,6 g methylaminu a

5,2 ml trlethylaminu při teplotě 0 °C - Směs se nechá 4 hodiny stát. Po odpaření rozpouštědla se přidá 50' ml vody a amid se extrahuje etherem a pak se čistí na sloupci silikagelu. Tímto způsobem se ve výtěžku % získá 5,1 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 91 °C.

Z výsledků toxikologických a farmakologických zkoušek, které budou dále popsány, jsou zřejmé zajímavé vlastnosti derivátů, vyrobených způsobem podle vynálezu, zejména jejich nízká toxicita a velmi dobrá snášenlivost, stejně jako dobré protikřečové a protianoxické vlastnosti.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je tedy možno pro jejich protikřečové a antianoxické vlastnosti zpracovávat na léčiva, která je možno užít proti svrchu uvedeným chorobným stavům.

Všechny toxikofarmakologické zkoušky byly prováděny na myších samcích kmene Charles Rivér (CD1).

Toxikologické zkoušky:

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se velmi dobře snášejí a jejich toxicita je nízká.

Hodnota DLso, stanovená při perorálním podání u myší metodou podle Finneye (Probit analýzy z university Press Cambridge, 1971) je 3 000 mg/kg pro derivát č. 5 a vyšší než 1 000 mg/kg pro všechny ostatní sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.

Mimoto pokusy, které byly provedeny na akutní toxicitu, chronickou, subchronickou a opožděnou toxicitu a na teratogenní vlastnosti neprokázaly žádné anomálie.

V průběhu těchto pokusů byla také stanovena - účinnost těchto látek, zejména sedativní účinek. K tomuto účelu bylo užito pokusů s otáčejícím se válcem, který byl popsán v publikaci Boissier, J. R., Therapie 1958, 13, 1 074.

Uvedená zkouška je založena na sledování schopnosti zvířat koordinovat pohyby. Zvířata se uloží na válec o průměru 4,8 cm, válec se otáčí frekvencí otáček 4 min-¹. Obvykle se užívá dřevěného válce. Pokus se provádí na myších s průměrnou hmotností 22 g. Zkoumané látky se podávají perorálně různým skupinám po 10 myších. Myši se ukládají na válec 15 minut po podání zkoumané látky. Sleduje se procento myší, které ztrácejí rovnoběžné reflexy, to znamená, že se neudrží na válci alespoň po dobu- 2 minut.

Svrchu popsaným způsobem podle Finňeye se pak vypočítá neurotoxická dávka

DNTso, která, vyjadřuje dosažené výsledky při použití určité zkoumané látky. Hodnoty, které byly získány pro jednotlivé sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou dále uvedeny.

sloučenina č.

DNTso

600 mg/kg

365 mg/kg

400 mg/kg

230 mg/kg

500 mg/kg

Farmakologické zkoušky

I. Protikřečový účinek

1. Pentetrazolový šok

Tento pokus byl prováděn na skupinách po 10 myších, které byly uloženy v oddělených klecích způsobem podle publikace Cheymol, J. Acta Pharmacol, 1950, 2, 1 až 55.

Zkoumaná látka byla podávána perorálně, a to 15 minut před intraperitoneální injekcí roztoku pentetrazolu v dávce 125 mg/kg. V každé skupině bylo možno prokázat určité procento myší, které byly chráněny proti tonickým křečím. Účinná dávka DEso byla vypočítána způsobem podle Finneye a vyjádřena v mg/kg tělesné hmotnosti. Pro jednotlivé sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, byly získány následující hodnoty:

sloučenina č.

120

115

Pro srovnání je možno uvést, že DEso pro valproát sodný, který je velmi účinným protikřečovým lékem, je 200 mg/kg.

2. Supramaximální elektrický šok

Tento pokus byl prováděn způsobem podle publikace Swinyard a další, Am. J. Pharmacol, Ther., 1952, 168 až 175. Účinné látky byly podávány perorálně skupinám po 10 myší 30 minut před supramaximálně elektrickým šokem. Bylo užito střídavého proudu o frekvenci 50 Hz, 60 V, doba trvání 0,4 sekund, současně bylo užito intraaurikulárních elektrod. Bylo zaznamenáno procento zvířat, u nichž nedošlo k tonické hyperextenzi při elektrické stimulaci, hodnoty byly vyjádřeny jako DEso v mg/kg.

sloučenina č.

3. Krise vyvolaná bikukulínem

Postup byl prováděn způsobem, popsaným v publikaci Pérez de la Mora a Tapia, Biochem. ' Pharmacol., 1973, 19, 303 až 310. Zkoumané látky byly podávány perorálně skupinám po 10 myší 30 minut · před injekcí bikukulínu v dávce 0,65 mg/kg nitrožilně. Objevení tonických křečí bylo zaznamenáváno 30 minut po injekci bikukulinu. Tímto způsobem byly zjištěny následující hodnoty DEso v mg/kg pro jednotlivé látky, vyrobené způsobem podle vynálezu.

sloučenina č.

