JP2815150B2 - 置換されたジベンゾシクロヘプテンイミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はジベンゾシクロヘプテンイミンの種類に関
し、特に炭化水素又はヒドロカルビルオキシカルボニル
基で置換された５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミンの誘導体
に関する。この化合物は抗痙攣剤として、又神経変性疾
患の治療に有用である。

英国特許第2,004,872号（及び米国特許第4,399,141
号）は５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン及びその誘導体
を抗痙攣剤として記述している。これら化合物の非競争
的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（NMDA）受容体拮抗
物質としての使用、及びそれによる神経変性疾患の治療
における価値は欧州特許願公開第230370号に開示されて
いる。

現在、ベンゾ環が炭化水素又はヒドロカルビルオキシ
カルボニル基で置換された誘導体も良好な抗痙攣剤及び
NMDA受容体拮抗物質であることが認められている。これ
までに前記位置における炭化水素又はヒドロカルビルオ
キシカルボニル置換基を開示又は示唆した文献はない。
この発明の化合物は発作（特に卒中の）、低血糖症、脳
性麻痺、一過性脳貧血発作、心肺外科治療及び心博動停
止経過中の脳貧血、分娩時仮死、癲癇、ハンチントン舞
踏病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳萎縮、おぼれに
由来するような酸素欠乏症、脊髄損傷及び外生NMDA毒素
による中毒（たとえばある種のエジプト豆有毒アルカロ
イドによる中毒症）のような病的状態における神経変性
の予防及び／又は治療に有用である。

この発明は式（Ｉ） （式中、R¹、R²、R³及びR⁴の１つは炭化水素又はヒドロ
カルビルオキシカルボニル基を表わし、R¹、R²、R³及び
R⁴の残りの基は独立の水素、炭化水素、ヒドロカルビル
オキシカルボニル基、ハロゲン、水酸基又はＣ_１〜６ア
ルコキシ基、もしくはR¹及びR²又はR³及びR⁴は共同して
炭素環の残基を表わすことができ、R⁵及びR⁶は独立に水
素、炭化水素、水酸基又はフルオロを表わし、R⁷は水素
又はＣ_１〜３アルキル基を表わし、又R⁸はメチル基又は
エチル基を表わす。）の化合物又はその薬学的に許容し
得る塩を提供する。

用語「炭化水素」は18までの、通常には10までの、好
便には６つまでの炭素原子を持つ基を含む。適当な炭化
水素はＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_２〜６アルケニル基、Ｃ
_２〜６アルキニル基、Ｃ_３〜７シクロアルキル基、Ｃ
_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル基、アリー
ル基及びアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基を含む。

こゝで使用する用語「ヒドロカルビルオキシカルボニ
ル」はＲで上で定義したような炭化水素基を表わす式−
CO₂Rの基を表わす。

適当なアルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基
及びブチル基のような１つないし６つの炭素原子を含む
直鎖及び分枝鎖のアルキル基を含む。特に好ましいアル
キル基はメチル基である。

こゝで使用する用語「アリール」は任意に置換された
フェニル基及びナフチル基を含む。

いずれの炭化水素基も、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル
基、フェニル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基、ハロ（Ｃ
_１〜６）アルキル基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシ基、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル
基、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキ
ル基、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルオキシ基及びＣ
_１〜６アルキルカルボニル基、並びに式−CONR^aR^b及び
−NR^a、COR^b（R^a及びR^bは独立に水素又は炭化水素を表
わす）の基から選ばれる基によって置換されることがで
きる。好ましい置換基はハロゲン、水酸基、Ｃ_１〜６ア
ルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基及びＣ_１〜６アルコキ
シカルボニル基を含む。

適当なアリール基はフェニル基及びクロロフェニル基
を含む。

適当なアリール（Ｃ_１〜６）アルキル基はベンジル基
及びクロロベンジル基である。

好ましくは、R⁷は水素を表わし、R⁸はメチル基を表わ
す。

R¹とR²又はR³とR⁴は共同して炭素環の残基を表わす場
合、環は置換されても又は置換されなくともよい。R¹/R
²又はR³/R⁴の炭素鎖は２つないし６つ、好ましくは３つ
又は４つの炭素原子から成り、すなわち、ベンゾのよう
な縮合した５員又は６員環を形成することができる。

式（Ｉ）の化合物の好ましい種類においては、R¹ない
しR⁴の１つはＣ_１〜６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ
_１〜６）アルキル基、フェニル基又はＣ_１〜６アルコキ
シカルボニル基を表わし、R¹ないしR⁴の残りの基は水素
又はハロゲン、特にクロロ又はブロモを表わす。R⁵は水
素、水酸基又はメチル基を表わし、R⁶は水素又は水酸
基、特にexo−水酸基を表わす種類も好ましい。

炭化水素又はヒドロカルビルオキシカルボニル基であ
るR¹ないしR⁴はベンゾ環の如何なる位置にあってもよ
く、2,3,4,6,7又は８位、特に2,3,7,又は８位が適当で
ある。３位及び７位を炭化水素又はヒドロカルビルオキ
シカルボニル基で置換すると好ましい化合物を生ずる。

この発明の個別の化合物には5,7−ジメチル−10,11−
ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10
−イミン;5,9−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン:3,5−ジメ
チル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−5,10−イミン;1,5−ジメチル−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
ン;5−メチル−３−フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン;7−メ
チル−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプ
タ〔1,2−ａ〕−ナフタレン−7,13−イミン;7−メチル
−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ
〔1,2−ａ〕−ナフタレン−7,13−イミン;2,5−ジメチ
ル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−5,10−イミン;5,8−ジメチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン:
3−メトキシカルボニル−５−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベエンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
ン;3−ヒドロキシメチル−５−メチル−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
ン；及びその塩が含まれる。

この発明の化合物の適当な酸付加塩は硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩のよ
うな薬学的に許容し得る無機塩、及び酢酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケト
グルタール酸塩、α−グリセロリン酸塩及びグルコース
−１−リン酸塩のような薬学的に許容し得る有機酸付加
塩を含む。酸付加塩は半コハク酸塩、塩酸塩、α−ケト
グルタール酸塩、α−グリセロリン酸塩又はグルコース
−１−リン酸塩、特に塩酸塩が好ましい。

