JPH04225953A - スピロ ジベンゾスベラン誘導体 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、抗脳神経細胞障害活性
を有する新規なスピロ・ジベンゾスベラン誘導体に関す
る。さらに詳しくはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（
ＮＭＤＡ）レセプタ−に特異的に拮抗し、脳内虚血時の
脳細胞の保護および壊死の予防、アルツハイマ−病の予
防および治療薬として有用である。 【０００２】 【従来の技術】近年、わが国における人口構成の変化に
より、高齢化社会に伴う虚血性脳疾患の発生頻度の上昇
から、虚血による脳機能障害、アルツハイマ−病等が社
会的に重要な問題となっている。これらの疾患は大脳皮
質内におけるレセプタ−および神経伝達物質の異常によ
るものであると指摘され、それに対する様々な治療薬が
検討、開発されているが、優れた薬効を持つものは、未
だに上市されていない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】前述した疾患の原因と
なる神経伝達物質の異常は、ＮＭＤＡレセプタ−におい
て作用する興奮性アミノ酸であるグルタメ−トおよびア
スパルテ−トにより媒介されるものであると考えられる
。従って、ＮＭＤＡレセプタ−において神経伝達物質に
拮抗する競合性および非競合性のＮＭＤＡ拮抗剤がこれ
らの疾患に対して有効であると考えられ、このような化
合物の開発が望まれている。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を考慮し鋭意研究した結果、下記式で示される化合物
（Ｉ）がＮＭＤＡレセプタ−の非競合的拮抗剤であるこ
とを見出して本発明を完成した。即ち、本発明は式（Ｉ
）： 【化２】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たはアラルキル；Ｒ２は水素または低級アルキル；Ｒ３
およびＲ４はそれぞれ同一または異なって水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲン；ｍは０または
１；ｎは２〜４の整数）で示される化合物またはその薬
学的に許容される酸付加塩およびこれを含有する抗脳神
経細胞障害薬に関する。 【０００５】本明細書中、低級アルキルとは炭素数１〜
６個の直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ　オペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよ
びイソヘキシルなどが挙げられる。 【０００６】低級アルケニルとは、二重結合を１〜２個
有する炭素数２〜６個のものを意味し、例えばビニル、
アリル、プロペニル、イソプロペニルおよびブテニルな
どが挙げられる。アラルキルとは、例えばベンジル、フ
ェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルなど
が挙げられる。 【０００７】アルコキシとは、炭素数１〜６個の直鎖状
または分岐状のアルキルオキシを意味し、当該アルキル
は前記低級アルキルの例示全てを含有する。ハロゲンと
しては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。 酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、硫酸、過
塩素酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、シ
ュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などの有機酸
が挙げられる。本発明化合物の製造法を以下に示す。 【０００８】製造法Ａ 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）本反応は５−シアノジベンゾスベラン１か
ら５工程を経て化合物（ＩＩａ）を得る。 （ｉ）Ｒ１＝Ｍｅの場合 化合物（ＩＩａ）を適当な有機溶媒中で室温〜加熱下で
還元して化合物（Ｉａ）を得る。本反応で、適当な有機
溶媒とはジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ
−テル類が挙げられる。用いられる還元剤としては、水
素化アルミニウムリチウム、ジボラン等が挙げられるが
、水素化アルミニウムリチウムが特に好ましい。 【０００９】（ｉｉ）Ｒ１＝Ｍｅ以外の場合化合物（Ｉ
Ｉａ）を塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）
の存在下、ｎ−ブタノ−ル中、加熱還流して加水分解し
た後、酸（塩酸、硫酸等）で処理して脱炭酸する。その
後、所望により塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
）の存在下でアルキルハライド（アリルハライド、ベン
ジルブロマイド等）またはアルキル硫酸（ジメチル硫酸
、ジエチル硫酸等）を不活性溶媒（アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等）中、加熱
下に反応させるか、あるいはアシルハライド（アセチル
クロライド、プロピオニルクロライド等）を塩基（トリ
エチルアミン、ピリジン等）の存在下に反応させた後、
水素化リチウムアルミニウムで処理することにより化合
物（Ｉａ）を得る。 【００１０】製造法Ｂ 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）本反応は５−シアノジベンゾスベラン１か
ら４工程を経て化合物（ＩＩｂ）を得る。次いで化合物
（ＩＩｂ）を水素化リチウムアルミニウムの存在下で不
活性溶媒中、室温〜加熱下で還元することにより化合物
（Ｉｂ）を得る。不活性溶媒とは、ジエチルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエ−テル類が挙げられる。また
、化合物（Ｉｂ）は所望により脱アルキル化に付すこと
ができる。本反応は、二塩化エチレン中、クロル炭酸−
α−クロルエチルを反応させたのちメタノ−ルを加えて
、１０〜９０℃、好ましくは３０〜４０℃で処理すれば
よい。 【００１１】製造法Ｃ 【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）本反応は化合物１から６工程を経て化合物
（ＩＩｃ）を得る。 （ｉ）Ｒ１＝Ｍｅの場合 化合物（ＩＩｃ）を適当な有機溶媒中で室温〜加熱下で
還元して化合物（Ｉｃ）を得る。本反応で、用いられる
適当な有機溶媒および還元剤とは製造法Ａと同様のもの
を用いることができる。 【００１２】（ｉｉ）Ｒ１＝Ｍｅ以外の場合化合物（Ｉ
Ｉｃ）を塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）
の存在下、ｎ−ブタノ−ル中加熱還流して加水分解した
後、酸（塩酸、硫酸等）で処理して脱炭酸する。その後
、所望により塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）
の存在下でアルキルハライド（アリルハライド、ベンジ
ルブロマイド等）またはアルキル硫酸（ジメチル硫酸、
ジエチル硫酸等）を不活性溶媒（アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等）中、加熱下
に反応させるか、あるいはアシルハライド（アセチルク
ロライド、プロピオニルクロライド等）を塩基（トリエ
チルアミン、ピリジン等）の存在下に反応させた後、水
素化リチウムアルミニウムで処理することにより化合物
（Ｉｃ）を得る。 【００１３】製造法Ｄ 【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）本反応は化合物１から６工程を経て化合物
（ＩＩｄ）を得る。 （ｉ）Ｒ１＝Ｍｅの場合 化合物（ＩＩｄ）を適当な有機溶媒中で室温〜加熱下で
還元して化合物（Ｉｄ）を得る。本反応は製造法Ａ（ｉ
）の反応条件と同様に行なうことができる。 【００１４】（ｉｉ）Ｒ１＝Ｍｅ以外の場合化合物（Ｉ
Ｉｄ）を脱炭酸処理したのち、所望によりアルキル化す
ることにより化合物（Ｉｄ）を得る。本反応は製造法Ａ
（ｉｉ）と同様の反応条件で実施することができる。 【００１５】製造法Ｅ 【化７】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）本反応は化合物１から５工程を経て化合物
（ＩＩｅ）を得る。 （ｉ）Ｒ１＝Ｍｅの場合 （ｉｉ）Ｒ１＝Ｍｅ以外の場合 （ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれの場合、製造法Ａと同
様の方法により化合物（Ｉｅ）を得る。 【００１６】製造法Ｆ 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）本反応は第１段階として、化合物１にクロ
ルプロピル基を導入し化合物（ＩＩｆ）を得る。本反応
