JPH02501926A - 置換されたアザシクロヘキシル誘導体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 置換されたアザシクロへキシル誘導体 本発明の対象は次の式： （式中、Ｒ３は水素又はトリアルキルアセチル基を表わし、Ｒ２は水素又はアセ チル基を表わし、そしてＲ３はアルキル基を表わす） で表わされるリファマイシンの新規な置換されたアザシクロヘキシル誘導体及び その塩、それらの製造及び使用、並びに医薬製剤及びその製造に関する。

環系の基本的な番号付与は例えば米国特許Ｎα４．００５，０７７に記載されて いるものに対応する。

式ＣＩ）の化合物は複数のキシル中心を有し、従って本発明はまた対応する光活 異性体、例えばジアステレオアイソマーにも関する。

式（Ｉ）の化合物はまた医薬として許容される塩としても存在し得る。すなわち 、塩基性中心を有する本発明の化合物はそれにより酸付加塩を形成することがで きる。これらは例えば無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハロゲ ン化水素酸、あるいは有機カルボン酸、例えば、場合によってはハロゲンにより 置換されているＣ３〜Ｃ４アルカンカルボン酸、例えば酢酸、場合によっては不 飽和であるジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ ル酸、フタル酸又はテレフタル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばグリコ ール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸、例えばアミノ酸、例えばアスパ ラギン酸又はグルタミン酸、あるいは有機スルホン酸、例えば、場合によっては ハロゲンにより置換されているＣ３〜Ｃ６−アルカンスルホン酸又はアリールス ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ブロムベンゼンスルホン酸又はトルエンス ルホン酸と共に形成される。対応する酸付加塩はまた、付随的に存在する塩基性 中心と共に形成され得る。さらに、酸性フェノール性ヒドロキシル基を有する本 発明の化合物は塩基と共に塩を形成することができ、例えばアルカリ金属塩、例 えばナトリウム塩又はカリウム塩を形成することができる。さらに、対応する内 部塩も形成され得る。さらに、医薬として使用するのに適当でない塩も含まれ、 これらは例えば本発明の化合物又はその医薬として許容される塩の単離又は精製 のために使用され得る。

トリアルキルアセチルは特にトリーＣＩ””　Ｃｔ−アルキルアセチル、特にト リーＣ１〜Ｃ４−アルキルアセチルであり、ここでアルキルは後記の意味を有す る。特に、ピバロイルが挙げられる。

アルキルは特にＣＩ’＝　Ｃｔ−アルキルを意味し、そして例えばメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、及び ｔｅｒ　ｔ−ブチルであり、そしてさらに対応するペンチル、ヘキシル、及びヘ プチル基である。Ｃ８〜Ｃ４−アルキルが好ましく、特にメチルが好ましい。

例えばりファマイシンＳ■に由来する誘導体から、それらが顕著な抗生物質とし ての性質を示し、そして例えば結核の治療のために使用され得ることが知られて いる。それだけに、式（１）の化合物及びその医薬として許容される塩が検査の ための常用の薬理学的実験モデルにおいて対応する抗生物質作用を示さないこと は予想外のことである。

驚くべきことに、これらは有意な脂質低下作用を有し、この作用は動物実験にお いて、特に哺乳類例えばラットにおいて証明することができる。すなわち、２つ の試験区、そして具体的には遺伝的に高コレステロール性の雄性ラフ）　（Ａ区 ）及び両性の正常脂質ラッ）（Ｂ区）において、血清中の非常に低密度の（ｖｅ ｒｙ　ｌｏｗ　ｄｅｎｓｉｔｙ）、低密度の（ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ）又は高 密度の（ｈｉｇｈ　ｄｅｎｓｉｔｙ）−リボ蛋白質（それぞれＶＬＤＬ、　ＬＤ Ｌ及び）ＩＤＬ）の低下を証明することができる。