又この発明のイミンを含む薬学組成物もこの発明の範
囲に含まれる。これらの組成物は経口、非経口又は直腸
内投与用の錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非
経口溶液又は懸濁液、又は坐薬であるのが好ましい。錠
剤のような固体組成物を作るには、主要活性成分を薬学
的担体、すなわちコーンスターチ、乳糖、砂糖、ソルビ
ット、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸二カルシウム、ガムのような通常の錠剤成分
と他の医薬用希釈剤、たとえば水と混合してこの発明の
イミン又はその無毒の薬学的に許容し得る塩の均一な混
合物を含む固体前処方組成物を作る。これら前処方組成
物を均一という場合、活性成分は組成分全体に均一に分
散しており、それによって組成物は等しい有効性の錠
剤、ピル、カプセルなどのような単位投与形態に容易に
分割できることを意味する。次いでこの固体前処方組成
物はこの発明の活性成分0.1〜約500mgを含む上述の種類
の単位投与形態に分割する。新規組成物の錠剤又はピル
は接続する作用という利点を投与形態に付与するためコ
ーティング又は別の配合にすることができる。たとえ
ば、錠剤又はピルは内部投与及び外部投与成分を含み、
後者は前者を包みこむ形態とすることができる。二つの
成分は胃中での崩壊に抵抗し、内部成分が十二指腸内に
完全な形で通過して入り、又は放出を遅延させることを
可能にする役割をする腸溶層で分離することができる。
種々の材料はそのような腸溶性の層又はコーティングに
使用することができ、そのような材料には多くのポリマ
ー酸又はシエラック、セチルアルコール、セルロース・
アセテートなどのような材料とポリマー酸との混合物が
含まれる。

この発明の新規化合物を経口的又は注射により投与す
るために添加することのできる液剤形態には綿実油、ゴ
マ油、ココナッツ油、落花生油などのような食用油並び
にエリキシル及び同様な医薬的担体を添加した水溶液、
香料を加えたシロップ、水性又は油性懸濁液、香料を加
えた乳濁液が含まれる。水性懸濁液の適当な分数剤又は
懸濁剤にはトラガカント、アカシア、アルギネート、デ
キストラン、ナトリウム・カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ンなどのような合成及び天然のゴムが含まれる。

この発明の新規イミンは約0.01〜約20mg/kg（体
重）、好ましくは約0.05〜2mg/kg（体重）の投与量水準
を１日当り１〜４回分割投与することにより抗痙攣剤と
して有用である。

神経変性の治療法においては、適当な投与量水準は約
0.01〜50mg/kg、好ましくは約0.05〜10mg/kg及び特に約
0.05〜0.5mg/kg/日であり、これを１日当り１〜４回に
分割して投与することができる。

R⁵は水素又は炭化水素であり、R⁶は水素であるこの発
明の化合物は 式（II） （式中、R¹ないしR⁴及びR⁸は式（Ｉ）に関して上で定義
した通りであり、R¹⁵は水素又は炭化水素を表わす。）
のＮ−ヒドロキシ化合物を還元し、R⁷が水素以外の場
合、生成物をアルキル化することから成る方法により製
造することができる。好ましい還元剤は金属、好ましく
は亜鉛と酢酸のような酸との作用により生じた発生期の
水素である。方法の好ましい条件は、40℃〜100℃の温
度で１〜約10時間である。

式（II）の中間化合物は式（III） （式中、R¹ないしR⁴及びR⁸は式（Ｉ）に関して上で定義
した通りであり、R¹⁵は式（II）に関して上で定義した
通りである。）の環化により製造することができる。こ
の反応の条件は上昇した温度又は塩基の存在であり、一
般に米国特許第4477668号に記述されている。化合物（I
I）及び（III）は共に新規化合物であり、この発明の別
の特徴を表わす。又この化合物（II）は米国特許第4399
141号及び第4232158号に記述したのと類似の方法で製造
することもできる。

又、この発明の新規化合物（R⁸は式−CH₂R⁹（式中、R
⁹は水素又はメチル基である。）の基である。）は10−N
HX−５−（＝CHR⁹）−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン（式中、ｘは基R⁷又はアセチル
基のような保護基である。）をテトラヒドロフラン又は
1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒中有機
金属試薬たとえばｎ−ブチルリチウムのような強塩基で
約０℃〜約30℃、約５分〜約１時間処理して閉環し、次
に必要なら保護基を除くことによっても製造することが
できる。

R¹ないしR⁴の少なくとも１つは炭化水素基を表わす式
（Ｉ）の化合物は適切にはアルキル化又はアリール化、
すなわち式（IV） （式中、R⁵ないしR⁸は、式（Ｉ）に関して上で定義した
通りであり、R¹¹、R¹²、R¹³及びR¹⁴の１つはハロゲンを
表わし、R¹¹、R¹²、R¹³及びR¹⁴の残りの基は独立に水
素、炭化水素、ハロゲン、水酸基又はＣ_１〜６アルコキ
シ基を表わす。）の化合物を、ハロゲンを炭化水素に置
換する試薬と反応させることにより製造される。たとえ
ば、アルキル又はアリールマグネシウムブロミドのよう
なグリニヤール試薬を1,3−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパンニッケル（II）クロライドのような触媒の
存在下で使用することができる。炭化水素置換基がフェ
ニル基の場合、適当な試薬はPhB（OH）₂/（PPh₃）₄Pd
〔フェニルボロン酸／テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム〕である。

R¹ないしR⁴の少なくとも１つはヒドロカルビルオキシ
カルボニル基を表わす式（Ｉ）の化合物は、上で定義し
たような式（IV）の化合物をたとえば、ｎ−ブチルリチ
ウムでメタル化し、生成するアニオンをそのまゝ二酸化
炭素で処理し、次いで生成するカルボン酸を適当なアル
コールの存在下でボロントリフルオリド・エーテラート
で処理するような標準方法によりエステル化することに
より好便に製造することができる。

適当な場合には、最初に得られた式（Ｉ）の化合物
は、引続いて上で定義したような式（Ｉ）の別の化合物
に作り上げることができる。たとえば、R¹ないしR⁴の１
つ又は複数がヒドロキシメチル基である式（Ｉ）の化合
物は、R¹ないしR⁴の１つ又は複数がヒドロカルビルオキ
シカルメチル基である式（Ｉ）の相当する化合物から、
後者を適当な還元剤たとえば水素化リチウムアルミニウ
ムで処理することにより好便に得ることができる。

R⁵は水酸基を表わす式（Ｉ）の化合物は欧州特許第02
64183号に記述したのと類似の方法により製造すること
ができる。更に別の方法では、R¹⁵は水素である上の式
（II）のＮ−ヒドロキシ化合物を酢酸マンガン処理し、
次にそれによって得られる生成物をたとえば酢酸中亜鉛
で還元する。この方法は次の工程図で示すことができ
る。

R⁷は水素以外であることが望まれる場合、得られる生
成物は引続いてアルキル化することができる。

R⁶は水酸基である式（Ｉ）の化合物は窒素原子を保護
することのできる11−オキソ化合物を還元することによ
り製造することができる。還元は、たとえば、エーテ
ル、テトラヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエタンの
ようなエーテル性溶媒中水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（Dibal−Ｈ）で約−90〜−60℃、好ましくは−78℃
で約１〜３時間処理することにより実施することができ
る。