はクロルプロピルブロマイドを塩基（例えば、水素化ナ
トリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）の存在下
に、適当な不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、窒素気流中
にて氷冷下〜室温下にて反応を実施すればよい。次いで
化合物（ＩＩｆ）を還元および閉環反応に付し、化合物
（Ｉｆ）を得る。本反応はエ−テル中、塩化アルミニウ
ムの共存下、水素化リチウムアルミニウムで処理したの
ち、ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムを反応させ
ればよい。次いで、得られた化合物（Ｉｆ）は所望によ
り塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の
存在下に、アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、
エチルブロマイド、プロピルブロマイド、イソプロピル
ブロマイド、ブチルブロマイド、アリルクロライド、ベ
ンジルクロライド、フェネチルクロライド等）またはア
ルキル硫酸（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等）
を不活性溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ン等）中、室温〜加熱下にて反応させればよい。 【００１７】製造法Ｇ 【化９】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）化合物１を製造法Ａと同様に反応させて中
間体２を得て、該中間体２を閉環反応に付し、次いで脱
ハロゲン化反応を行ない、化合物（ＩＩｇ）を得る。本
反応は炭酸アルカリ（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等）の存在下に、ヨウ素を不活性溶媒（例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン等）中、氷冷下〜室温下で実施することができる
。 その後、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）存在
下、水素化トリ−ｎ−ブチル錫をベンゼン中で、加熱下
に反応させる。 （ｉ）Ｒ１＝Ｍｅの場合 （ｉｉ）Ｒ１＝Ｍｅ以外の場合 （ｉ）および（ｉｉ）のそれぞれの場合、製造法Ａと同
様の方法により化合物（Ｉｇ）を得る。 【００１８】製造法Ｈ 【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同意義
を有する。）本反応は化合物１から５工程を経て化合物
（ＩＩｈ）を得る。次いで、化合物（ＩＩｈ）を脱硫反
応に付して化合物（Ｉｈ）を得る。本反応はアルコ−ル
中、ラネ−ニッケルを加熱下で作用させることにより実
施される。 【００１９】本発明化合物は、経口的または非経口的に
投与することができる。経口投与による場合、本発明化
合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤も
しくは顆粒剤等の固形剤あるいは水性もしくは油性懸濁
剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの液剤のいずれ
の剤型としても用いることができる。非経口投与による
場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤とし
て用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦
形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、
懸濁化剤等のいずれも用いることができ、また他の添加
剤、例えば、保存剤、安定化剤等を含むものであっても
よい。 【００２０】本発明化合物の投与量は、投与方法、患者
の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なる
が、通常、経口的には、１日あたり５〜１０００ｍｇ、
好ましくは、２０〜２００ｍｇ、また非経口的には、１
日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇであ
り、これを１〜５回に分割して投与すればよい。以下に
実施例および参考例を示し、本発明をさらに具体的に説
明するが、これらによって本発明の範囲は限定されるも
のではない。 【００２１】実施例、参考例で用いられる略字は、以下
に示す意味を表わす。 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒ：プロピル ｉＰｒ：イソプルピル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル Ｐｈ：フェニル Ｂｚ：ベンジル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｍｓ：メシル Ｔｈｐ：２−テトラヒドロピラニル 【００２２】実施例１ スピロ（ジベンゾスベラン−５，２’−ピロリジン）（
Ｉａ−１） 【化１１】 スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メトキシ
カルボニルピロリジン　）］（ＩＩａ−１）５．２３ｇ
、８６％水酸化カリウム５．５５ｇ、ｎ−ブタノ−ル７
８ｍｌの混合物を１６０℃の油浴上６３時間加熱還流す
る。 減圧下ｎ−ブタノ−ルを除去し、水を加えて濃塩酸で酸
性としてエ−テルで洗浄する。エ−テル層は水で５回抽
出し、水溶液は２Ｎ・ＮａＯＨでアルカリ性として塩化
メチレンで抽出する。有機層は水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥
する。次いでシリカゲル２０ｇで精製し、２　０％アセ
トニトリル−塩化メチレンの混液で溶出する。得られた
粗結晶２．０７　ｇを塩化メチレン−ｉＰｒＯＨより再
結晶して融点８７〜８８℃の白色結晶として化合物（Ｉ
ａ−１）１．９５ｇ（収率：４６％）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３３７０，　１６０１，　１４７
９，　１４４４１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．５３−７．６１　（２Ｈ，　ｍ）；　７．０６−７
．１４　（６Ｈ，　ｍ）；　３．４３−３．６０　（２
Ｈ，　ｍ）；　３．１３−３．３０　（２Ｈ，ｍ）；　
２．５４−２．６１　（２Ｈ，　ｍ）；　２．２７　（
１Ｈ，　ｂｒｓ）；　１．７５−１．９０　（２Ｈ，　
ｍ）【００２３】実施例２ スピロ［（ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メチル
ピロリジン）］（Ｉａ　 −２） 【化１２】 化合物（ＩＩａ−１）４００ｍｇをテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）５ｍｌに溶解させ、水素化リチウムアルミニ
ウム（ＬｉＡｌＨ４）９９ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ懸濁溶液
に３分間かけて加え、油浴上で３５分間加熱還流する。 過剰のＬｉＡｌＨ４を２Ｎ・ＮａＯＨで分解し、不溶物
を濾別し、減圧下で溶媒を除去する。次いでシリカゲル
３ｇで精製し２０％アセトニトリル−塩化メチレン混液
で溶出する。得られた無色油状物２８０ｍｇをメタノ−
ルに溶解し６０％過塩素酸１１５μｌを加えて結晶化さ
せメタノ−ルより再結晶して融点１９９〜２０１℃の白
色結晶として（Ｉａ−２）の過塩素酸塩３４１ｍｇ（収
率：７２％）を得る。 【００２４】実施例３ スピロ（ジベンゾスベラン−５，２’−（１−エチルピ
ロリジン）（Ｉａ−３　 ） 【化１３】 化合物（Ｉａ−１）３７４ｍｇ、ジエチル硫酸０．３９
ｍｌ、炭酸カリウム２０７ｍｇ、アセトニトリル５ｍｌ
の混合物を油浴上５時間加熱還流し、アセトニトリル５
ｍｌ、トリエチルアミン０．８４ｍｌを加え、さらに３
０分間加熱還流する。溶媒を除去し、水を加えてエ−テ
ルで抽出する。次いで有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し　、エ−テルを除去る。その後抽出物をシリカゲル
５ｇで精製し１０％アセトニトリル−塩化メチレンの混
液で溶出し、得られた無色油状物３４９ｍｇにイソプロ
パノ−ル（６０％の過塩素酸１５６μｌ含有）を加えて
結晶化させてメタノ−ル−イソプロパノ−ルより再結晶
して融点１９２〜１９４℃の白色結晶として化合物（Ｉ
ａ−３）５１０ｍｇ（収率：９０％）を得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１６０，　１４６８，　１３７
３，　１１０３，１０６９，　７８０，　７５４ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．３９−　７．４４　（２Ｈ，　ｍ）；　７．０５−