ラット標準飼料及び飲用水を自由に摂取することができる体重１８０〜２４０ｇ のアルピノラット、さらに具体的にはＣ０Ｂ５系（ｓ　ｔｒａ　ｉｎ）のＳｐｒ ａｇｕｅ　Ｂａｗｌｅｙ系統を用いる。被験化合物を３％トウモロコシ澱粉液中 で、８〜１０匹のラットから成る群に５日間連続して毎日経口投与した。最後の 投与から２時間後に、二酸化炭素による麻酔のもとで心臓穿刺により脱血して殺 す。殺す前１６時間にわたり動物に飼料を与えなかった。全コレステロール、リ ボ蛋白質及びトリグリセライドの血漿中の状態を実験動物ごとに別々に測定する 。リボ蛋白質の測定のためには、エチレンジアミン四酢酸により凝固から保護さ れた血漿１　ｒｄに２ｅｃ単位のヘパリン及び最終濃度４６ｍＭの塩化マンガン を添加することによりＶＬＤＬ−画分及びＬＤＬ−画分を沈降せしめ、そして遠 心した。上清液を残りの血漿と一緒にし、そしてシグマ社（セントルイス、ＭＯ １米国）の試験系を用いて、コレステロール及びトリグリセライドの含量を酵素 的に測定する。

抗生物作用の試験は、一方では例えば、常用のプレート試験での最小阻止濃度Ｍ ＩＣの決定によりインビトロで行われる。この目的のための微生物として特に、 ミコバクテリウム・ラベルクロシス（Ｍ　ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒ ｃｕｌｏｓｉｓ）　ＴＢ　ＨｓＪＶ及びスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔ ａ　ｈ　１ｏｃｏｃｃ■ａｕｒｅｕｓ　）が使用される。脂質低下作用を有する 化合物の場合、抗生物活性は有害であると考えられる。すなわち、特に長期投与 の場合、それらは微生物の抗生物質耐性株を誘導する可能性がある。

上記の試験方法において、本発明の化合物は約１〜約１０■／）ｃｇ／日での反 復投与の際、有意な脂質低下作用を発揮する。

そして、実験配置に従って、本発明の化合物の有効最小投与量は単位投与におい て約１〜約３■／ｋｇであり、そして毎日１０■／ｋｇの反復投与によりｒ　Ｌ ＤＬ−画分」の７５％の低下を達成することができることが証明され得る。驚く べきことには、本発明に従って調製された化合物は抗生物活性を実質的に示さず 、スタフィロコッカスの種々の病原株のＭＩＣは例えば１３０ｇ／ｒｄ以上であ る。この値は、対応する効果のために通常必要とされる濃度の約１０００倍であ る。

特にそのＬＤＬ低下作用のため、本発明の化合物は例えば、特にタイプＩ［ａ及 びｎｂＯ高脂質血症、並びに例えば危険因子として高リポ蛋白質血症が存在する 場合の動脈硬化症の治療のための脂質低下薬として用いられる。

それ故に、式（１）の化合物及びその医薬として許容される塩は例えば、特にタ イプＩｌａ及びｎｂの高脂質血症、並びに危険因子としての高リボ蛋白質血症の 存在下での動脈硬化症の治療のための脂質低下薬として使用される０本発明の更 なる対象は、医薬、特に脂質低下剤及び動脈硬化症治療剤の製造のための本発明 の化合物の使用、並びに治療的及び予防的処置である。そして、活性物質の商業 的製造も含まれる。

本発明は特に、Ｒ，がピバロイル基でありそしてＲユがメチル基である式（Ｉ） の化合物に関する。

本発明は特に、例に記載する新規化合物及びその製造に関する。

さらに、本発明の対象は本発明の化合物の製造方法である。

式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造はそれ自体既知の方法で行われ、そして例え ば、次の式： で表わされる化合物又はその塩を、次の式：で表わされる化合物と反応せしめ； あるいは、ｂ）Ｒ＋がトリアルキルメチルカルボニル基でありそしてＲ２がアセ チル基である式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造のために、次の式： で表わされる化合物を加熱し：あるいは、Ｃ）次の式（■）： で表わされる化合物を加熱し又は照射し；そして所望により、上記の方法により 又は他の方法により得られる弐（１）の化合物又はその塩を本発明の他の化合物 又はその塩に転換し、こうして得られた式（１）の遊離化合物を塩に、そして／ 又はこうして得られた塩を式（１）の遊離化合物又は他の塩に転換する； ことを特徴とする。

酸性フェノール性ヒドロキシ基を有す名代（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ） の出発物質の塩は前記した種類の塩基との対応する塩であり、他方塩基性中心を 有する対応する出発物質はまた式（１）の酸付加塩に類似する対応する酸付加塩 を形成することができる。