この方法により、endo及びexoヒドロキシ誘導体の混
合物が生産され、これらは脱保護後、調製用クロマトグ
ラフのような通常の方法により分離することができる。
代りに、exo又はendo異性体を希望するように選択的に1
1−ヒドロキシ化合物を得るためには、11−オキソ化合
物をＤ−又はＬ−セレクトリド（Selectride）のような
キラル還元剤で使用することができる。かくして、exo
及びendo異性体の混合物は11−オキソ化合物への酸化と
次いで前述の選択的還元技術により単一の所望のexo又
はendo異性体に変換できることが理解されるであろう。
この方法は単一のexo及びendo異性体の反対の異性体へ
の変換にも等しく応用することができる。

11−ヒドロキシ化合物のexo及びendo異性体の誘導体
の選択的製造法の別の実例は欧州特許願第0264183号に
記述されている。

化合物（Ｉ）の10−フルオロ誘導体は相当する10−ヒ
ドロキシ化合物をクロロホルム又二塩化メチレンのよう
な塩素化炭化水素のような不活性溶媒中でジエチルアミ
ノサルファートリフロライド（DAST）と約15〜30℃、約
30分〜２時間処理することにより製造することができ
る。

異性体である11−フルオロ化合物は式（Ｖ） （式中、R¹ないしR⁵及びR⁸は式（Ｉ）に関して上で定義
した通りである。）のアジリジンをフッ化水素−ピリジ
ン（70:30）で約−90〜−60℃で好ましくは約−78℃で
処理し、次いで約12〜36時間かけて室温（15〜30℃）ま
で自然に昇温することにより製造することができる。

いずれの上記反応中においても、関与したいずれかの
分子のいずれかの反応性の基は当該技術分野で公知の方
法により、その後に除去することの可能な通常の保護基
によって保護することが必要である。

この発明で有用な化合物は高い親和性を伴い、可逆的
且つ飽和可能な様式でラット脳皮質からの膜に結合す
る。その上、これらの化合物はラット皮質からの脳スラ
イス中でNMDAに強力且つ選択的に遮断応答し、又マウス
におけるNMDA誘導急発作に拮抗する。

結合試験 この発明の化合物につき、ラット脳から標準化合物を
変位する能力を試験した。使用した標準化合物は５−メ
チル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−5,10−イミンであり、以後MK−801と称する。

イン・ビトロでのラット脳への〔³H〕−MK−801の結
合試験は、ハルメ（Hulme）らの改変法（モレキュラー
・フアーマコロジー（Molecular Pharmacology）、1978
年、14巻、737〜750ページ）によりラット大脳皮質から
調製した粗シナプトソーム膜分画（P2）で行なった。こ
の発明の化合物は濃度依存様式で〔³H〕−MK−801の結
合を変位した。〔³H〕−MK−801の比結合性を50％変位
するのに要する後述の実施例１〜12の化合物の濃度（IC
50）は、各々の場合10μＭ以下であった。

皮質スライス試験 NMDAへの応答に対するこの発明の化合物の効果はウオ
ン（Wong）ら（プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユー・エス・
エー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、1986年、83巻、7104
ページ）により記述されたラット皮質スライスを使用し
て評価した。見掛けの平衡定数（Kb）は試験化合物によ
って生じたNMDA濃度反応曲線の右方変位から計算した。
後述の実施例１〜６、８〜10及び12の化合物を試験し、
それらのKb値は各々の場合５μＭ以下であることが認め
られた。

NMDLA誘導発作の拮抗作用 この発明の化合物につき、それらのＮ−メチル−DL−
アスパラギン酸（NMDLA）によって誘導される緊張性発
作に拮抗する能力を試験した。８匹の雄のスイス・ウェ
ブスター（Swiss−Webster）マウス（25〜30g）に、NMD
LA（500mg/Kg）の皮下投与25分前に種々な投与量の試験
化合物を静脈内に注射した。引続く30分間動物を観察
し、前脚の緊張伸展から保護されているマウスの数を記
録した。NMDLA誘導緊張性発作の拮抗作用についてED₅₀
（50％有効量）値をプロビット分析（probit analysi
s）を用いて求めた。後述の実施例１、２、５、６及び1
2の化合物を試験し、ED₅₀値は各々の場合10mg/Kg以下で
あることが認めされた。

次の実施例はこの発明の化合物の製造を例証するもの
である。

実施例１ 5,7−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン 工程A:2−（２−（４−メチルフェニル）エチル）安息
香酸の製造 1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（29.1
g）をアセトニトリル（250ml）中２−（カルボメトキ
シ）ベンジルトリフェニルホスホニウム・ブロミド（10
0g）とｐ−トルアルデヒド（26.7g）の溶液に添加し
た。混合物を10分間還流し、溶媒を真空下で除去し、残
留物をクロロホルム（200ml）に溶解し、1N塩酸（100m
l）と水（100ml）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し蒸発した。残留物を水酸化カリウム（56
g）を含む水（250ml）及メタノール（100ml）中で一夜
還流し、次いて冷却し、水（250ml）で希釈し、クロロ
ホルム（３×250ml）で洗浄した。水溶液を濃塩酸でpH2
に酸性化し、クロロホルム（３×200ml）で抽出した。
抽出液を洗浄し、乾燥し蒸発して２−カルボキシ−４′
−メチルスチルベン（44.2g）をシスートランス混合物
として得た。この混合物をジメチルホルムアミド（50m
l）中で10％パラジウム／木炭触媒（2g）の存在下、3.5
kg/cm²（50psi）で水素添加した。触媒を濾過して除
き、溶媒を蒸発した。残留物をエーテルに溶解し、水で
洗浄し、乾燥し濾過して、蒸発、ヘキサンで磨砕後、２
−（２−（４−メチルフェニル）エチル）安息香酸（4
0.0g）を得、m.p.80〜２℃であった。

工程B:3−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−５−オンの製造 工程Ａからの酸（37.5g）をスルホラン（200ml）中で
110℃に加熱し、ピロリン酸（150ml）を添加した。110
℃で1.5時間保った後、混合物を水（500ml）に注入し、
ヘキサン（３×200ml）で抽出し、抽出液を洗浄し、乾
燥し、等量のエーテルで希釈し、シリカ（200g）を浸透
させた。溶離液で蒸発して３−メチル−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−オン（3
0.5g）を油状物として得た。

NMR（60MHz、重水素クロロホルム）2.35（CH₃）、3.20p
pm〔（CH₂）_２〕 工程C:3−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−５−オンの製造 工程Ｂからのケトン（30.25g）及びＮ−ブロモサクシ
ンイミド（29.1g）の四塩化炭素（300ml）中で５時間還
流した。溶液を冷却し、濾過し蒸発して残留物をジメチ
ルホルムアミド（100ml）に溶解し、1.5−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−５−エン（22g）を添加した。溶液を
80℃で20分加熱し、次いで水（300ml）に注入し、エー
テル（３×300ml）で抽出した。抽出液を希塩酸と水で
洗浄し、次いで乾燥し蒸発した。アセトン／ヘキサンか
ら結晶化して純粋な３−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕
シクロヘプテン−５−オン（22.2g）を得、m.p.81〜83
℃であった。