７．１６　（６Ｈ，　ｍ）；　２．９９−３．１４，３
．３３−３．４９　（４Ｈ，　ｍ）；　３．１２（２Ｈ
，　ｔ）；　２．４５　（２Ｈ，　ｔ）；　２．４４　
（２Ｈ，　ｑ）；　１．８１　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ）
；　１．１２　（３Ｈ，　ｔ）【００２５】実施例４，
５ 実施例３と同様に反応を行ない、Ｉａ−４および５を得
る。反応条件および生成物は表１に示す。 【００２６】実施例６ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−ｎ−プロ
ピルピロリジン）］（　Ｉａ−６） 【化１４】 化合物（Ｉａ−１）３７４ｍｇ、トリエチルアミン０．
２５ｍｌ、塩化メチレン１　０ｍｌの混合物を氷水で冷
却し、プロピオニルクロライド０．１４ｍｌを加え１．
５時間撹拌する。塩化メチレンを除去し、塩酸で酸性と
した後エ−テルで抽出、水洗、ＭｇＳＯ４で乾燥する。 次いでエ−テルを除去しシリカゲル２．５ｇで精製し、
２０％アセトニトリル−塩化メチレン混液で溶出し、淡
黄色油状物としてスピロ［ジベンゾスベラン−５，２’
−（１−プロピオニルピロリジン）］３６１ｍｇを得る
。得られた化合物３６０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解させ
、ＬｉＡｌＨ４５６ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に加えて、
油浴上４５分間加熱還流する。過剰のＬｉＡｌＨ４を２
Ｎ−ＮａＯＨで分解し不溶物を濾別し、溶媒を除去する
。その後、シリカゲル５ｇで精製し、塩化メチレンで溶
出する。得られた白色油状物質２１４ｍｇを６０％過塩
素酸８０μｌで結晶化させて、メタノ−ルより再結晶し
て融点２００〜２０２℃の白色結晶として化合物（Ｉａ
−６）２５８ｍｇ（収率：５６％）を得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１６５，　１４７０，　１３７
８，　１３６６，１１１９，　１１０６，　１０６５，
　７５５ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．４１−７．４５　（２Ｈ，　ｍ）；　７．０５−７
．１６　（６Ｈ，　ｍ）；　２．９８−３．１４，　３
．３１−３．４６　（４Ｈ，　ｍ）；　３．１５（２Ｈ
，　ｔ）；　２．４３　（２Ｈ，　ｔ）；　２．３０　
（２Ｈ，　ｍ）；　１．８０　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ）
；　１．６０　（２Ｈ，　ｍ）；　０．８（３Ｈ，　ｔ
） 【００２７】実施例７ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−ベンジル
ピロリジン）］（Ｉｂ　−１） 【化１５】 化合物（ＩＩｂ−１）２．５３ｇのＴＨＦ２５ｍｌ溶液
をＬｉＡｌＨ４６５４ｍｇのＴＨ　Ｆ１５ｍｌ懸濁溶液
に氷冷下１０分間かけて滴下し、油浴上１時間加熱還流
する。２Ｎ・ＮａＯＨで過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、
不溶物を濾別し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をシリ
カゲル３９ｇで精製し、トルエン溶出物を除き、２０％
酢酸エチル−トルエン混液溶出粗結晶２．２６ｇを塩化
メチレン−ｉ−プロパノ−ルより再　結晶して融点１１
９〜１２１℃の白色結晶として化合物（Ｉｂ−１）２．
０７ｇ　（収率：８６％）を得る。 【００２８】実施例８ スピロ（ジベンゾスベラン−５，３’−ピロリジン）（
Ｉｂ−２） 【化１６】 実施例８で得られた化合物（Ｉｂ−１）１．７３ｇを二
塩化エチレン２０ｍｌに　溶解させて、氷−メタノ−ル
浴（−１５〜−１６℃）で冷却し撹拌下、クロル炭酸α
−クロルエチル０．５９ｍｌの二塩化エチレン６ｍｌ溶
液を５分間かけて滴下し　油浴上１時間加熱還流したの
ち、氷水で冷却し、メタノ−ル１３ｍｌを加えて４０〜
４２℃の油浴上２時間加熱する。減圧下でメタノ−ルを
除去し、粗結晶をメタノ−ル−ｉ−プロパノ−ルより再
結晶して融点２７０〜２９５℃（徐々に昇華）の白色結
晶として化合物（Ｉｂ−２）１．３１ｇ（収率：９０％
）を得る。 【００２９】実施例９ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−メチルピ
ロリジン）］（Ｉｂ−　３） 【化１７】 実施例８で得られた化合物（Ｉｂ−２）２８６ｍｇ、蟻
酸ナトリウム７５ｍｇ、３７％ホルマリン０．４２ｍｌ
、９０％蟻酸０．４２ｍｌの混合物を油浴上３．５時間
加　熱還流する。水で希釈した後、アンモニア水でアル
カリ性とし、エ−テルで抽出する。得られた粗結晶２６
１ｍｇをエ−テル−ｉ−プロパノ−ルより再結晶して融
点８１〜８２℃の白色結晶として化合物（Ｉｂ−３）１
７５ｍｇ（収率：６７％）を得る。 【００３０】実施例１０〜１５ 実施例７と同様に反応を行ない、化合物（Ｉｂ）を得る
。反応条件および生成物を表２に示す。 【００３１】実施例１６ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−アゼチジン］（
Ｉｃ−１） 【化１８】 化合物（ＩＩｃ−１）２．４４ｇ、８６％水酸化カリウ
ム２．７１ｇ、ｎ−ブタノ−ル２４ｍｌの混合物を油浴
上４７時間加熱還流する。その後、実施例１と同様に処
理して化合物（Ｉｃ−１）塩酸塩１．４３ｇ（収率：６
３％）を得る。融点：２１７〜２１８℃ 【００３２】実施例１７ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メチルア
ゼチジン）］（Ｉｃ−　２） 【化１９】 化合物（ＩＩｃ−１）３００ｍｇを出発物質としてＬｉ
ＡｌＨ４７７ｍｇのＴＨＦ２ｍｌ懸濁液中で実施例２と
同様に反応を行ない、化合物（Ｉｃ−２）１９４ｍｇ（
収率：７１％）を得る。融点：１０８〜１０９℃ 【００３３】実施例１８，１９ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−アリルア
ゼチジン］（Ｉｃ−３　） スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−ベンジル
アゼチジン］（Ｉｃ−　４） 実施例３と同様に反応を行ない、化合物（Ｉｃ−３）、
（Ｉｃ−４）を得る。反応条件および生成物を表１に示
す。 【００３４】実施例２０ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−アゼチジン］（
Ｉｄ−１） 【化２０】 化合物（ＩＩｄ−１）２．６５ｇ、８６％水酸化カリウ
ム２．９４ｇ、ｎ−ブタノ−ル２７ｍｌの混合物を油浴
上１５．５時間加熱還流する。その後、実施例１と同様
に処理して白色結晶として化合物（Ｉｄ−１）塩酸塩２
．０３ｇ（収率：８３　％）を得る。融点：２５０〜２
５２℃ 【００３５】実施例２１ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−メチルア
ゼチジン）］（Ｉｄ−　２） 【化２１】 化合物（ＩＩｄ−１）３３９ｍｇを出発原料としてＬｉ
ＡｌＨ４８８ｍｇのＴＨＦ２ｍｌの懸濁液中で実施例２
と同様に反応を行ない、化合物（Ｉｄ−２）３００ｍｇ
（収率：７４％）を得る。融点：１７９〜１８０℃ 【００３６】実施例２２，２３ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−ｎ−プロ
ピルアゼチジン）］（　Ｉｄ−３） スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−フェネチ
ルアゼチジン）］（Ｉ　ｄ−４） 実施例３と同様に反応を行ない、化合物（Ｉｄ−３）お
よび（Ｉｄ−４）を得る。反応条件および生成物は表１
に示す。 【００３７】実施例２４ スピロ（ジベンゾスベラン−５，２’−ピペリジン）（
Ｉｅ−１） 【化２２】 化合物（ＩＩｅ−１）４．９３ｇ、８６％水酸化カリウ
ム５．０ｇ、ｎ−ブタノ−ル５０ｍｌの混合物を１６０
〜１６２℃の油浴上６８時間加熱還流する。その後、実
施例１と同様に処理して化合物（Ｉｅ−１）２．４６ｇ
（収率：６１％）を　白色結晶として得られる。融点：
１０７〜１０８℃ 【００３８】実施例２５ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メチルピ
ペリジン）］（Ｉｅ−　２） 【化２３】 化合物（ＩＩｅ−１）４００ｍｇを出発原料としてＬｉ
ＡｌＨ４９４ｍｇのＴＨＦ５ｍｌの懸濁液中で実施例２
と同様に反応を行ない、化合物（Ｉｅ−２）４０４ｍｇ
（収率：８６％）を得る。　　融点：１８２〜１８４℃
【００３９】実施例２６，２７ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−アリルピ
ペリジン）］（Ｉｅ−　３） スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−ベンジル