反応性エステル化ヒドロキシは強無機酸又は有機スルホン酸によりエステル化さ れたヒドロキシ、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、スルホニ ルオキシ、例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロゲンスルホニルオキシ、例 えばフルオロスルホニルオキシ、場合によっては例えばハロゲンにより置換され ているＣ、−Ｃ，−アルカンスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはトリフ ルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルカンスルホニルオキシ 、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、又は場合によっては例えばＣ，−Ｃ ，−アルキルもしくはハロゲンにより置換されているベンゼンスルホニルオキシ 、例えばｐ　−フｌ：１モベンゼンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスル ホニルオキシである。

前記の及び後記の変法において記載する反応はそれ自体既知の方法で、常法に従 って、例えば、適当な溶剤もしくは稀釈剤又はこれらの混合物の非存在下又は存 在下で行われ、この場合、所望により冷却しながら、室温にて又は加熱しながら 、例えば約−８０℃〜反応−混合物の沸点、好ましくは約−１０°Ｃ〜約＋１８ ０°Ｃの温度の間で、必要な場合には密閉容器中、加圧下で、不活性ガス雰囲気 中でそして／又は水が存在しない条件下で行われる。

上記のようにして得られる反応混合物からの反応生成物の処理は、それ自体既知 の方法で、例えば水による稀釈、及び／又は水性酸、例えば有機もしくは無機の 酸、例えば鉱酸、又は好ましくはクエン酸による中和又はわずかな酸性化（約ｐ ）Ｉ＝３まで）、並びに水と不混和性の溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばク ロロホルムもしくはメチレンクロリドの添加により行われ、この場合反応生成物 は有機相に移行し、この有機相から反応生成物を常法に従って、例えば乾燥、溶 剤の蕗発並びに残渣の結晶化及び／又はクロマトグラフィーにより、あるいは他 の常用の精製方法で行い単一な形で得ることができる。

変ｊＬＩ Ｚは好ましくはハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、さらにはスルホニルオ キシ、例えばメタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシである 。

反応はそれ自体既知の方法で、好ましくは塩基の存在下で行われる。

塩基として、親核性でない三級アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、塩基性 複素環及び炭素環アミン、例えばエチル−ジイソプロピルアミン、トリエチルア ミン、ピリジン、１．５−ジアザ−ビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン（Ｄ ＢＮ）、並びに１．８−ジアザ−ビシクロ（５，４，０３ウンデク−７−エン（ ＤＢυ）が挙げられる。

変夫工り 式（ＩＩＩ）の化合物の処理は加熱しながら、例えば１＝ｔ５０″Ｃ〜約１８０ ″Ｃ１特に約１００°Ｃ〜約１７０”Ｃの範囲の温度において行う。

式（Ｉ［Ｉ）の出発物質は例えば、リファマイシンＳ又は３−ハロゲン−特に３ −ブロム−リファマイシンｓを、次の式：で表わされるアミント反応せしめるこ とにより製造することができる。この場合、好ましくは過剰量の式（Ｉ［Ｉａ） のアミンを用いて、約Ｏ″Ｃ〜約１００″Ｃの温度範囲において行う。キノン形 及びヒドロキノン形の混合物が生ずる。この混合物は還元により、例えば蝕媒的 水素化により対応するヒドロキノン（リファマイシンＳｖの誘導体）（Ｒ，＝Ｈ ）に転換される。

塩基、例えばピリジンの存在下で対応するアシル化剤、例えば酸無水物、例えば ピバロイルクロリドで処理することにより、Ｒ１がトリアルキルアセチル基であ る式（ＩＩＩ）の化合物に達することができる。

変ｊ己り一 反応は特に、有機溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールもし くはイソプロパツール、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン、 塩素化炭化水素、例えばクロロホルムもしくはトリクロロエタン、エーテル、例 えばジエチルエーテル、塩基、例えばピリジンもしくはトリエチルアミン、又は ニトリル、例えばアセトニトリル中で行う。好ましい溶剤はイソプロパツール及 びピリジンである。

温度が低過ぎる場合反応が非常に遅くなり、他方高過ぎる温度においては多量の 不所望の副生成物が生ずる。好ましい温度範囲は約５０°Ｃ〜約９０°Ｃであり 、好ましくは約７５°Ｃである。