工程D:3,5−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−オールの製造 乾燥テトラヒドロフラン（400ml）に溶解した工程Ｃ
からのケトン（22g）の溶液に０℃、窒素ガス下でジエ
チルエーテル中メチルリチウムの溶液（1.4M、100ml）
を添加した。溶液０℃で１時間撹拌し、次いで水を注意
深く添加し、溶媒を蒸発して水性混合物を得、これをエ
ーテル（２×150ml）で抽出した。合併した抽出液を水
で洗浄し、乾燥し蒸発した。エーテル／ヘキサンから結
晶して3,5−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−オール（20.18g）を得、m.p.102〜３℃であ
った。

工程E:3,5−ジメチル−5H−ジベンゾシクロヘプテン−
５−ヒドロキシルアミンの製造 50mlの二塩化メチレン中工程Ｄからのカルビノール
（5g）、無水酢酸ナトリウム（17.37g）及びヒドロキシ
ルアミン・塩酸（14.6g）の還流し、激しく撹拌してい
る懸濁液に、ジクロロ酢酸（50ml）の二塩化メチレン中
15ml）を滴下添加した。反応を酢酸エチル／ヘキサン
（1:1）を使うシリカ上の薄層クロマトグラフにより追
跡した。混合物を冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液
（２×50ml）、水（50ml）で洗浄し、次いで乾燥し蒸発
した。エーテル／ヘキサン（1:1）で磨砕して3,5−ジメ
チル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５−ヒド
ロキシルアミン（4.92g）を得、m.p.142〜４℃であっ
た。

工程F:3−及び７−メチル−５−メチル−12−ヒドロキ
シ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−5,10−イミンの混合物の製造 還流しているキシレン（50ml）に、キシレン（100m
l）中工程Ｅからのヒドロキシルアミン（1g）の溶液を
窒素ガス下で20分間にわたって添加した。溶液を更に10
分間還流し、次いで冷却し、蒸発し酢酸エチル／ヘキサ
ン（2:3）を溶離剤として使用するシリカ上のクロマト
グラフを行なって生成物混合物（520mg）を黄褐色固形
物として得、m.p.125〜30℃であった。２対のアトロプ
異性体（atropisomer）が2:1の比率で存在することが36
0MHzの¹H NMRスペクトルで明らかとなった。

工程G:3−及び７−メチル−５−メチル−10,11−ジヒド
ロ−（5H）−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテンイミンの
混合物の製造 氷酢酸（5ml）中工程Ｆからの混合物（500mg）の溶液
に亜鉛末（600mg）を添加し、混合物を65℃で３時間撹
拌した。更に200mgの亜鉛を添加し、混合物を更に１時
間加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸で洗浄し、
溶媒を蒸発した。残留物を2N水酸化ナトリウム水溶液と
エーテルの間で分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、
乾燥し、蒸発し、次いでクロロホルムを溶離剤として使
用するシリカ上のクロマトグラフを行なって３−及び７
−メチル化合物の混合物を油状物（270mg）として得
た。５％メタノール／クロロホルムを使用するシリカ上
でRf0.31であった。

工程H;3−及び７−メチル−５−メチル−12−tert−ブ
トキシカルボニル−10,11−ジヒドロ−（5H）−ジベン
ゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミンの混合物の製
造及び分離 二酸化メチレン（2ml）中工程Ｇからの３−及び７−
メチル化合物の混合物の溶液に、ｔ−ブチルピロカルボ
ナート（327mg）及びトリエチルアミン（152mg）を添加
し、溶液を室温で0.5時間撹拌した。溶液を蒸発乾燥
し、残留物をエーテルと水の間で分配した。水を捨て、
エーテル層を乾燥し、蒸発して油状物を得、これをロバ
ー（Lobar）シリカカラム上で１％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶離剤としてクロマトグラフを行なった。分画を２
％酢酸エチル／ヘキサンを使用する高速液体クロマトグ
ラフにより分析した。異性体Ａ（20mg）及びＢ（90mg）
を集めた。

工程I;5,7−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン・酢酸の製造 乾燥酢酸エチル（1ml）中工程Ｇからの異性体Ｂ（90m
g）の溶液に、酢酸エチル中塩化水素ガス（5.5M、1ml）
を添加し、溶液を0.5時間撹拌した。蒸発し、メタノー
ル／エーテルから結晶化して5,7−ジメチル−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−
イミン・塩酸（32mg）を得、m.p.275〜80℃であった。
３−異性体の混入は高速液体クロマトグラフによると５
％以下であった。構造は¹H NMRスペクトル測定により７
−メチル異性体と確認された。

実施例２ 3,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン 乾燥酢酸エチル（0.5ml）中上の実施例１、工程Ｈか
らの異性体Ａ（20mg）の溶液に、酢酸エチル中塩化水素
ガス（5.5M、0.5ml）を添加し、溶液を0.5時間撹拌し
た。蒸発し、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化
して3,5−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−5,10−イミン・塩酸（9.2mg）を得た。７−異性体
の混入は高速液体クロマトグラフによると５％以下であ
った。構造は¹H NMRスペクトル測定により３−メチル異
性体と確認された。

実施例３ 5,9−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン 工程A:2−〔２−（２−メチルフェニル）エチル〕安息
香酸の製造 ｏ−トルアルデヒドから実施例１、工程Ａに記述のよ
うに製造し（収率61％）、m.p.122〜３℃（エーテル／
ヘキサンから）であった。

工程B:1−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−５−オンの製造 上の化合物から実施例１、工程Ｂに記述のように製造
し（収率65％）、ν max（Nujol）1660cm^-1（Ｃ＝０）
であった。

工程C:1−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−５−オンの製造 上の化合物から実施例１、工程Ｃに記述のように製造
し（収率20％）、m.p.77〜80℃（アセトン／ヘキサンか
ら）であった。

工程D:1,5−ジメチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−５−オールの製造 上の化合物から実施例１、工程Ｄに記述のように製造
し（収率60％）、m.p.107〜９℃（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）であった。

工程E:1,5−ジメチル−５−ヒドロキシルアミノ−5H−
ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテンの製造 上のカルビノールから実施例１、工程Ｅに記述のよう
に製造し（収率76％）、m.p.127〜30℃であった。

工程F:1,5−ジメチル−12−ヒドロキシ−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
ン及び5,9−ジメチル−12−ヒドロキシ−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
ンの混合物の製造 上のヒドロキシルアミンから実施例１、工程Ｆに記述
のように製造し、オレンジ色固体が50％収率で得られ
た。各々の化合物に２つのアトロプ異性体が存在するこ
とがNMRにより明らかとなった。

NMR（360MHz,CDCl₃）δ2.40（0.3H）、2.55（0.3H）、
2.68（0.15H），、2.85（0.15H）（CH₂のCH,J＝18Hz） 工程G:1,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン及び5,9−ジメチ
ル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプ
テン−5,10−イミンの混合物の製造 氷酢酸（6ml）中工程Ｆからの混合物（800mg）に亜鉛
末（800mg）を添加し、混合物を60℃で２時間加熱し、
冷却し、濾過し、ケーキをエーテルと水で洗浄した。水
酸化ナトリウム水溶液を洗液に添加してpH14とし、エー
テル層を分離し、プラインで洗浄し、乾燥し、蒸発し
た。残留物をカラムクロマトグラフにより精製して生成
物混合物を油状物（200mg）として得、これをそのまゝ
工程Ｈに使用した。