ピペリジン）］（Ｉｅ　−４） 実施例３と同様に反応を行ない、化合物（Ｉｅ−３）お
よび（Ｉｅ−４）を得る。反応条件および生成物は表１
に示す。 【００４０】実施例２８ スピロ（ジベンゾスベラン−５，３’−ピペリジン）（
Ｉｆ−１） 【化２４】 化合物（ＩＩｆ−１）５．９ｇをエ−テル４０ｍｌに溶
解し、ＬｉＡｌＨ４７５９ｍｇ、　塩化アルミニウム２
．６７ｇおよびエ−テル６０ｍｌの混合溶液に氷冷下で
加えた　後、室温下で１時間撹拌する。次いで、反応混
合物に２Ｎ−ＮａＯＨ６０ｍｌを加え、エ−テルを分離
し、水洗し、希塩酸で抽出、２Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ
性として、塩化メチレンで抽出する。その後、水洗、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し溶媒を除去して白色粉末　４．６８ｇ
を得る。これをジメチルホルムアミド４７ｍｌに溶解し
炭酸カリウム２．５９ｇを加えて室温下で１５時間撹拌
する。水で希釈してトルエンで抽出し、水洗、ＭｇＳＯ
４で乾燥する。次いで、アルミナ２９ｇで精製し、２０
％アセトニトリル−塩化メチレン混液で溶出し、溶出物
４．０７ｇをｉ−プロパノ−ルに溶解し、　濃塩酸１．
２５ｍｌで塩酸塩として、メタノ−ル／ｉ−プロパノ−
ルより再結晶し　て白色結晶として化合物（Ｉｆ−１）
３．０１ｇ（収率：５０％）を得る。融点：２５７〜２
６３℃ 【００４１】実施例２９ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−メチルピ
ペリジン）］（Ｉｆ−　２） 【化２５】 実施例２９で得られた化合物（Ｉｆ−１）４５０ｍｇ、
蟻酸ナトリウム１１２ｍｇ、３７％ホルマリン０．６８
ｍｌ、９０％蟻酸０．６４ｍｌの混合物を油浴上２．５
時　間加熱還流する。氷水を加えてアンモニア水でアル
カリ性として塩化メチレンで抽出する。水洗、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、シリカゲル６ｇで精製し、２０％アセトニ
ト　リル−塩化メチレンで溶出する。粗結晶４００ｍｇ
をエ−テル／ｉ−プロパノ−ルより再結晶して融点１４
５〜１４６℃の白色結晶として化合物（Ｉｆ−２）３７
７ｍｇ（収率：９１％）を得る。 【００４２】実施例３０，３１ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−ｎ−プロ
ピルピペリジン）］（　Ｉｆ−３）スピロ［ジベンゾス
ベラン−５，３’−（１−フェネチルピペリジン）］（
Ｉ　ｆ−４）実施例３と同様に反応を行ない、化合物（
Ｉｆ−３）および（Ｉｆ−４）を得る。反応条件および
生成物は表１に示す。 【００４３】実施例３２ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（４−メチルア
ゼチジン）］（Ｉｇ−　１） 【化２６】 化合物（ＩＩｇ−１）１．５０ｇ、水酸化カリウム１．
３７ｇ、ｎ−ブタノ−ル１５ｍｌの混合物を６日間加熱
還流する。その後実施例１と同様に処理して白色結晶と
して化合物（Ｉｇ−１）６３４ｍｇ（収率：４９％）を
得る。 融点：１１６〜１１８℃ 【００４４】実施例３３ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（５−メチル）
ピロリジン］（Ｉｈ−　１） 【化２７】 化合物（ＩＩｈ−１）２．７８ｇ、ラネ−ニッケル／エ
タノ−ル１５ｍｌ、エタ　ノ−ル５０ｍｌの混合物を油
浴上２時間加熱還流する。次いで反応混合物から、ラネ
−ニッケルを濾別し、溶媒を除去する。シリカゲル２５
ｇで精製し５％アセトニトリル−塩化メチレン混液で溶
出し、溶出物１．１９ｇを６０％過塩素酸０．５２ｍｌ
で結晶化させてメタノ−ル／イソプロパノ−ルより再結
晶して融点２１１〜２１２℃の白色結晶として化合物（
Ｉｈ−１）１．５８ｇ（収率：５９％）を得　る。 【００４５】実施例３４ スピロ（３−メチルジベンゾスベラン−５，２’−ピロ
リジン）（Ｉａ−７）　 【化２８】 スピロ［３−メチルジベンゾスベラン−５，２’−（１
−メトキシカルボニルピロリジン）］（ＩＩａ−２）７
．４０ｇ、８６％水酸化カリウム７．３３ｇ、ｎ−ブタ
ノ−ル７４ｍｌの混合物を１６０℃の油浴上１４６時間
加熱還流する。減圧下でｎ−ブタノ−ルを除去し、水を
加えて濃塩酸で酸性としエ−テルで洗浄する。エ−テル
層は水で５回抽出し、水溶液は２Ｎ・ＮａＯＨでアルカ
リ性にし、塩化メチレンで抽出する。次いで、有機層を
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲルカラム　クロ
マトグラフィ−に付し２０％アセトニトリル−塩化メチ
レンで溶出して目的化合物（Ｉａ−７）４．１６ｇ（収
率：７０％）を得る。得られた油状物３２０ｍｇをｉ−
ＰｒＯＨ中６０％ＨＣｌＯ４で過塩素酸塩として融点１
９０〜１９１℃の白色結晶３０８ｍｇを得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３０７６，　１６２２，　１６１
１，　１５９８，１５０３，　１４９４，　１４５５，
　１４１０ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ６．８５−７．６０　（７Ｈ，　ｍ）；　３．４０−３
．６５　（２Ｈ，　ｍ）；　３．２４　（２Ｈ，　ｔ）
；　３．０３−３．３０　（４Ｈ，　ｍ）；２．４５−
２．７０　（２Ｈ，　ｍ）；　２．２８　（３Ｈ，　ｓ
）；　２．０５（１Ｈ，　ｂｒｓ）；　１．８３　（２
Ｈ，　ｑ）【００４６】実施例３５ スピロ［３−メチルジベンゾスベラン−５，２’（１−
メチルピロリジン）］　（Ｉａ−８） 【化２９】 化合物（ＩＩａ−２）９８６ｍｇをテトラヒドロフラン
１２ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム２２７
ｍｇのテトラヒドロフラン１２ｍｌ懸濁溶液に７分間か
けて加え油浴上１１時間加熱還流する。過剰の水素化リ
チウムアルミニウムを２Ｎ・ＮａＯＨで分解し、不溶物
を濾別する。 減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−にて精製し、２０％アセトニトリル−塩化メチレ
ンで溶出し、得られた無色油状物３２６ｍｇをメタノ−
ルに溶解させて６０％過塩素酸１４０μｌを加えて結晶
化する。次いで、ＭｅＯＨ−ｉＰｒＯＨより再結晶し化
合物（Ｉａ−８）３３６ｍｇ（収率：３０％）を白色結
晶として得る。 融点：１９８．０〜１９９．０℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１６０，　３０３７，　１６１
２，　１５０３，１４８０，　１４６６，　１４５３，
　１４３４，　１４２８ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ６．７８−７．４０　（７Ｈ，　ｍ）；　２．９５−３
．４２　（６Ｈ，　ｍ）；　２．４６　（２Ｈ，　ｔ）
；　２．３３　（３Ｈ，　ｓ）；　２．３１　（３Ｈ，
　ｓ）；　１．８１　（２Ｈ，　ｑ）【００４７】実施
例３６ スピロ［３−メチルジベンゾスベラン−５，２’−（１
−ｎ−プロピルピロリ　ジン）］（Ｉａ−９）【化３０
】 （１）化合物（Ｉａ−７）５０９ｍｇ、トリエチルアミ
ン０．４０ｍｌ、塩化メチレン　１５ｍｌの混合物を氷
水で冷却し、プロピオニルクロライド０．２２ｍｌを加
えて、　１．５時間撹拌する。次いで、塩化メチレンを
除去し、塩酸で酸性としエ−テル　で抽出する。有機層
を水洗、乾燥しエ−テルを除去しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−にて精製し、２０％酢酸エチル−トルエ
ンで溶出し、無色油状物としてスピロ［３−メチルジベ
ンゾスベラン−５，２’−（１−プロピオニルピロリジ
ン）］６８４ｍｇ（収率：１００％）を得る。 【００４８】（２）得られた化合物６８４ｍｇをテトラ
ヒドロフラン９ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニ
ウム８８ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に加えて
油浴上１時間加熱還流する。過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを２Ｎ・ＮａＯＨで分解し不溶物を濾別し、溶
媒を除去しシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精
製し、１０％酢酸エチル−トルエンで溶出する。白濁油
状物質４６５ｍｇを６０％過塩素酸１８２μｌで結晶化
し、メタノ−ル−エ−テルより再結晶して融点１８６〜
１８７℃の目的化合物（Ｉａ−９）５００ｍｇ（収率：
６４％）を得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１４５，　３０６５，　１６１
２，　１５０３，１４８４，　１４６８，　１４５２，