対照はそれ自体既知の方法で、例えば常用の対照源のもとで、例えばマイクロウ ェーブ対照により行われる。

生成した生成物はクロマトグラフィーにより及び／又は石油エーテルのごとき適 当な溶剤からの結晶化により精製しそして単離することができる。

式（ＩＶ）の出発物質はそれ自体既知の方法により、例えば次の式： で表わされる化合物を、トルアルキルアセチル基を８位及び１４位に導入するア シル化試薬で処理することにより製造されトルアルキルアセチル基の導入はそれ 自体既知の方法により適当なアシル化剤を用いて行うことができ、この場合、少 なくとも２当量のそれを用いる。そして、例えば、必要により適当な縮合剤、例 えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で対応する酸、しかし好ましくは そのような酸の反応性誘導体、例えば無水物、特に混合無水物、例えば無機酸、 例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸もしくは臭化水素酸との混合無水物（対応す る酸ハロゲン化物、例えば塩化物を表わす）、又は有機酸、例えば（トリフルオ ロ）酢酸、もしくは適当なモノエステルもしくは炭酸との混合無水物、あるいは 対称無水物又は内部無水物、例えば対応するケテンを用いることができる。アシ ル化剤として導入されるカルボン酸誘導体は好ましくは塩基性剤の存在下で使用 される。好ましい塩基性剤として特に、アシル化されない有機塩基、例えばヘテ ロ芳香族塩基、例えばピリジン、コリジン又はキノリン、三級アミン、例えばト リエチルアミン、Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ−メチル−モルホリン又は１．４ −ジメチル−ピペラジン又は１．５−ジアゾビシクロ（！５．４．０）ウンデク −５−エンが挙げられる。

アシル化は、常法に従って溶剤又は稀釈剤の存在下で行われ、この場合やはり過 剰のアシル化剤が又はアシル化剤と共に塩基、例えばピリジンが使用される。例 えば同様に塩基と混和することができない他の溶剤は例えばアシル化されない有 機溶剤、例えば炭化水素、例えばペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサン、 ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、エーテル、例 えばジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフ ランもしくはジオキサン、酸エステル、例えば酢酸エチル、又は酸アミド、例え ばアセタミドもしくはジメチルホルムアミドである。

反応は常法に従って室温において又はわずかに高温において、例えば約７０°Ｃ までの温度において行われ、この場合反応は必要であれば不活性雰囲気下で行わ れる。アシル化条件、特にアシル化剤の量、反応媒体、温度及び反応時間は両ア シル基が導入されるように選択されるべきであり、この場合特に例に詳細に記載 する方法を用いるのが好ましい０反応経過は常用の分析法、特に薄層クロマトグ ラフィーにより追跡することができる。

弐（ＩＶａ）の出発物質は既知であり、又はそれ自体既知の方法により製造する ことができ、特に公開番号ｈ１０８７１０２３６１のＰＣＴ出願が引用される。

本発明はまた、前記の変法により得られる新規な化合物に関する。

本発明の方法又は他の方法により得られる式（Ｉ）の化合物又はその塩はそれ自 体既知の方法により式（Ｉ）の他の化合物に転換することができる。

Ｒ８が水素である式（１）の化合物はそれ自体既知の方法により、例えば対応す るカルボン酸又はその反応性誘導体と反応せしめることによりアシル化すること ができる。この種の反応性誘導体は例えば無水物、例えば混合無水物、例えば酸 ハロゲン化物、例えば酸塩化物、又は蟻エステルとの無水物、活性カルボン酸エ ステル、例えばシアノメチルエステル、（４−）−二トロフェニルエステル、ポ リハロゲンフェニルエステル、例えばペンタクロロフェニルエステルである。カ ルボン酸又はその塩との反応は脱水条件下で、例えば反応水の共沸除去のもとで 、又は適当な縮合剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドで処理 することにより行う。

反応性酸誘導体との反応は好ましくは塩基の存在下で行われる。これにより、対 応するアセチル化剤による処理によってアセチル基Ｒｔが、Ｒ２が水素である式 （１）の化合物に導入される。

強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物を用いる処理により、アセチル基Ｒ２及び アシル基Ｒ１は水素により置き換えられ得る。アシル基Ｒ８はまた、アセチル基 Ｒ２の存在下で、例えば弗化物、例えばアルカリ金属弗化物、例えば弗化ナトリ ウム又は弗化セシウム、あるいは弗化アンモニウム、例えば弗化テトラブチルア ンモニウムによる処理によって選択的に開裂され得る。

式（１）の化合物の塩はそれ自体既知の方法により製造することができる。すな わち、例えば、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は酸又は適当なイオン交換剤で処理 することにより得られる。塩は常法に従って遊離化合物に転換することができ、 酸付加塩は例えば適当な塩基性剤で処理することにより遊離化合物に転換するこ とができる。