工程H:1,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−12−tert−ブ
トキシカルボニル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテ
ン−５−10−イミンと5,9−ジメチル−10,11−ジヒドロ
−12−tert−ブトキシカルボニル−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミンの製造 工程Ｇからの混合物を実施例１、工程Ｈに記述したよ
うにｔ−ブチル・ピロカルボナートで処理し、生成物を
分離して異性体生成物Ａ（105mg）及びＢ（27mg）を油
状物として得た。

異性体A:NMR（CDCl₃）δ2.59（1H,d,J＝14.4Hz,CＨ
_AH_B）、3.61（1H,dd,CH_A Ｈ _Ｂ）、5.38（1H,dd,CH） 異性体B:NMR（CDCl₃）δ2.40（1H,d,J＝18Hz,CＨ
_AH_B）、3.25（1H,dd,CH_A Ｈ _Ｂ）、5.39（1H,d,J＝8.6Hz,
CH） 工程I:1,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン・塩酸の製造 上の工程Ｈからの異性体Ａ（105mg）を実施例１、工
程Ｉに記述のように乾燥HClで処理して1,5−ジメチル−
10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン
−5,10−イミン（80mg、88％）を得、m.p.275〜278℃で
あった。

実施例４ 1,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン 実施例１、工程Ｉに記述のようにして実施例３、工程
Ｈの異性体Ｂから製造し、m.p.325℃（分解）以上であ
った。

実施例５ 3,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン・塩酸 40mlのエチルエーテル中412mg（1.37mmol）の３−ブ
ロモ−10,11−ジヒドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ
〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミンの溶液を350mg
（0.64mmol）の1,3ビス（ジフェニルホスフィノ）プロ
パンニッケル（II）クロライドで不活性ガス下で処理し
た。混合物にエーテル中にメチルマグネシウムブロミド
の溶液（3.0M、1.4ml）を添加し、初期の発熱反応が静
まった後、混合物を40℃で18時間加熱した。薄層クロマ
トグラフは反応が不完全なことを示し、更に3.0mlのグ
リニヤール試薬（3.0M）を少しづつ添加し、混合物を還
流下で６時間加熱した。その後反応を冷却し、それぞれ
100mlの水とエーテルを添加して反応を止め、混合物を3
00mlの水と200mlの水酸化アンモニウムと共に分液漏斗
に移した。混合物を更に600mlのエーテルと振盪し、層
を分離させた。エーテル層を除き、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、次いで真空下濃縮して159mgの混合物を得、こ
れをフラッシュクロマトグラフ（酢酸エチル）により部
分精製した。更に３−メチル化合物の精製をウオーター
ス・プレプ・パック（Waters Prep Pak）Ｃ−18カラム
を使用する調製用高速液体クロマトグラフにより行なっ
た。均一な分画を合併し、濃縮乾燥し、物質をもう一度
フラッシュクロマトグラフ（メタノール中５％までのク
ロロホルム）し、標記化合物の塩酸塩をエタノール性HC
lを用いて製造した。

分子式:C₁₇H₁₇N・HCl・0.4H₂O 高速液体クロマトグラ
フによる純度99.1％ 元素分析： 計算値 Ｎ、5.02 Ｃ、73.18 Ｈ、6.60 実測値 Ｎ、5.03 Ｃ、73.48 Ｈ、6.63 実施例６ ５−メチル−３−フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン・塩酸 100mg（0.33mmol）の３−ブロモ−10,11−ジヒドロ−
５−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,1
0−イミン、20mg（0.017mmol）のテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）、0.14mlのトリエチ
ルアミン、60mg（0.5mmol）のフェニルボロン酸、及び3
mlのN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を窒素ガス
下、100℃で12時間加温した。混合物を減圧下短路蒸留
（short path distillation）（0.05mm、浴温35℃）に
より濃縮乾燥した。ほゞ黒色の残留物を10mlの希マンモ
ニア水（50mM）に取り上げ、50mlの酢酸エチルで３回抽
出した。合併した抽出液を10mlの希アンモニア水（50m
M）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾燥
した。残留物を酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュク
ロマトグラフにより部分精製し、次いで適当な分画を合
併し、更にワットマン（Whatman）ODS−３調製用カラム
を使用し、３％メタノール、57％水及び40％アセトニト
リル（isochratic）で溶離する調製用高速液体クロマト
グラフにより更に精製した。均一な分画（高速液体クロ
マトグラフにより）を合併し、濃縮乾燥し、残留物を、
50mlの0.5N水酸化ナトリウム及び50mlのクロロホルムの
間で分配した。クロロホルム抽出液の濃縮により得られ
る残留物をエーテルに溶解し、1mlの5.12Nのエタノール
性塩酸で酸性にした。白色沈殿（56mg）を集め、乾燥し
て標記化合物を得た。

分子式:C₂₂H₁₉N・HCl・0.5H₂O 高速液体クロマトグラ
フによる純度99.95％ 元素分析： 計算値 Ｎ、4.09 Ｃ、77.06 Ｈ、6.17 実測値 Ｎ、4.38 Ｃ、76.88 Ｈ、6.21 実施例７ ７−メチル−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シク
ロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−7,12−イミン 工程A:7−ヒドロキシ−７−メチル−7H−ベンゾ〔4,5〕
シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中7H−ベンゾ〔4,
5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−７−オン（1.
75g、バーグマン（Bergman）らの方法（ジョーナル・オ
ブ・オルガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、196
3年、28巻、3341ページ）により製造）の溶液に窒素ガ
ス下、０℃でジエチルエーテル中メチルリチウムの溶液
（1.4M、8ml）を添加した。０℃で90分後、水（20ml）
を滴下添加して反応を止め、反応混合物をジエチルエー
テル（２×75ml）に抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過
し、減圧下溶媒を除去して淡褐色油状物（1.9g）を得
た。

工程B:7−ヒドロキシルアミン−７−メチル−7H−ベン
ゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレンの製造 酢酸ナトリウム（5.7g）とジクロロ酢酸（8.5ml）と
共に二酸化メチレン（8.5ml）中で０℃、５分間撹拌
し、次いでヒドロキシルアミン・塩酸（4.8g）を添加し
た。室温で１時間後、更に二塩化メチレン（17ml）を添
加し、更に30分後実施例１、工程Ａから生成物（1.9g）
を添加した。室温で１時間後反応混合物を氷水（200m
l）に注入し、アンモニア溶液（70ml）で洗浄した。有
機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、真空下で濃縮して所
要の生成物（2.04g）を無色泡状物として得た。スペク
トルのデータは提案した構造と一致した。