　１４２８，　１４１７ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ６．８５−７．４５　（７Ｈ，　ｍ）；　３．３０−３
．５０　（２Ｈ，　ｍ）；　２．８７−３．２０　（４
Ｈ，　ｍ）；　２．３３−２．５３　（４Ｈ，ｍ）；　
２．３０　（３Ｈ，　ｓ）；　１．８１　（２Ｈ，　ｑ
）；　１．１１（３Ｈ，　ｔ） 【００４９】実施例３７〜３９ 化合物（Ｉａ−７）を出発物質として、実施例３５と同
様にそれぞれ反応を行ない、化合物Ｉａ−１０、１１お
よび１２を得る。反応条件および生成物は表３に示す。 【００５０】実施例４０ スピロ（３−クロルジベンゾスベラン−５，２’−ピロ
リジン）（Ｉａ−１３　） 【化３１】 スピロ［３−クロルジベンゾスベラン−５，２’−（１
−メトキシカルボニルピロリジン）］（ＩＩａ−３）９
．５３ｇ、８６％水酸化カリウム７．６７ｇ、ｎ−ブタ
ノ−ル９５ｍｌの混合物を１６０℃の油浴上２４０時間
加熱還流する。減圧下でｎ−ブタノ−ルを除去し、水を
加えて濃塩酸で酸性としエ−テルで洗浄する。エ−テル
層は水で５回抽出し、水溶液は２Ｎ・ＮａＯＨでアルカ
リ性にし、酢酸エチルで抽出する。次いで、有機層を水
洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、得られた粗結晶をｉＰｒＯ
Ｈ−エ−テルで再結晶し、融点１０２〜１０４℃の白色
結晶として目的化合物　（Ｉａ−１３）４．５４ｇ（収
率：５９％）を得る。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３６９０，　３３８０，　１５９
２，　１５６５，　１４７６，　１４３１，　１３９８ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ６．９６−７．６６　（７Ｈ，　ｍ）；　３．３６−３
．６３　（２Ｈ，　ｍ）；　３．０４−３．２４　（４
Ｈ，　ｍ）；　２．４３−２．６４　（２Ｈ，ｍ）；　
２．１９　（１Ｈ，　ｂｒｓ）；　１．８２　（２Ｈ，
　ｑｕｉｎｔ） 【００５１】実施例４１ スピロ［３−クロルジベンゾスベラン−５，２’−（１
−エチルピロリジン）　］（Ｉａ−１４）【化３２】 化合物（Ｉａ−１３）４１０ｍｇをジエチル硫酸０．３
８ｍｌに溶解し、炭酸カリ　ウム４１５ｍｇ、アセトニ
トリル７ｍｌの混合物を油浴上１６時間加熱還流する。 次いで、アセトニトリル５ｍｌ、トリエチルアミン１．
５ｍｌを加えてさらに１時間加　熱還流する。溶媒を除
去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、酢酸エチルを除去する。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−にて精製　し、１０％酢酸エチル
−トルエンで溶出し、無色油状物０．４０ｇにｉ−Ｐｒ
ＯＨ中　６０％過塩素酸０．５ｇを加えて、結晶化しＭ
ｅＯＨ／ｉＰｒＯＨより再結晶し、融点２０　５〜２０
７℃の白色結晶として目的化合物（Ｉａ−１４）０．５
０ｇ（収率：８　４％）を得る。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１５０，　１５９４，　１５６
０１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ６．９５−７．４８　（７Ｈ，　ｍ）；　２．９３−３
．４０　（６Ｈ，　ｍ）；　２．３０−２．５４　（４
Ｈ，　ｍ）；　１．８１　（２Ｈ，　ｑｕｉｎｔ）；　
１．１３　（３Ｈ，　ｔ）【００５２】実施例４２ スピロ［３−ブロモジベンゾスベラン−５，２’−ピロ
リジン］臭化水素酸塩（Ｉａ−１５） 【化３３】 化合物（ＩＩａ−４）７．２３ｇ、水素化ホウ素ナトリ
ウム１．２３ｇおよび９５％エタノ−ル１４０ｍｌの混
合物を５０〜５３℃の油浴上で１５時間撹拌する。エタ
ノ−ルを減圧下で留去した後、水を加えて塩化メチレン
で抽出、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲ
ル４０ｇのカラムクロマトグラフィ−に付し、１０％ア
セトニトリル−塩化メチレンで溶出する。得られた溶出
物４．８８ｇ　をエ−テルに溶解し、臭化水素酸１．７
ｍｌで処理する。得られた臭化水素酸塩を　メタノ−ル
／２−プロパノ−ルで再結晶して融点２４１〜２４３℃
の目的化合物（Ｉａ−１５）５．７０ｇ（収率：８６％
）を白色結晶として得られる。元素分析値（％）Ｃ１８
Ｈ１８ＮＢｒ・ＨＢｒとして 計算値：Ｃ，５２．８３；　Ｈ，４．６８；　Ｎ，３．
４２；　Ｂｒ，３９．０６実験値：Ｃ，５２．６７；　
Ｈ，４．７３；　Ｎ，３．６８；　Ｂｒ，３８．８３Ｉ
Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２６６０，　１５８６，　１４８
４，　１４５３，　１３９０，　８２３，　７６２，　
７４０ 【００５３】実施例４３ スピロ［２−クロルジベンゾスベラン−５，２’−ピロ
リジン］硫酸塩　（Ｉａ−１６） 【化３４】 化合物（ＩＩａ−５）３．２５ｇ、水素化ホウ素ナトリ
ウム３２４ｍｇおよび９　５％エタノ−ル６５ｍｌの混
合物を５０〜５３℃の油浴上で４８時間撹拌する。エタ
ノ−ルを減圧下で留去し、水を加えて塩化メチレンで抽
出、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。次いでシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、２０％アセトニ
トリル−塩化メチレンで抽出する。得られた抽出物２．
２５ｇをエ−テ　ルに溶解し、硫酸で処理する。得られ
た硫酸塩をメタノ−ル／２−プロパノ−ルで再結晶し融
点１６３〜１６５℃の目的化合物（Ｉａ−１６）２．１
２ｇ（収率　：７２％）を白色結晶として得られる。 元素分析値（％）Ｃ１８Ｈ１８ＮＣｌ・１／２Ｈ２ＳＯ
４・１／２Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ，６３．２４；　Ｈ
，５．９０；　Ｎ，４．１０；　Ｃｌ，１０．３７；　
Ｓ，４．６９実験値；Ｃ，６３．１６；　Ｈ，６．０１
；　Ｎ，４．３４；　Ｃｌ，１０．３７；　Ｓ，４．５
９ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν： ３４００，　２６００，　２４６０，　１４７９，　１
４５９，　１３８０，１１３１，　１０９５，　１０１
３，　９６１　ｃｍ−１ 【００５４】実施例４４ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（３−メチルピ
ロリジン）］過塩素酸　塩　（Ｉａ−１７）【化３５】 化合物（ＩＩａ−６）１．１８ｇ、水素化ホウ素ナトリ
ウム２４８ｍｇおよび９　５％エタノ−ル２４ｍｌの混
合物を５０〜５３℃の油浴上で４７時間撹拌する。エタ
ノ−ルを減圧下で留去した後、水を加えて、塩化メチレ
ンで抽出、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、１０％アセトニ
トリル−塩化メチレンで溶出する。得られた溶出物８１
４ｍｇをエ−テルに溶解し、６０％過塩素酸０．３４ｍ
ｌで処理する。得られた過塩素酸塩をメタノ　−ル／２
−プルパノ−ルで再結晶すると融点２７８〜２８１℃（
分解）の目的化合物（Ｉａ−１７）１．０４ｇ（収率：
８７％）を白色結晶として得られる。 元素分析値（％）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ・ＨＣｌＯ４として計
算値：Ｃ，６２．７２；　Ｈ，６．１０；　Ｎ，３．８
５；　Ｃｌ，９．７５実験値：Ｃ，６２．６６；　Ｈ，
６．０６；　Ｎ，３．９６；　Ｃｌ，９．８０ＩＲ（Ｎ
ｕｊｏｌ）ν： ３０７０，　１６２０，　１４６２，　１３９５，　１
３８６，　１１３４，１０５３，　７５８，　７４７　
ｃｍ−１ 【表１】 【表２】 【表３】 【００５５】参考例１（ａ） スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メトキシ
カルボニルピロリジン　）］（ＩＩａ−１）５−シアノ
ジベンゾスベラン８．７７ｇをジメチルホルムアミド９
０ｍｌに溶か　し、氷−メタノ−ル浴（−１３〜−１４
℃）で冷却下、窒素気流中６０％水素化ナトリウム１．
９２ｇを加えて室温下で３０分間撹拌する。次いで、氷
−メタノ　−ル浴で冷却しながら３−テトラヒドロピラ
ニルオキシプロピルブロマイド１０．７１ｇを加えて、
室温下で１時間撹拌し、氷水を加えてトルエンで抽出し
て油　状物５−シアノ−５−テトラヒドロピラニルオキ
シプロピルジベンゾスベラン１５．５０ｇを得る。 【００５６】得られた化合物、８６％水酸化カリウム５
７．４ｇ、エチレングリコ−ル２９　０ｍｌの混合物を
１５８〜１６０℃の油浴上で８時間加熱する。反応混合
物に氷水と塩化アンモニウム４７．１ｇを加えて塩化メ
チレンで抽出して油状物として（　５−テトラヒドロピ
ラニルオキシプロピルジベンゾスベラン−５−イル）カ
ルボン酸アミド１２．７２ｇを得る。 【００５７】得られた化合物２１．８３ｇをメタノ−ル