処理方法及び反応条件に依存して、塩形成性特に塩基性を有する本発明の化合物 は遊離形で、又は好ましくは塩の形で得られる。

遊離形の新規化合物とその塩との間の密接な関係のため、前記及び後記において 、遊離化合物又はその塩は場合によっては対応する塩又は遊離化合物をも意味す る。

新規化合物は、塩形成性化合物の塩も含めて、水和物の形で得ることができ、又 は結晶化に使用した溶剤を含有することができる。

この新規化合物は出発物質及び処理方法に依存して、可能性ある異性体の１つと して又はその混合物として、例えば不斉炭素原子の数に依存して、純粋な光学異 性体、例えば対掌体として、又は異性体混合物、例えばラセミ体、ジアステレオ アイソマー混合物又はラセミ体混合物として存在し得る。

得られたラセミ体混合物は、構成成分の物理化学的差異に基いて、例えば分別結 晶化により純粋な異性体又はラセミ体に分離することができる。

得られたラセミ体は既知の方法により、例えば光学活性溶剤からの結晶化により 、キシル吸着クロマトグラフィーにより、適当な微生物により、特異的固定化酵 素による開裂により、封入化合物の形成により、例えば一方のエナンチオマーの みが錯形成するキシル性クラウンエーテルを使用して、ジアステレオマー塩への 転換により、例えば塩基性の最終物質のラセミ体と光学活性酸、例えばカルボン 酸、例えば酒石酸もしくはリンゴ酸、又はスルホン酸、例えば樟脳スルホン酸と の反応、及びこのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えばそれら の異る溶解性に暴くジアステレオマーへの分離、及びそれからの適当な薬剤の作 用による所望のエナンチオマーの遊離により、分離される。

本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物から出発して残 りの段階を実施し、あるいは出発物質を誘導体又は塩及び／又はそのラセミ体又 は対掌体の形で使用し、あるいは特に反応条件下で生成せしめる変法を含む。

本発明の方法においては好ましくは、特に好ましいとして前に記載した化合物を もたらす出発物質を使用する。特に本発明の化合物の製造のために開発された新 規出発物質、特に式（Ｉ［［）の新規な出発物質、その使用及び製造方法も本発 明の対象であり、ここでＲ，、Ｒ，及びＲ３はそれぞれ式（１）の好ましい化合 物群に与えられた意味を有する。

本発明はさらに、血液特に血清中のコレステロール及び／又はトリグリセライド の含有量の上昇により示され又は惹起される疾患又は病的状態の医療的、そして さらに具体的には治療的及び予防的処置のための手段としての、式（Ｉ）の化合 物又はその塩の単独での又は助剤と組み合わせての、並びに他の活性物質と組み 合わせての使用を包含する０本発明の活性物質は、医薬として有効な量において 、好ましくは常用の医薬キャリヤーとの医薬組成物の形で、治療を必要とする温 血動物、特にヒトに投与される。この場合、例えば、種、体重、年齢及び個体の 状態に依存して、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に約３〜約５０■／ｋｇ体 重の日用量（重症の場合にはこれを超えることができる）で温血動物に投与され る。従って本発明はまた、医療的処置のための対応する方法を包含する。

本発明は同時に、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を活性物質と して含有する医薬組成物、及びその製造方法に関する。

本発明の化合物又はその医薬として許容される塩を含有する本発明の医薬製剤は 、温血動物への経腸的、例えば経口的、さらには直腸的、そして非経口的投与の ためのものであり、この場合、薬理活性物質は単独で又は医薬として許容される キャリヤーと組み合わせて含まれる。

この新規な医薬製剤は例えば約１０％〜約８０％、好ましくは約２０％〜約６０ ％の活性物質を含有する。経腸投与又は非経口投与のための本発明の医薬製剤は 例えば単位投与形のもの、例えば糖衣丸、錠剤、カプセル、生薬、さらにはアン プルである。これらはそれ自体既知の方法により、例えば常用の混合、造粒、糖 剤化、溶解又は凍結乾燥法により製造される。

そして、経口投与のための医薬製剤は、活性物質を固体キャリヤー物質と一緒に し、得られた混合物を場合によっては造粒し、そして該混合物又は顆粒を、所望 により又は必要により適当な助剤を添加した後、錠剤に又は糖衣丸の芯に加工す る。