工程C:12−ヒドロキシ−７−メチル−12,13−ジヒドロ
−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレ
ン−7,12−イミン及び12−ヒドロキシ−７−メチル−1
2,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2
a〕ナフタレン−7,13−イミンの製造 還流下のキシレン（100ml）に、キシレン（100ml）中
実施例７、工程Ｂからのヒドロキシルアミン生成物（1.
9g）を窒素ガス下で20分間にわたって添加した。還流下
で30分後、反応混合物を冷却させ、高真空下で溶媒を除
くと褐色残留物が残った。酢酸エチルで磨砕し濾過後白
色固形物を得、これをメタノールで洗浄し、真空オーブ
ンで乾燥してアトロプ異性体の混合物として12−ヒドロ
キシ−７−メチル−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,
5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−7,12−イミン
（0.72g、40％）を得た。濾液を真空下で濃縮し、得ら
れる残留物を25％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として
用いるシリカゲル上のクロマトグラフにより精製して12
−ヒドロキシ−７−メチル−12,13−ジヒドロ−7H−ベ
ンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−7,13
−イミン（0.41g、26％）を白色固形物として得た。

工程D:7−メチル−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,
5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−7,12−イミン
・塩酸の製造 12−ヒドロキシ−７−メチル−12,13−ジヒドロ−7H
−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−
7,12−イミン（0.25g）及び亜鉛末（0.3g）を共に氷酢
酸（3ml）中65℃で、窒素ガス下14時間加熱した。この
後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除くと淡褐色
油状物が残った。これをエーテル（40ml）に溶解し、1N
水酸化ナトリウム溶液（２×25ml）次いで水（１×25m
l）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、減圧下で濃
縮した。残留物を酢酸エチル中５モルの塩化水素の溶液
に溶解し、次いで再濃縮し、高真空下で乾燥して７−メ
チル−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプ
タ〔1,2−ａ〕ナフタレン−7,12−イミン・塩酸（130m
g）を得た。m.p.250℃（分解）以上 PMR（遊離塩基）（360MHz,DMSO−d₆）δ2.03（3H,S,C
H₃）、3.09（1H,d,J＝16.9Hz,H−11endo）、3.77（1H,d
d,J＝16.9及び5.6Hz,H−11exo）、4.91（1H,d,Ｊ＝5.6H
z,H−10）、7.08（3H,m,oromatics）、7.30〜7.45（3H,
m,aromatics）、7.50（1H,d,Ｊ＝8.6Hz）、7.63（1H,d,
Ｊ＝8.6Hz）、7.72（1H,d,Ｊ＝7.9Hz）、7.81（1H,d,Ｊ
＝7.9Hz） COSYスペクトルはＨ−６、Ｈ−７及びＨ−８はδ7.08に
中心がある３つのプロトンの多重線に、Ｈ−９はδ7.33
に、又はＨ−４はδ7.50にあることを示していた。メチ
ル基（δ2.03）の照射はＨ−４（δ7.50）とＨ−６（δ
7.08）にn.O.e.（核オーバーハウザー効果）を生じ、一
方Ｈ−10の照射はＨ−９（δ7.33）にn.O.e.を生じた。

元素分析:C₂₀H₁₇N・HCl・H₂Oとして計算 計算値 Ｃ、73.81 Ｈ、5.78 Ｎ、4.19 実測値 Ｃ、73.72 Ｈ、6.19 Ｎ、4.30 実施例８ ７−メチル−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シク
ロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−7,13−イミン・塩酸 12−ヒドロキシ−７−メチル−12,13−ジヒドロ−7H
−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−
7,13−イミン（実施例７、工程Ｃ、300mg）及び亜鉛末
（370mg）を共に氷酢酸（4ml）中65℃、窒素ガス下で14
時間加熱した。この後、反応混合物を濾過し、真空下で
溶媒を除くと残留物が残り、これをエーテル（50ml）に
溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液（１×25ml）、水（１
×25ml）で洗浄し、次いで乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、
真空下で濃縮した。得られる白色泡状物を酢酸エチル中
塩化水素の5M溶液に溶解し、溶媒を真空下で除くと７−
メチル−12,13−ジヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘ
プタ〔1,2−ａ〕ナフタレン−7,13−イミン・塩酸が白
色泡状物として残留した。m.p.208〜210℃ PMR（遊離塩基）（360Hz,DMSO−d₆）δ2.02（3H,S,C
H₃）、2.85（1H,d,Ｊ＝16.8Hz,H−11endo）、3.54（1H,
dd,Ｊ＝16.8及び5.4Hz,H−11exo）、5.28（1H,d,Ｊ＝5.
4Hz,CH）、6.88（1H,m）、7.05（2H,m）、7.28（2H,
m）、7.40（1H,dd,Ｊ＝8.2,8.0Hz）、7.64（1H,dd,Ｊ＝
8.3,8.0Hz）、7.81（1H,d,Ｊ＝8.2Hz）、7.86（1H,d,Ｊ
＝8.3Hz） COSYスペクトルはＨ−１はδ6.88に、Ｈ−16はδ7.86に
あることを示した。

Ｈ−10（δ5.28）はＨ−16（δ7.86）にn.O.e.を生じ
た。

実施例９ 2,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン ２−メチル−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−５
−オン（ダン（Dunn）らの方法（ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、1977年、2
0巻、1557ページ）により製造）を実施例１、工程５〜
７に記述のようにして２−及び８−メチル−５−メチル
−12−tert−ブトキシカルボニル−10,11−ジヒドロ−5
H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミンの混
合物に変換した。レジオ異性体の分離はＣ−18はカラム
を使用し、シアン化メチル／水（65:35）で溶離する逆
相クロマトグラフにより行なった。２−メチルのレジオ
異性体は実施例11に記述のように脱保護して2,5−ジメ
チル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘ
プテン−5,10−イミン・塩酸を得た。m.p.185〜195℃ δ（360MHz,CDCl₃）2.29（3H,s,CH₃）、2.33（3H,s,C
H₃）、2.88（1H,d,CＨ _AH_B）、3.99（1,dd,CH_A Ｈ _Ｂ）、
5.25（1H,d,CH）、6.94−7.26（7H,m,ArH） 元素分析:C₁₇H₁₇N・2HClとして計算 計算値 Ｃ、66.24 Ｈ、6.21 Ｎ、4.54 実測値 Ｃ、66.55 Ｈ、6.16 Ｎ、4.49 質量スペクトルm/e235（M⁺） 与えたレジオ化学はn.O.e.試験によって確認された。

実施例10 5,8−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン 5,8−ジメチル−12−tert−ブトキシカルボニル−10,
11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−
5,10−イミン（実施例９に記載のように２−メチルのレ
ジオ異性体から分離）を実施例１、工程Ｈの記述のよう
に脱保護して5,8−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミンを得た。
m.p.190〜195℃ δ（360MHz,CDCl₃）2.20（3H,s,CH₃）、2.31（3H,s,C
H₃）、2.85（1H,d,CＨ _AH_B）、3.94（1,dd,CH_A Ｈ _Ｂ）、
5.28（1H,d,CH）、6.81−7.6（7H,m,ArH） 質量スペクトルm/e235（M⁺） 帰属されたレジオ化学はn.O.e.試験によって確認され
た。