３３０ｍｌに溶かし、氷−メタノ−ル　浴（−１５〜−
１６℃）で冷却する。次いで得られた反応溶液に金属ナ
トリウム４．０ｇとメタノ−ル１００ｍｌより調製した
ナトリウムメトキシドを加えて、同　温度で臭素９．６
５ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を２０分間かけて滴
下し、油　浴上で１０分間加熱還流し、減圧下でメタノ
−ルを除去してトルエンで抽出して無色油状物として５
−テトラヒドロピラニルオキシプロピル−５−メトキシ
カルボニルアミノジベンゾスベラン２３．６６ｇを得る
。得られた化合物１４．６１ｇ、ｐ−トルエンスルホン
酸一水和物３４２ｍｇ、メ　タノ−ル１５０ｍｌの混合
物を室温下で１時間撹拌する。得られた反応溶液に２Ｎ
・Ｎａ２ＣＯ３５ｍｌを加えてメタノ−ルを減圧下で除
去し、トルエンで抽出して白色粉末として化合物５−ヒ
ドロキシプロピル−５−メトキシカルボニルアミノジベ
ンゾスベラン１１．１９ｇを得る。 【００５８】得られた化合物６．０４ｇ、トリエチルア
ミン２．８６ｍｌ、塩化メチレン６０ｍｌに混合物にメ
タンスルホニルクロライドを氷冷下に加えて１５分間撹
拌する。水を加え塩化メチレンで抽出しシリカゲルクロ
マトグラフィ−にて精製し、５−（３−メタンスルホニ
ルオキシプロピル）−５−メトキシカルボニルアミノジ
ベンゾスベラン６．８７ｇ（収率：９２％）を得る。 【００５９】５−（３−メタンスルホニルオキシプロピ
ル）−５−メトキシカルボニルアミノジベンゾスベラン
７７９ｍｇとジメチルホルムアミド１０ｍｌの混液に氷
冷下カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド２６０ｍｇを加え
て室温下で１時間撹拌する。次いで水で希釈しトルエン
で抽出し、抽出物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精
製して化合物（ＩＩａ−１）５７２ｍｇ（収率：９７％
）を得る。 ＩＲν（ＣＨＣｌ３）：１６７０，　１４４８，　１３
７８ｃｍ−１【００６０】参考例１（ｂ） ５−ヒドロキシプロピル−５−メトキシカルボニルアミ
ノジベンゾスベランの別途合成法 ５−シアノジベンゾスベラン５００ｍｇをジメチルホル
ムアミド５ｍｌに溶かし、氷水で冷却下、窒素気流中６
０％水素化ナトリウム１００ｍｇを加えて室温下で３０
分間撹拌する。次いで、氷水で冷却し、アリルブロマイ
ド０．２２ｍｌを加えて　室温下で３０分間撹拌する。 氷水を加え２Ｎ塩酸で酸性にしトルエンで抽出する。そ
の後、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、粗生成物をロ−バ
−カラムで精製し、トル　エンで溶出し、淡黄色油状物
質として５−アリル−５−シアノベンゾスベラン５６５
ｍｇ（収率：９６％）を得る。 【００６１】次いで、５−アリル−５−シアノジベンゾ
スベラン４．０ｇ、８６％水酸化カ　リウム１８ｇ、水
６ｇ、エチレングリコ−ル１００ｍｌの混合物を１６２
〜１６４℃の油浴上、２時間加熱する。水で希釈し、塩
酸で中和、塩化メチレンで抽出する。抽出物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、１５％アセト
ニトリル−塩化メチレンにて溶出する。溶出物３．６１
ｇをエ−テル−ヘキサンよ　り再結晶して５−アリルジ
ベンゾスベラン−５−カルボニルアミド３．２５ｇ（　
収率：７６％，融点：１３９〜１４１℃）を得る。 【００６２】得られた化合物を乾燥メタノ−ル９６ｍｌ
と混合し金属ナトリウム１．５９ｇと　乾燥メタノ−ル
３０ｍｌより調製したナトリウムメトキシド溶液を−１
４℃で加える。同温度で臭素３．７０ｇ、乾燥塩化メチ
レン２０ｍｌの混液を加え、１０分間　加熱還流したの
ち、メタノ−ルを減圧下除去し、水を加えてトルエンで
抽出する。抽出物をシリカゲルクロマトグラフィ−にて
精製し５％酢酸エチル−トルエンで溶出して、５−アリ
ル−５−メトキシカルボニルアミノジベンゾスベラン６
．　９５ｇ（収率：９８％）を得る。 【００６３】次いで、５−アリル−５−メトキシカルボ
ニルアミノジベンゾスベラン７．５　５ｇとテトラヒド
ロフラン７６ｍｌの混液を２−メチル−２−ブテン１１
．４ｍｌと　１．０ｍｏｌボラン・テトラヒドロフラン
溶液５４ｍｌより調製したジシアミルボラン溶液に−１
０〜−１５℃で加え、氷冷下２時間撹拌する。次いで３
Ｎ・ＮａＯＨ８．　３ｍｌと過酸化水素１６．６ｍｌを
加え同温で１時間撹拌する。減圧下で濃縮し、水　で希
釈してエ−テルで抽出する。抽出物をシリカゲルクロマ
トグラフィ−にて精製し、酢酸エチル−トルエンで溶出
して５−ヒドロキシプロピル−５−メトキシカルボニル
アミノジベンゾスベラン６．０４ｇを得る。 【００６４】参考例２ スピロ［ジベンゾスベンラン−５，３’−（１−ベンジ
ルコハク酸イミド）］　（ＩＩｂ−１）５−シアノジベ
ンゾスベラン４．３９ｇをジメチルホルムアミド４０ｍ
ｌに溶か　し、窒素気流中氷冷下水素化ナトリウム９６
０ｍｇを加えて室温下で３０分間撹拌したのち、ブロム
酢酸エチル２．４４ｍｌを加えて室温下で２０分間撹拌
する。反　応液に氷水を加えて、２Ｎ・ＨＣｌで酸性と
してトルエンで抽出する。抽出物を水　洗、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）し、シリカゲルクロマトグラフィ−にて精製し
て化合物５−シアノ−５−エトキシカルボニルメチルジ
ベンゾスベラン５．８１ｇ（収率：９５％）を得る。 【００６５】５−シアノ−５−エトキシカルボニルメチ
ルジベンゾスベラン５．３１ｇとエ　−テル１６ｍｌの
混合物を８５％硫酸５３ｇに氷冷下で加えて同温で３０
分間撹拌する。水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、シ
リカゲルクロマトグラフィ−にて精製し、５−エトキシ
カルボニルメチルジベンゾスベランカルボン酸アミド５
．　６７ｇ（収率：１００％）を得る。 【００６６】得られた化合物５．６７ｇをジメチルホル
ムアミド３０ｍｌに溶かし、窒素気流　中氷冷下で水素
化ナトリウム８３５ｍｇを加えて室温下で３０分間撹拌
する。氷水を加えて２Ｎ・ＨＣｌで酸性とし、析出結晶
を濾別し塩化メチレン−ヘキサンより　再結晶して融点
２２２〜２２３℃の白色結晶スピロ（ジベンゾスベラン
−５，３’−コハク酸イミド）４．６４ｇ（収率：９６
％）を得る。 【００６７】次いで得られた化合物２．０ｇ、ベンジル
ブロマイド１．０３ｍｌ、炭酸カリウム１．０ｇ、アセ
トニトリル２０ｍｌの混合物を油浴上４０分間加熱還流
する。 減圧　下でアセトニトリルを除去し、残渣をトルエンに
溶かしシリカゲルクロマトグラフィ−にて精製し、粗結
晶２．９３ｇをＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンより再結晶し融
点１６　０〜１６１℃の白色結晶としてスピロ［ジベン
ゾスベラン−５，３’−（１−ベ　ンジルコハク酸イミ
ド）］（ＩＩｂ−１）２．５５ｇ（収率：９６％）を得
る。　融点：１６０〜１６１℃ 【００６８】参考例３ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メトキシ
カルボニルアゼチジン　）］（ＩＩｃ−１）５−シアノ
ジベンゾスベラン４．３９ｇをジメチルホルムアミド４
４ｍｌにとか　し氷−メタノ−ル浴（−１３〜−１４℃
）で冷却下、窒素気流中６０％水素化ナトリウム９６０
ｍｇを加えて室温下で３０分間撹拌した後、氷−メタノ
−ル浴で冷却しエチレンブロムヒドリンテトラヒドロピ
ラニルエ−テル４．６３ｇを加えて　室温で１時間撹拌
する。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し水を加え
てトル　エンで抽出し、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
シリカゲルクロマトグラフィ−にて精　製し５−シアノ
−５−テトラヒドロピラニルオキシエチルジベンゾスベ
ラン６．　９７ｇ（収率：１００％）を得る。 【００６９】本化合物６．９７ｇと８６％ＫＯＨ２８．
６ｇ、エチレングリコ−ル１４０ｍｌの混合物を１５９
〜１６０℃の油浴上で６時間加熱する。反応混合物に氷
を加えＨＣｌで　中和し、塩化メチレンで抽出し、水洗
、乾燥（ＭｇＳＯ４）、残渣をシリカゲルクロ　マトグ
ラフィ−にて精製し（５−テトラヒドロピラニルオキシ
エチルジベンゾスベラン−５−イル）カルボニルアミド
５．９６ｇ（収率：８２％）を得る。 【００７０】得られた化合物５．５４ｇをメタノ−ル８
３ｍｌに溶かし、氷−メタノ−ル浴（　−１５〜−１６
℃）で冷却し、１．０５ｇの金属ナトリウムと３０ｍｌ
のメタノ−　ルから調製したナトリウムメトキシドを加
え、同温で臭素２．４３ｇの塩化メチ　レン２４ｍｌ溶
液を１２分間かけて滴下し油浴上１０分間加熱還流する
。メタノ−ルを減圧下で除去し水を加え塩化メチレンで
抽出し、抽出物をシリカゲルクロマトグラフィ−にて精
製し白色粉末として５−テトラヒドロピラニルオキシエ
チル−５−メトキシカルボニルアミドジベンゾスベラン