適当なキャリヤー物質は特に増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロー ス、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カ ルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、さらに結 合剤、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉もしくはジャガイモ澱粉を使 用した澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース及び／又はポリビニ ルピロリドン、所望により崩壊剤、例えば前記の澱粉、さらにはカルボキシメチ ル澱粉、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、 例えばアルギン酸ナトリウムであり、助剤は特に流動剤、流動調節剤及び滑剤、 例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネ シウムもしくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールで ある。、糖衣丸の芯は適当な場合によっては胃液耐性の被覆を有しており、この 場合、場合によってはアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチ レングリコール及び／又は二酸化チタンを含有する濃厚糖溶液、適当な有機溶剤 もしくは溶剤混合物中のラッカー溶液、又は胃液耐性被覆を作るためには適当な セルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレートを使用する。錠剤、又は糖衣丸の被覆には、 例えば異る活性物質量の目印又は特定のため着色物質又は色素を付加することが できる。

他の経口投与医薬製剤はゼラチン製の差込みカプセル、及びゼラチンと軟化剤、 例えばグリセ’ＩＪン又はソルビトールとから作られる密閉カプセル剤である。

差込カプセルは活性成分を顆粒の形で、例えば増量剤、例えばラクトース、結合 剤、例えば澱粉、及び／又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、及び場合 によっては安定剤との混合物として含有することができる。この様なカプセルに おいては、活性物質は好ましくは適当な流体、例えば脂肪油、パラフィン油、又 は流動性ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され、この場合、場合によって は安定剤を添加することができる。

直腸投与医薬製剤として例えば生薬が挙げられ、これは活性物質と坐薬基剤との 組み合わせから成る。坐薬基剤として例えば天然もしくは合成トリグリセライド 、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノール適当であ る。さらに、ゼラチン直腸カプセルを用いることができ、これは活性成分と基剤 物質との組み合わせを含有する。基剤物質として例えば流動トリグリセライド、 ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素が挙げられる。

非経腸投与のため特に、水溶性形の活性物質、例えば水溶性塩の水溶液、さらに は活性物質の懸濁液、例えば油性注射用懸濁液が挙げられ、この場合適当な親脂 性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、 例えばオレイン酸エチル又はトリグリセライドを用い、あるいは水性注射用懸濁 液は増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及 び／又はデキストラン、並びに場合によってはさらに安定剤を含有する。

活性物質の投与量は温血動物種、年齢、個体の状態及び投投与においては、約１ ５０■〜約１５００■のおよその日用量を、好ましくは複数の同一の部分に分け て投与する。

次の例は上記の発明を例示するが、本発明の範囲を除去するものではない。

■土 ３０ｇの１．８−ジー０−ピバロイル−３−（４−（２，４。

６−　）　ＩＪ　メーＦ−ルベンジル）−ピペラジン−ｆ−イルコーリファマイ シンＳ■を加温しなから１０００１ｄの２−メトキシエタノールに溶解し、そし て窒素のもとて５時間還流加熱する０次に溶剤を真空蒸発せしめそして残渣をメ タノールから２回結晶化する。Ｒｏがピバロイルであり、Ｒｚがアセチルであり そしてＲ１がメチルである式（Ｉ）の８−〇−ピバロイルー１−デツキシー１５ −デツキソー１．１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−）リンチルベンジル ）−ピペラジン−１−イルコーリファマイシンを得る。融点１６０°Ｃ〜１６５ °Ｃ０Ｃ５ｂＨ７ｘＮｘＯ＋ｚ　；　Ｍ−９７９、測定値（ＭＳ）　：９７９　 ；’Ｈ−ＮＭＲ（３６０？ＩＨｚ、　ＣＤＣｊ２．、　ＴＭＳ）　：　１．４９ 　（ｓ、　９）１．ピバロイル０−８）。

出発物質は次の様にして製造することができる。

５ｇの３−　（４−（２，４，６−）リンチルベンジル）−ピペラジン−１−イ ルコーリファマイシン３Ｖ、５０ｄの乾燥ピリジン及び４．５　ｄのピバロイル クロリドの混合物を３０分間にわたり５０″Ｃに保持する０次に溶剤を真空蒸発 せしめる。油状残渣を酢酸エステルに溶解し、そして２Ｎ塩酸、緩衝液（ｐＨ− ７）及び塩化ナトリウム溶液により洗浄する。硫酸ナトリウムによる乾燥及び蒸 発の後、黄色残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化せしめる。こうして１，８− ジーＯ−ピバロイル−３−（４−（２，４，６−）リンチルベンジル）−ピペラ ジン−１−イルコーリファマイシンＳｖを得る。融点２０３°Ｃ〜２０４℃、Ｃ ＆１Ｉ（ｌ１３Ｎ３０１＆　；　ＭＧ　：　１０８１　（測定値ＭＳ）。