実施例11 ３−メトキシカルボニル−５−メチル−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
ン 工程A:3−カルボキシ−５−メチル−10,11−ジヒドロ−
5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミンの
製造 温度計、マグネチックスタラー、ゴム栓とバブリング
装置に接続したガス導入管を取り付けた三つ首フラスコ
中で、予めナトリウム・ベンゾフエノンケチール上で蒸
留した10mlのテトラヒドロフランに500mg（1.66mmole）
の３−ブロモ−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミンを溶解し
た。溶液は窒素ガス下、−78℃で撹拌し、ペンタン中te
rt−ブチルリチウムの1.7M溶液の2.45ml（4.15ミリ当
量）で処理した。−78℃で30分撹拌後、ドライアイスか
ら発生し、反応容器に至る径路でトリーライト（Drieri
te）カラムを通して清浄にした炭酸ガスで窒素ガスを置
き換えた。数分後大量の白色沈殿が生成し、冷却浴を除
いた。炭酸ガス下での撹拌を室温で２時間継続し、次い
で1mlの水を添加し、テトラヒドロフランを真空下で除
いた。残留物を水（20ml）でスラリーにしてほゞ透明溶
液に至らせ、濾過し、未溶解固形物はすべて小量の水で
洗浄した。透明な濾液のpHは氷酢酸を添加して注意深く
6.5に調節した。沈殿した白色固形物を水、次いでエー
テル／アセトニトリルの混合物で洗浄して標記化合物
（280mg、64％）を得た。

PMR（d₆−DMSO）δ1.87（s,3H,CH₃）、2.66（d,1H,J＝1
7Hz,C−11exo H）、3.99（dd,1H,J＝17及び5.6Hz,C−11
endo H）、4.61（d,1H,J＝5.3Hz,C−10H）、7.00−7.17
（m,4H,aryl）、7.33（d,1H,J＝6Hz,H1）、7.64（dd,1
H,J＝7.8及び1.5Hz,H−２）、7.83（s,1H,H−４） 工程B:3−メトキシカルボニル−５−メチル−10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−
イミンの製造 工程Ａからの３−カルボキシ化合物（265mg、1mmol
e）を25mlの無水メタノールに懸濁し、混合物を0.6ml
（5mmole）のボロントリフルロリド・エテラートで処理
し、生成する溶液を還流下で18時間撹拌した。溶媒を除
くと残留物が残り、これをエーテル飽和重炭酸ナトリウ
ムで抽出した。合併した抽出液を洗浄（水、ブライン）
し、乾燥（Na₂SO₄）して240mgの３−メトキシカルボニ
ル−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミンを得た。

PMR（CDCl₃）δ1.99（s,3H,CH₃）、2.63（広いs,1H,N
H）、2.80（d,1H,J＝17Hz,C−11−exo H）、3.50（dd,1
H,J＝17,5.4Hz,C−11endo−Ｈ）、3.90（s,3H,OCH₃）、
4.72（d,1H,J＝5.4Hz,C−10H）、7.01−7.33（m,5H,ary
l）、7.77（dd,1H,J＝８及び1.6Hz,H−２）、7.95（d,1
H,J＝1.7Hz,H＝４） 実施例12 ３−ヒドロキシメチル−５−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン エーテル（20ml）と乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
の混合物中３−メトキシカルボニル−５−メチル−10,1
1−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,
10−イミン（279mg、1.0mmole）の溶液を撹拌しなが
ら、窒素ガス下、25mlの乾燥エーテル中87mg（2.3mmol
e）の水素化リチウムアルミニウムを含む懸濁液に40℃
で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を55℃で２
時間加熱し、次いで25℃で18時間撹拌した。薄層クロマ
トグラフ（シリカ、クロロホルム／メタノール／アンモ
ニア（90:10:1））は反応が完全であることを示した。
混合物を氷浴中で冷却し、飽和酒石酸ナトリウム・カリ
ウムの10mlを滴下添加して反応を止めた。数時間撹拌
後、混合物を濾過し、白色固形物を水、次いでエーテル
で洗浄して３−ヒドロキシメチル−５−メチル−10,11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,1
0−イミン（195mg、74％）を得、m.p.215〜217℃であっ
た。別の生成物をエーテル洗液から得ることができた。
標記化合物は満足すべきPMRと高い分解能のスペクトル
を持っていた。

元素分析:C₁₇H₁₇N・0.5H₂Oとして計算 計算値 Ｎ、5.38 Ｃ、78.43 Ｈ、6.97 実測値 Ｎ、5.28 Ｃ、78.53 Ｈ、6.87 実施例13 錠剤の製造 次の化合物を各々1.0、2.0、25.0、26.0、50.0及び10
0.0mg含む錠剤は下記のように製造される。