145

4. Krise· vyvolaná kyselinou β-merkapoopropionovou

Kyselina /Smerkaptopropionová je inhibitor glukamát-dekarboxylázy (GAD), enzymu, který katalyzuje přeměnu glukamátu na kyselinu y-aminomáselnou (GABA). Působení této kyseliny se tecly projeví snížením poměru GABA a vznikem generalizovaných tonicko-klonických křečí 3 až 4 minuty po podání. Kyselina ((-merkap1:opropionová byla myším podána intraperitoneálně v dávce 60 mg/kg. Zkoumané látky byly podány perorálně 15 minut před podáním kyseliny e-merkaptopropionové. Tímto způsobem byla zjištěna DEso pro jednotlivé sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu; hodnoty jsou vyjádřeny v mg/kg.

sloučenina č.

290

530

660

7120

870

II. Antianoxická účinnost...

Tato účinnost byla sledována na anoxin v uzavřeném prostoru.

Myši po 20 ve skupinách byly uloženy do skleněné nádoby a tato nádoba o objemu 200 ml byla hermeticky uzavřena. Všechna ošetření byla provedena intraperitoneálně těsně přped uzavřením do· nádoby. Zvířata byla považována za uhynulá při zástavě dýchání.

Protože zvolené nádoby byly velmi malé, byla motorická aktivita zvířat rovněž velmi malá, což zásadně neumožňuje zjistit kladný výsledek ve formě uklidňujícího účinku.

Byla provedena jednotlivá sledování na dobu přežití skupin zvířat.

2400

5210

6210

7260

8310

247033

Doba přežití byla prodloužena' o- 15 - % při podání sloučeniny č. 2 a o 25 % v případě podání sloučeniny č. 5.

Toxikologlcké a farmakologické zkoušky dovolují uzavřít, že terapeutický index sloučenin,. vyrobený způsobem podle vynálezu, je velmi příznivý, protože toxická a neurotoxická'. dávka je velmi vzdálena dávce DEso.

Mimoto mají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, velmi zajímavé protikřečové· a antianoxické vlastnosti, takže je možno je v širokém měřítku užít k léčebným účelům.

Lékové formy, které obsahují tyto látky, je možno podávat perorálně ve formě tablet, dražé, kapslí, kapek, granul nebo sirupů. Je také možno je podávat rektálně ve formě čípků a parenterálně ve formě roztoků, které jsou vhodné pro injekční podání.

Jednotlivá dávka s výhodou obsahuje 0,050 až 0,500 g. účinné látky, denní dávka se pohybuje v rozmezí 0,050 až 3,00 g účinné látky v závislosti na věku nemocného a na závažnosti jeho· onemocnění.

Dále bude formou příkladů uvedeno složení některých farmaceutických prostředků s obsahem účinných látek, vyrobených způsobem podle vynálezu.

1. Tablety derivát č. 2: 0,200' g pomocná látka: kremičitan vápenatý, polyvinylpyrrolidon, stearan hořečnatý, mastek, kukuřičný škrob, oxid titaničitý, acetylftalát celulózy.

2. Potahované tablety — dražé derivát č. 5: 0,100 g pomocná látka:

škrob (Levilit), želatina, stearan hořečnatý, lak s obsahem pryže, mastek, arabská guma, sacharóza, oxid titaničitý.

3. Želatínové kapsle derivát č. 6: 0,150 g pomocná látka:

mastek, stearan hořečnatý.

4. Sirup derivát č. 5: 1,00 g pomocná látka:

aromatizované látky do 100 ml

5. Injekční roztok derivát č. 7: 0,150 g Isoíorňcké rozpouštědlo do objemu 5 ml.

6. Cipky derivát č. 8: 0,100 g

Pol.osyntetické glyceridy v množství, obvykle užívaném pro výrobu čípků.

Vzhledem ke své neuropsychotropní účinnosti, která se projevuje zejména velikou účinností proti křečím a proti anoxiím při zachování bdělosti je možno užít sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu u dospělých i u dětí k léčbě akutních nebo chronických potíží, jako je například cyklothymie, maniodepresivní psychóza, záchvaty mánie, depresivní stavy, melancholie a různé další psychotické choroby a poruchy chování, jakož i při všech formách epilepsie a při poruchách, které souvisejí se stárnutím mozku.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů kyseliny bicyklo( 3,2,1 )oktan-3-karboxylové obecného vzorce I

PŘED . MET cqor' (') (lil b⁾ kde, R‘ znamená nižší alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, tento ester se uvede do reakce se silnou zásadou, například amidem sodíku, dimethylamidem lithia nebo diisopropylamidem lithia, připraveným v reakční směsi, v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, za vzniku organokovového meziproduktu obecného vzorce IV kde

Rl /

N \ R2 kde

Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methyl, vyznačující se tím, že se převede 8-Oxobicyklo (3,2,1) -oktan-3-methylkarboxylát vzorce II

COOCH₃ (II) působením hydroxidu draselného a hydrazinu v polárním rozpouštědle při teplotě 190 až 200 °C na kyselinu vzorce III (l V) kde

R‘ má svrchu uvedený význam a

R—X kde

R má svrchu uvedený význam, při teplotě —20 až —10 °C na sloučeninu obecného vzorce V

COOR (V) kde

R a R‘ mají svrchu uvedený význam, a tato látka se zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem převede na kyselinu obecného vzorce I, v němž Z znamená OH a tato látka se popřípadě převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, v němž Z má význam, odlišný od skupiny OH.

tato kyselina se převede na odpovídající ester obecného vzorce IHb