２００ｄのテトラヒドロフラン中側１の目的生成物１０．７　ｇの溶液を、撹拌 しながら徐々に個体のテトラブチルアンモニウムフルオリド四水和物と、溶液の 最初の赤色が黄色に変化するまで少しづつ混合する０次に、水を加え、クエン酸 により酸性にし、そして反応生成物を酢酸エステルに溶解する。酢酸エステル抽 出物を水及び塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥せしめそして 真空蒸発せしめる。残渣をエーテルから結晶化する。こうして、Ｒ１が水素であ り、Ｒ２がアセチルでありそしてＲ１がメチルである式（１）の１−デツキシー １５−デツキシー１，１５−オキシ−３−（４−（２。

４．６−）リンチルベンジル）−ピペラジン−１−イルコーリファマイシンを、 メタノール／水から再結晶化される長いレモン黄色のプリズム形として得る。融 点１７５°Ｃ，Ｃｓ＋ｔｌｉｓＮ３０＋＋；ＭＧ　：　８９５（測定（！：ＭＳ 　、　ＦＤ）　、　０．ＯＩＭフルコー７１／性）ＩＣ４テノＵＶスペクトルｎ ｍ／εの極大：　２４１／３７２４０　；　２９８／２３０００　；３３０（肩 ）　、４３７／９９２０゜ ジオキサン−ＩＮ水酸化ナトリウム（１：　１）中側２の反応生成物の溶液を室 温にて２１時間放置する。次に水で稀釈し、クエン酸で酸性化し、反応生成物を 酢酸エステルと混合し、そして酢酸エステル／エーテルから結晶化する。こうし て、Ｒ７が水素であり、Ｒ２が水素でありそしてＲ３がメチルである式（Ｉ）の ２５−デスアセチル−３−（４−（２，４，６−ドリメチルベンジル）−ピペラ ジン−１−イルゴー１−デツキシー１５−デツキソー１，１５−オキシ−リファ マイシンを、融点１９０″Ｃ〜１９５°Ｃ（分解）の黄色結晶として得る。

Ｃａ、Ｈｈ：１Ｎ３０＋。；　ＭＧ　：　８５３（測定値ＭＳ　、　ＦＤ）。

ピリジン中側３において記載した目的生成物の溶液を１０当量のピバロイルクロ リドと混合し、そして薄層クロマトグラフィーコントロールにおいて反応生成物 中に出発物質がもはや検出され得な（なるまで放置する。高真空中で蒸発乾固し 、残渣を塩化メチレン中に溶解し、塩化メチレン抽出物をクエン酸溶液、ｐＨ７ の緩衝液及び飽和塩化ナトリウム溶液により次々に洗浄する。塩化メチレン抽出 物の乾葉汲で’ＦＫ溌の後、赤い残渣、すなわちＲ，がピバロイルであり、Ｒ２ が水素でありそしてＲ３がメチルである式（１）の２５−デスアセチル−８−〇 −ピバロイルー３−　［４−（２，４，６−）リンチルベンジル）−ピペラジン −１−イルゴー１−デツキシー１５−デツキソー１，１５−オキシ−リファマイ シンが残る。

Ｃ５，１（７１Ｎ３０１１　；　ＭＧ　：　９３７（測定イ直ＭＳ　、ＦＤ）、 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（／！　３＋３６０ＭＨｚ）　：ピバロイル基のシグナル１ ．４１　（ｓ、　９Ｈ，ＣＨ３Ｃ）。

４ｇの８−○、Ｎ−ジピバロイルー３−（４−（２，４。

６−ドリメチルベンジル）−ピペラジン−１−イルコーリファマイシンｓ　（Ｉ Ａｏ８７１０２３６１　、例１に従って製造）を７０ｄのイソプロパツール中で ボンベ管中で光を遮断しながら１００°Ｃにて４時間加熱する０次にこの溶液を 真空中で蒸発せしめ、そして曙赤色の残渣を６００　ｇのシリカゲル（メルク） 上で石油エーテル／酢酸エステル（３：２）によりクロマトグラフ処理する。両 方の主たるゾーンに含まれる物質を棄廃する。