5,7−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン 3,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,
d〕シクロヘプテン−5,10−イミン ３−ヒドロキシメチル−５−メチル−10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン ３−メトキシカルボニル−５−メチル−10,11−ジヒド
ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
ン １〜25mgの活性化合物含有投与用錠剤 量（mg） 活性化合物 1.0 2.0 25.0 微結晶セルロース 49.25 48.75 37.25 変性食品用コーンスターチ 49.25 48.75 37.25 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.50 0.50 26〜100mgの活性化合物含有投与用錠剤 量（mg） 活性化合物 26.0 50.0 100.0 微結晶セルロース 52.0 100.0 200.0 変性食品用コーンスターチ 2.21 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.39 0.75 1.5 活性化合物、ラクトースの全部及びコーンスターチの
一部を混合し、10％コーンスターチペーストにして顆粒
化する。得られる顆粒をふるい、乾燥し、コーンスター
チの残り及びステアリン酸マグネシウムと混合する。次
いで得られる顆粒を錠剤当り1.0mg、2.5mg、25.0mg、2
6.0mg、50.0mg及び100mgの活性成分を含有する錠剤に圧
縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/46 ＡＡＡ Ａ６１Ｋ 31/46 ＡＡＡ ＡＡＦ ＡＡＦ Ｃ０７Ｃ 239/08 Ｃ０７Ｃ 239/08 (72)発明者 ポール デー．リーソン イギリス国，シービー１ ２デーゼツ ト，ケンブリツジシヤー，ケンブリツ ジ，モーソン ロード 127 (72)発明者 スーザン エフ．ブリツチヤー アメリカ合衆国，19403 ペンシルヴア ニア，ノリスタウン，ポート インデイ アン ロード 735 (56)参考文献 特開 昭62−181216（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−63100（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−189177（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 451/00 - 451/14 A61K 31/46,31/435 C07C 239/00 - 239/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R¹,R²,R³及びR⁴の１つはC_1-6アルキル基、ヒド
   ロキシ（C_1-6）アルキル基、フェニル基又はC_1-6アルコ
   キシカルボニル基を表し、R¹,R²,R³及びR⁴の残りの基は
   水素又はハロゲン、もしくはR¹及びR²又はR³及びR⁴は共
   同して炭素環の残基を表すことができ、それによってR¹
   /R²又はR³/R⁴炭素鎖は３又は４炭素原子からなる;R⁵は
   水素、ヒドロキシ基又はメチル基を表し;R⁶は水素又は
   ヒドロキシ基を表し;R⁷は水素又はC_1-6アルキル基を表
   し；及びR⁸はメチル基又はエチル基を表す。）の化合物
   又はその薬学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】R⁷は水素を表し、R⁸はメチル基を表す請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】C_1-6アルキル基、ヒドロキシ（C_1-6）アル
   キル基、フェニル基又はC_1-6アルコキシカルボニル基で
   あるR¹乃至R⁴はベンゾ環の３位又は７位に存在する請求
   項１乃至２のいずれか一項記載の化合物。
4. 【請求項４】5,7−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジ
   ベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン;5,9−ジ
   メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロ
   ヘプテン−5,10−イミン;3,5−ジメチル−10,11−ジヒ
   ドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イ
   ミン;1,5−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
   〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン;5−メチル−３
   −フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕−
   シクロヘプテン−5,10−イミン;7−メチル−12,13−ジ
   ヒドロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕−
   ナフタレン−7,12−イミン;7−メチル−12,13−ジヒド
   ロ−7H−ベンゾ〔4,5〕シクロヘプタ〔1,2−ａ〕−ナフ
   タレン−7,13−イミン;2,5−ジメチル−10,11−ジヒド
   ロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミ
   ン;5,8−ジメチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
   〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン;3−メトキシカ
   ルボニル−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
   ゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン;3−ヒドロキ
   シメチル−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベン
   ゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5,10−イミン；及びその塩
   から選ばれる請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】請求項１乃至４のいずれか一項記載の化合
   物と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含んでなる
   痙攣治療用医薬組成物。
6. 【請求項６】請求項１乃至４のいずれか一項記載の化合
   物と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含んなる神
   経変性疾患治療用医薬組成物。
7. 【請求項７】式II （式中、R¹乃至R⁴及びR⁸は請求項１で定義した通りであ
   り、R¹⁵は水素又はメチル基を表す。）のＮ−ヒドロキ
   シ化合物を還元し、次にR⁷が水素以外の場合、それによ
   って得られた生成物をアルキル化する工程からなる式Ｉ （式中、R¹乃至R⁴、R⁷及びR⁸は請求項１で定義した通り
   であり、R⁵は水素又はメチル基であり、R⁶は水素であ
   る。）の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】10−NHX−５−（＝CHR⁹）−10,11−ジヒド
   ロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（ここで、Ｘ
   は請求項１で定義したような基R⁷又はアセル基であ
   る。）を強塩基による処理で閉環し、次に必要ならアセ
   チル基を除く工程からなる式Ｉ （式中、R¹乃至R⁷は請求項１で定義した通りであり、R⁸
   は式−CH₂R⁹（式中、R⁹は水素又はメチル基である。）
   の基を表す。）の化合物の製造方法。
9. 【請求項９】式IV （式中、R⁵乃至R⁸は請求項１で定義した通りである、R
   ¹¹、R¹²,R¹³及びR¹⁴の１つはハロゲンを表し、R¹¹、
   R¹²,R¹³及びR¹⁴の残りの基は独立に水素、C_1-6アルキル
   基、ヒドロキシ（C_1-6）アルキル基、フェニル基、ハロ
   ゲン、水酸基又は、C_1-6アルコキシ基を表す。）の化合
   物をハロゲンをC_1-6アルキル基又はフェニル基で置換す
   る試薬と反応させる工程からなる式Ｉ （式中、R¹乃至R⁴の少なくとも一つはC_1-6アルキル基又
   はフェニル基を表し、R⁵乃至R⁸は請求項１で定義した通
   りである。）の化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】式IV （式中、R⁵乃至R⁸は請求項１で定義した通りである、R
    ¹¹、R¹²,R¹³及びR¹⁴の１つはハロゲンを表し、R¹¹、
    R¹²,R¹³及びR¹⁴の残りの基は独立に水素、C_1-6アルキル
    基、フェニル基、ハロゲン、水酸基又は、C_1-6アルコキ
    シ基を表す。）の化合物をメタル化し、生成するアニオ
    ンのそのまま二酸化炭素で処理し、次に生成するカルボ
    ン酸を標準方法でエステル化する工程からなる式Ｉ （式中、R¹乃至R⁴の少なくとも１つはC_1-6アルコキシカ
    ルボニル基を表し、R⁵乃至R⁸は請求項１で定義した通り
    である。）の化合物の製造方法。
11. 【請求項１１】式II （式中、R¹乃至R⁴及びR⁸は請求項１で定義した通りであ
    り、R¹⁵は水素を表す。）のＮ−ヒドロキシ化合物を酢
    酸マンガンで処理し、そしてR⁷が水素以外のときは生成
    する生成物をアルキル化する工程からなる式Ｉ （式中、R¹乃至R⁴、及びR⁶乃至R⁸は請求項１で定義した
    通りであり、R⁵は水酸基を表す。）の化合物の製造方
    法。
12. 【請求項１２】式Ｉ （式中、R¹乃至R⁴、及びR⁶乃至R⁸は請求項１で定義した
    通りであり、R⁵は水酸基である。）の10−ヒドロキシ化
    合物をジエチルアミノサルファートリフロライドで処理
    する工程からなる式Ｉ （式中、R¹乃至R⁴、及びR⁶乃至R⁸は請求項１で定義した
    通りであり、R⁵はフルオロである。）の化合物の製造方
    法。
13. 【請求項１３】式Ｖ （式中、R¹乃至R⁵及びR⁸は請求項１で定義した通りであ
    る。）のアジリジンをピリジンの存在下でフッ化水素で
    処理する工程からなる式Ｉ （式中、R¹乃至R⁵、R⁷及びR⁸は請求項１で定義した通り
    であり、R⁶はフルオロである。）の化合物の製造方法。
14. 【請求項１４】式II （式中、R¹乃至R⁴及びR⁸は請求項１で定義した通りであ
    り、R¹⁵は水素又はメチル基である。）の化合物又はそ
    の塩。
15. 【請求項１５】式III （式中、R¹乃至R⁴及びR⁸は請求項１で定義した通りであ
    り、R¹⁵は水素又はメチル基である。）の化合物を環化
    することを含んでなる式II （式中、R¹乃至R⁴及びR⁸は請求項１で定義した通りであ
    る、R¹⁵は水素又はメチル基である。）の化合物の製造
    方法。
16. 【請求項１６】式III （式中、R¹乃至R⁴及びR⁸は請求項１で定義した通りであ
    り、R¹⁵は水素又はメチル基である。）の化合物又はそ
    の塩。