６．１２ｇ（収率：１００％　）を得る。 【００７１】得られた化合物６．１２ｇとｐ−トルエン
スルホン酸１水和物２８９ｍｇ、メタ　ノ−ル１００ｍ
ｌの混合物を室温下で１．５時間撹拌する。２ＮＮａ２
ＣＯ３３ｍｌを加えて、メタノ−ルを減圧下で除去し塩
化メチレンで抽出する。抽出物をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−にて精製し、白色結晶として５−ヒドロキシエ
チル−５−メトキシカルボニルアミドジベンゾスベラン
４．６４ｇ（収率：９８％、融点１６０〜１６１℃）を
得る。 【００７２】本化合物４．６４ｇとトリエチルアミン２
．２９ｍｌ、塩化メチレン４６ｍｌの混合物を氷水で冷
却しメタンスルホニルクロライド１．１５ｍｌを加えて
１５分間撹拌　する。水を加えて分液し、水洗、乾燥し
た後、シリカゲルクロマトグラフィ−に　て精製し、５
−メタンスルホニルオキシエチル−５−メトキシカルボ
ニルアミノジベンゾスベラン５．４３ｇ（収率：９４％
）を得る。 【００７３】次いでこの化合物４．８７ｇをジメチルホ
ルムアミド５０ｍｌに溶解し氷水で冷　却しカリウム−
ｔｅｒｔ−ブトキシド１．８２ｇを加え室温下で１時間
撹拌する。水を加えてトルエンで抽出し、抽出物をシリ
カゲルクロマトグラフィ−にて精製し粗結晶３．３９ｇ
を塩化メチレン−エ−テルより再結晶して融点１３５〜
１３６℃　の化合物（ＩＩｃ−１）３．０１ｇ（収率：
８２％）を得る。 【００７４】参考例４ スピロ［ジベンゾスベラン−５，３’−（１−メトキシ
カルボニルアゼチジン　）］（ＩＩｄ−１）５−シアノ
ジベンゾスベラン３．２９ｇをジメチルホルムアミド３
３ｍｌにとか　し氷−メタノ−ル浴（−１３〜−１４℃
）で冷却下、窒素気流中６０％水素化ナトリウム７２０
ｍｇを加えて室温下で３０分間撹拌した後、氷−メタノ
−ル浴で冷却しベンジルクロルメチルエ−テル２．８２
ｇを加えて室温で３０分間撹拌する　。ジメチルホルム
アミドを減圧下で除去し水を加えてトルエンで抽出し、
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シリカゲルクロマトグラ
フィ−にて精製し５−シアノ−５−　ベンジルオキシメ
チルジベンゾスベラン５．２４ｇ（収率：１００％）を
得る。　 【００７５】本化合物５．２４ｇとＲａｎｅｙ−Ｎｉ、
エタノ−ル１２０ｍｌの混合物を水素圧１００ｋｇ／ｃ
ｍ２、７０℃で２時間反応させて水素化を行なう。触媒
を濾別し溶媒を除去し　て生成物をシリカゲルクロマト
グラフィ−にて精製し無色油状物として（５−ベンジル
オキシメチルジベンゾスベラン−５−イル）メチルアミ
ン４．２１ｇ（収　率：８２％）を得る。 【００７６】得られた化合物４．２０ｇをアセトニトリ
ル４２ｍｌに溶解し、Ｋ２ＣＯ３１．６９ｇ　を加えて
氷冷下でクロロ炭酸メチル１０４ｍｌを加え室温下で１
．５時間撹拌する　。反応混合物をシリカゲルクロマト
グラフィ−にて精製し５−ベンジルオキシメチル−５−
メトキシカルボニルアミノメチルジベンゾスベラン４．
４８ｇ（収率　：９１％）を得る。 【００７７】得られた化合物４．４７ｇ、アニソ−ル６
．０ｍｌ、ニトロメタン５０ｍｌ、塩化メチレン５０ｍ
ｌの混合物を氷水で冷却し塩化アルミニウム４．４４ｇ
を加え同温で　１時間撹拌する。氷水を加えて塩化メチ
レンで抽出し、抽出物をシリカゲルクロマトグラフィ−
にて精製し５−ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボ
ニルアミノメチルジベンゾスベラン３．７１ｇ（収率：
１００％）を得る。 【００７８】得られた化合物３．７１ｇ、トリエチルア
ミン１．７０ｍｌ、塩化メチレン５０ｍｌの混合物を氷
水で冷却しメタンスルホニルクロライド０．８６ｍｌを
加えて１５分　間撹拌する。水を加えて分液し水洗、乾
燥してシリカゲルクロマトグラフィ−にて精製し、５−
メタンスルホニルオキシメチル−５−メトキシカルボニ
ルアミノメチルジベンゾスベラン４．４６ｇ（収率：１
００％）を得る。 【００７９】得られた化合物１．４８ｇをジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに溶解し、氷水で冷　却しカリウム−
ｔｅｒｔ−ブトキシド５１２ｍｇを加えて室温で４５分
間撹拌する。水を加えてトルエンで抽出し、水洗、乾燥
しシリカゲルクロマトグラフィ−にて精製し、粗結晶９
３６ｍｇを塩化メチレン−エ−テルより再結晶して融点
１４９〜１５０℃の白色結晶として（ＩＩｄ−１）８７
６ｍｇ（収率：７９％）を得る。 【００８０】参考例５ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メトキシ
カルボニルピペリジン　）］（ＩＩｅ−１）５−シアノ
ジベンゾスベラン４．３９ｇをジメチルホルムアミド４
０ｍｌに溶か　し、氷水冷却下に窒素気流中６０％水素
化ナトリウム９６０ｍｇを加えて室温下で３０分間撹拌
し、氷冷下４−ブロモブタノ−ルトリメチルシリルエ−
テル４．９　５ｇを加えて、室温下で１時間撹拌する。 ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、エ−テル、氷
水、２Ｎ−Ｈ２ＳＯ４１０ｍｌを加えて室温下で４０分
間撹拌する。エ−テル層を分液して、水洗し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、無色油状物と
して５−シアノ−５−（４−ヒドロキシブチル）ジベン
ゾスベラン５．３０ｇ（収率：９１％）を得る。 【００８１】本化合物５．３０ｇ、８６％ＫＯＨ２１．
２ｇ、エチレングリコ−ル１００ｍｌの混　合物を１５
８〜１６０℃の油浴上で２．５時間加熱する。氷を加え
て、塩酸で中　和し、塩化メチレンで抽出し、水洗、乾
燥してシリカゲルカラムクロマトグラフ　ィ−にて精製
し、白色粉末として（５−（４−ヒドロキシブチル）ジ
ベンゾスベラン−５−イル）カルボニルアミド５．１１
ｇ（収率：９１％）を得る。 【００８２】次いでこの化合物５．１１ｇをメタノ−ル
７７ｍｌに溶かし、氷−メタノ−ル浴　（−１３〜−１
５℃）で冷却し、金属ナトリウム１．１４ｇと乾燥メタ
ノ−ル３　０ｍｌより調製したナトリウムメトキシド−
メタノ−ル溶液を加えて、同温度で臭素２．６４ｇの塩
化メチレン２６ｍｌ溶液を１３分間で滴下し、油浴上１
０分間加　熱還流する。メタノ−ルを減圧下で除去し、
水を加えて塩化メチレンで抽出し、水洗、乾燥してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して５−（４
−ヒドロキシブチル）−５−メトキシカルボニルアミノ
ジベンゾスベラン５．２１ｇ　（収率：９３％）を得る
。 【００８３】得られた化合物５．２１ｇとトリエチルア
ミン２．８０ｍｌ、塩化メチレン５０ｍｌの混合物を氷
水で冷却し、メタンスルホニルクロライド１．２ｍｌを
加えて２０分　間撹拌する。次いで、水を加えて分液し
水洗、乾燥してシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
て精製し５−（４−メタンスルホニルオキシブチル）−
５−メトキシカルボニルアミノジベンゾスベラン６．４
１ｇ（収率：１００％）を得る。　 【００８４】得られた化合物６．４０ｇをジメチルホル
ムアミド６４ｍｌに溶かし、氷冷下に　カリウムｔ−ブ
トキシド２．０６ｇを加えて、室温下で１時間撹拌する
。 次いで　水を加えて、２Ｎ・ＨＣｌで酸性として、トル
エンで抽出し、水洗、乾燥し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−にて精製し、目的化合物（ＩＩｅ−１）４
．９３　ｇ（収率：１００％）を得る。 ＩＲν（ＣＨＣｌ３）：１６８０，　１４５０，　１３
８０　ｃｍ−１【００８５】参考例６ ５−シアノ−５−（３−クロルプロピル）ジベンゾスベ
ラン（ＩＩｆ−１） ５−シアノジベンゾスベラン４．３９ｇをジメチルホル
ムアミド４４ｍｌに溶か　し、氷水冷却下で窒素気流中
６０％水素化ナトリウム９６０ｍｇを加えて室温下で３
０分間撹拌する。氷水で冷却し、１−ブロモ−３−クロ
ルプロパン２．３７ｍｌ　を加えて、室温下で１時間撹
拌する。 反応混合液に氷水を加えて２Ｎ・ＨＣｌ１０ｍｌで酸性
として、トルエンで抽出し、水洗、乾燥しシリカゲルカ
ラムクロマトグ　ラフィ−にて精製し、淡黄色油状物質
として化合物（ＩＩｆ−１）５．９３ｇ（　収率：１０
０％）を得る。 【００８６】参考例７ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１−メトキシ
カルボニル−４−メチ　ルピロリジン）］（ＩＩｇ−１
） 参考例１で中間体として得られる化合物５−アリル−５
−メトキシカルボニルアミノジベンゾスベラン２．１４
ｇ、炭酸カリウム１．９２ｇ、塩化メチレン４０ｍｌの
混合物にヨウ素１．７７ｇを加えて室温下にて２．５時
間撹拌する。水を加えて過剰のヨウ素をＮａ２Ｓ２Ｏ３
・５Ｈ２Ｏで分解したのち、塩化メチレンで抽出し、シ
リ　カゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し無色油