これに続く赤い百分は例１の目的生成物を含有する。さらに、クロマトグラフィ ーカラム上に観察される目的生成物を酢酸エステル／メタノール（９：１）によ り溶出し、そしてさらに精製するためにクロマトグラフ処理する。溶出液を蒸発 せしめた後、例１において特徴付けられた８−０−ピバロイル−１−デツキシー １５−デフキン−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−）リンチルペン シル）−ピペラジン−１−イルコーリファマイシンを得る。

開立 活性物質として例えば、Ｒ３がピバロイルであり、Ｒ２がアセチルでありそして Ｒ３が２．４．６−）リンチルフェニルである式（Ｉ）の化合物２５０■を含有 するカプセルを次の様にして製造することができる。

皿−一底（１０００カプセル分）： 活性物質　２５０．０　ｇ トウモロコシ澱粉　５０．０　ｇ ポリビニルピロリドン　１５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　５．０ｇ エタノール　適当量 活性物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、そして５０ｇのエタノール中ポリビニ ルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った物質を３膿目篩に通し、そして４５°Ｃ で乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍ目の篩に通し、そして５ｇのステアリン酸マ グネシウムと混合する。この混合物を、大きさＯの差込カプセルに０．３２０　 ｇずつ充填する。

他の方法においては、例に従って製造された他の化合物を活性成分として使用す ることもできる。

氾 例１〜５のいずれかの活性物質２５０ｇ及び１７５０　ｇの微粉砕した生薬基剤 （例えばカカオバター）を十分に混合し、そして溶融せしめる。撹拌により均一 に維持された溶融物から２ｇの生薬１０００個を成形する。これらはそれぞれ２ ５０■の活性物質を含有している。

−１，―うＩ’ｌｌ　ａａｓｌ、ｌＪｂ。、。ｐｃτ／ＣＨ６ε１０Ｏ’９８

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素又はトリアルキル アセチル基であり、Ｒ２は水素又はアセチル基であり、そしてＲ３はアルキル基 である） で表わされる化合物及びその塩。
2. ２．Ｒ１がトリ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−アセチル基、特にトリ−Ｃｌ〜Ｃ４− アルキル−アセチル基であり、そしてＲ３がＣ１〜Ｃ７−アルキル基、特にＣ１ 〜Ｃ４−アルキル基である式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. ３．Ｒ１がピバロイル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
4. ４．Ｒ３がメチル基である式（Ｉ）の請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物 又はその塩。
5. ５．Ｒ１がピバロイル基であり、そしてＲ３がメチル基である式（Ｉ）の請求項 １に記載の化合物又はその塩。
6. ６．Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２がアセチル基であり、そしてＲ３がメチル 基である式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物又はその塩。
7. ７．Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアセチル基であり、そしてＲ３がメチル基である 式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物又はその塩。
8. ８．Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素であり、そしてＲ３がメチル基である式（Ｉ） の請求項１に記載の化合物又はその塩。
9. ９．Ｒ１がピバロイル基であり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３がメチル基であ る式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物又はその塩。
10. １０．医薬として許容される塩の形である、請求項１〜６のいずれか１項に記載 の化合物。
11. １１．ヒト又は動物体の療法的処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項に 記載の化合物。
12. １２．脂質低下薬又は抗硬化薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか １項に記載の化合物。
13. １３．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を遊離形又は医薬として許容 される塩の形で、活性物質として含有する医薬組成物。
14. １４．請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を遊離形又は医薬として許容 される塩の形で適用することを特徴とする、高脂質血症及び動脈硬化症の治療方 法。
15. １５．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、次の 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）で表わされる化合物又はその塩を 、次の式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）（式中、Ｚは反応性エ ステル化ヒドロキシである）で表わされる化合物と反応せしめ；あるいは、ｂ） Ｒ１がトリアルキルメチルカルボニル基であり、そしてＲ２がアセチル基である 式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造のために、次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表わされる化合物を加熱し；あ るいは、ｃ）次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で表わされる化合物を加熱し又は照 射し；そして所望により、前記の方法により又は他の方法により得られる式（Ｉ ）の化合物又はその塩を本発明の他の化合物又はその塩に転換し、こうして得ら れる式（Ｉ）の遊離化合物を塩に、そして／又はこうして得られる塩を式（Ｉ） の遊離化合物に又は他の塩に転換する、 ことを特徴とする。
16. １６．例１〜５のいずれか１項に記載の反応生成物。
17. １７．請求項１５に記載の方法により得られる化合物。
18. １８．例１〜５のいずれか１項の方法により得られる化合物。