状物としてスピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（１
−メトキシカルボニル−４−ヨ−ドメチルアゼチジン）
］２．６９ｇを得る。 【００８７】得られた化合物２．６９ｇ、トリブチルヨ
ウ化ヒドリド２．３５ｇ、２，２’−アゾビスジイソブ
チルニトリル２０４ｍｇ、ベンゼン５０ｍｌの混合物を
油浴上１．５　時間加熱還流し、２Ｎ炭酸ナトリウムで
洗浄しロ−バ−カラムで精製して目的化合物（ＩＩｇ−
１）１．４２ｇ（収率：７４％）を得る。 【００８８】参考例８ スピロ［ジベンゾスベラン−５，２’−（５−フェニル
チオメチル）ピロリジ　ン］（ＩＩｈ−１）５−シアノ
ジベンゾスベラン３．２９ｇをジメチルホルムアミド３
３ｍｌに溶か　し、氷−メタノ−ル浴（−１３〜−１４
℃）で冷却下、窒素気流中６０％水素化ナトリウム７２
０ｍｇを加えて室温で３０分間撹拌したのち、氷−メタ
ノ−ル浴で冷却し、４−ブロム−１−ブテン１．８３ｍ
ｌを加えて室温下で１時間撹拌する。　水を加えて２Ｎ
・ＨＣｌで酸性にしてトルエンで抽出し、水洗、乾燥し
ロ−バ−カ　ラムで精製し、淡黄色油状物として５−シ
アノ−５−（３−ブテニル）ジベンゾスベラン４．０３
ｇ（収率：９８％）を得る。 【００８９】得られた化合物４．０３ｇ、８６％ＫＯＨ
１６ｇ、エチレングリコ−ル８０ｍｌの混合物を１６２
〜１６４℃の油浴上で６時間加熱し、塩化メチレンで抽
出し、シリカゲルクロマトグラフィ−で精製して無色油
状物として［５−（３−ブテニル）ジベンゾスベラン−
５−イル］カルボニルアミド３．６８ｇ（収率：８６％
）を　得る。 【００９０】得られた化合物３．６８ｇをメタノ−ル５
０ｍｌに溶かし、氷−メタノ−ル浴（　−１５〜−１６
℃）で冷却し、金属ナトリウム８６９ｍｇと乾燥メタノ
−ル３０ｍｌより調製したナトリウムメトキシド溶液を
加えて、同温度で臭素２．１１ｇの塩　化メチレン１０
ｍｌを１０分間かけて滴下し、油浴上で１０分間還流す
る。メタノ−ルを除去し、水を加えて塩化メチレンで抽
出して水洗、乾燥してシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−にて精製して５−（３−ブテニル）−５−メトキシ
カルボニルアミノジベンゾスベラン３．３２ｇ（収率：
８２％、融点：１４９〜１５　０℃）を得る。 【００９１】得られた化合物３．３２ｇと８６％ＫＯＨ
３．３７ｇ、ｎ−ブタノ−ル３３ｍｌの混　合物を油浴
上１５時間加熱還流し、ｎ−ブタノ−ルを除去したのち
、塩化メチレンで抽出しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−で精製して５−（３−ブテニル）−５−アミノジ
ベンゾスベラン塩酸塩２．９２ｇ（収率：９５％、融点
：２０　７〜２１９℃）を得る。 【００９２】得られた化合物３．１５ｇをフェニルジス
ルフィド１．２６ｇ、スルホニルクロライド０．５８ｍ
ｌ、アセトニトリル６０ｍｌの混合物に氷冷下で加えて
１５分間撹　拌し、さらに室温で３０分間撹拌し炭酸カ
リウム６．３３ｇ、ヨウ化ナトリウム　６．３ｇを加え
て油浴上１時間加熱還流する。溶媒を除去し、塩化メチ
レンで抽　出し、水洗、乾燥してロ−バ−カラムで精製
し、淡黄色油状物としてスピロ［ジベンゾスベラン−５
，２’−（５−フェニルチオメチル）ピロリジン］（Ｉ
Ｉｈ−１）２．７８ｇ（収率：７１％）を得る。 ＩＲν（ＣＨＣｌ３）： ３３７４，　１５８１，　１４７７，　１４３６，　１
０８７　ｃｍ−１【００９３】参考例９ スピロ［３−ブロモジベンゾスベラン−５，２’−（１
−トリフロロアセチル　ピロリジン）］（ＩＩａ−４）
３−ブロモ−５−シアノジベンゾスベラン６．２５ｇに
３−テトラヒドロピラ　ニルオキシプロピルブロマイド
５．５８ｇを反応させて、参考例１と同様に処理　する
と化合物３−ブロモ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
プロピル−５−メトキシカルボニルアミノジベンゾスベ
ラン６．６０ｇ（収率：６４．５％）を得る。 【００９４】得られた化合物８．２８ｇ、８６％水酸化
カリウム５．５５ｇおよびｎ−ブタノ−ル８３ｍｌの混
合物を油浴上１５時間加熱還流する。ｎ−ブタノ−ルを
減圧下で除去し、残渣をメタノ−ルで処理する。次いで
、水酸化ナトリウム３．４ｇを加　えて、塩化メチレン
で抽出し５−アミノ−３−ブロモ−５−（３−ヒドロキ
シプロピル）ジベンゾスベラン５．９１ｇ（収率：１０
０％）を得る。 【００９５】得られた化合物５．９０ｇ、トリエチルア
ミン５．２１ｇおよび塩化メチレン６０ｍｌの混合物を
氷水で冷却し、無水トリフルオロ酢酸５．２８ｍｌを加
えて１５分　間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌ
を加えて室温下で３０分間撹拌する。水を加えて、２Ｎ
−塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出、水洗、ＭｇＳＯ
４で乾燥する　。次いでシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−に付し、１０％アセトアニリン−塩化メチレンで
溶出すると３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシプロピル
）−５−トリフロロアセチルアミノジベンゾスベラン７
．１９ｇ（収率：９６％）を得る。 【００９６】得られた化合物７．１９ｇ、トリエチルア
ミン５ｍｌおよび塩化メチレン７２ｍｌ　の混合物を氷
水で冷却しメタンスルホニルクロリド３．０５ｍｌを加
えて１５分間　撹拌する。減圧下で、塩化メチレンを留
去し、残渣をジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解する
。この反応溶液に無水炭酸カリウム９．９ｇを加えて、
室温下で１．５時間撹拌する。水で希釈してトルエンで
抽出しシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製す
ると目的化合物（ＩＩａ−４）７．２３ｇ（収率：１０
０％）　を無色油状物として得られる。 ＩＲν（ＣＨＣｌ３）：　１６９６，　１４８３，　１
４３６，　１２４３，　１１９５，　１１４１　ｃｍ−
１ 【００９７】参考文献（原料５−シアノジベンゾスベラ
ンの合成方法）： Ｋ．Ａｃｋｅｒｍａｎｎ，　Ｊ．Ｃｈａｐｕｉｓ，　Ｄ
．Ｅ．Ｈｏｒｎｉｎｇ，　Ｇ．Ｌａｃａｓｓｅ，　ａｎ
ｄ　Ｊ．Ｍ．Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，　Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，４７，　４３２７　（１９６９）【００９８】
生物活性評価 ［フェンサイクリジン（ＰＣＰ）レセプタ−に対する結
合試験］ 試験例 Ｓｌｃ−Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（１０〜１５週令、雄性
）を断頭後、速やかに大脳皮質を摘出し分画秤量した。 １０倍量の氷冷５０ｍｌトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４
）でホモジェナイズした後、４００００ｇ×１０分の遠
沈、再懸濁を３回繰り返　し、液体窒素で凍結した後、
−８０℃に保存した。実験当日室温にて融解した後、遠
沈（４００００ｇ×１０分）し、５ｍＭトリス塩酸緩衝
液に懸濁、調整してレセプ　タ−標本（蛋白濃度は約０
．２ｍｇ／ｍｌ）とする。数濃度の被験化合物と放射性
リガンド（３Ｈ−ＴＣＰ、５ｎＭ）およびレセプタ−標
本をインキュベ−トし（２５Ｃ、３０分間）、希釈、濾
過（Ｗｈａｔｍａｎ　　ＧＦ／Ｃ濾紙）で反応を停止さ
せて濾紙上の放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ
−で測定し、ｋｉ値を算出した。非特異的結合は１０μ
ＭのＰＣＰを用いて、濾紙は０．０５％ポリエチレ　ン
イミン処理した。結果を表４に示した。 （参考文献：Ｖｉｇｎｏｎ，　Ｊ．　ａｌ．，　Ｂｒａ
ｉｎ　Ｒ．，２８０：１９４−１９７　（１９８３）） 【００９９】 【表４】 以上により、本発明化合物はＰＣＰレセプタ−に親和性
を示すことにより、ＮＭＤＡレセプタ−媒介イオンチャ
ンネル活性化の非競合性拮抗剤であり、抗脳神経細胞障
害薬として有効である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
   たはアラルキル；Ｒ２は水素または低級アルキル；Ｒ３
   およびＲ４はそれぞれ同一または異なって水素、低級ア
   ルキル、低級アルコキシまたはハロゲン；ｍは０または
   １；ｎは２〜４の整数）で示される化合物またはその薬
   学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】ｍが０である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を有効成分として含
   有する抗脳神経細胞障害薬。