JP3145728B2 - アザテトラサイクリック化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】本発明は一般式
【化２４】 式中、ＡはＮＨ又は共有結合であり、ｐは１又は２であ
り、Ａｒは後述するように芳香族部分であり、ＢはＮＨ
又はＯであり、Ｄはテトラサイクリック構造
り、Ａｒは後述するように芳香族部分であり、ＢはＮＨ
又はＯであり、Ｄはテトラサイクリック構造
【化２５】 又は
【化２６】 である、の化合物に関する。
【０００２】本発明のアザテトラサイクリック化合物
は、胃腸の運動性の疾患（例えば胃食道逆流、非潰瘍性
消化不良、胃内容物排出の遅延（ｄｅｌａｙｅｄ ｇａ
ｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、イレウス、刺激性の
腸の症状など）の治療に有効である。さらに本発明の化
合物は５−ＨＴ3 拮抗剤活性を有し、５−ＨＴ3 拮抗剤
として有効な化合物である。従ってこの化合物は鎮吐
剤、鎮痛薬、不安緩解剤として有効であり、ｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅ ａｂｕｓｅ、精神分裂症、鬱病、偏頭痛、前
老人性および老人性痴呆症（即ちアルツハイマー病やア
ルツハイマータイプの老人性痴呆症）の治療に有用であ
り、生物活性化合物の鼻腔内吸収のエンハンサーであ
る。
は、胃腸の運動性の疾患（例えば胃食道逆流、非潰瘍性
消化不良、胃内容物排出の遅延（ｄｅｌａｙｅｄ ｇａ
ｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ）、イレウス、刺激性の
腸の症状など）の治療に有効である。さらに本発明の化
合物は５−ＨＴ3 拮抗剤活性を有し、５−ＨＴ3 拮抗剤
として有効な化合物である。従ってこの化合物は鎮吐
剤、鎮痛薬、不安緩解剤として有効であり、ｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅ ａｂｕｓｅ、精神分裂症、鬱病、偏頭痛、前
老人性および老人性痴呆症（即ちアルツハイマー病やア
ルツハイマータイプの老人性痴呆症）の治療に有用であ
り、生物活性化合物の鼻腔内吸収のエンハンサーであ
る。
【０００３】アザ−アダマンティル化合物は米国特許
４，８１６，４５３号に記載されており、英国特許第
２，１５２，０４９Ａ号；ヨーロッパ特許出願第０１８
９００２Ａ２号；そして英国特許２１，１６９，２９２
Ｂ号で一般的に記載されている。
４，８１６，４５３号に記載されており、英国特許第
２，１５２，０４９Ａ号；ヨーロッパ特許出願第０１８
９００２Ａ２号；そして英国特許２１，１６９，２９２
Ｂ号で一般的に記載されている。
【０００４】アザビシクリックノナン類はヨーロッパ特
許出願第００９４７４２Ａ２号に開示されている。追加
のアザビシクリック化合物は米国特許第４，７９７，３
８７号；ヨーロッパ特許出願第３２３，０７７Ａ号；ヨ
ーロッパ特許０２３０７１８Ａ１号；ジェイ・メッド・
ケミ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第３０巻，１５３５
頁；オーストラリア特許８７６７１２２号；ヨーロッパ
特許００９４７４２Ａ２号；オーストラリア特許８２０
７８６７号；そしてヨーロッパ特許０３１５３９０８２
号に開示されている。さらに、一般的なアザビシクリッ
ク系は以下の特許に開示されている：ヨーロッパ特許第
００７６５９２Ａ２号；米国特許第２１６６７２６Ａ
号；ヨーロッパ特許第０２０１１６５Ａ２号；ヨーロッ
パ特許第０２２００１１Ａ２号；米国特許４，３３６，
２５９号；米国特許４，２７３，７７８号；及び米国特
許４，７９７，４０６号。
許出願第００９４７４２Ａ２号に開示されている。追加
のアザビシクリック化合物は米国特許第４，７９７，３
８７号；ヨーロッパ特許出願第３２３，０７７Ａ号；ヨ
ーロッパ特許０２３０７１８Ａ１号；ジェイ・メッド・
ケミ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第３０巻，１５３５
頁；オーストラリア特許８７６７１２２号；ヨーロッパ
特許００９４７４２Ａ２号；オーストラリア特許８２０
７８６７号；そしてヨーロッパ特許０３１５３９０８２
号に開示されている。さらに、一般的なアザビシクリッ
ク系は以下の特許に開示されている：ヨーロッパ特許第
００７６５９２Ａ２号；米国特許第２１６６７２６Ａ
号；ヨーロッパ特許第０２０１１６５Ａ２号；ヨーロッ
パ特許第０２２００１１Ａ２号；米国特許４，３３６，
２５９号；米国特許４，２７３，７７８号；及び米国特
許４，７９７，４０６号。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は以下の一般式の
アザテトラサイクリック化合物に関する：
アザテトラサイクリック化合物に関する：
【化２７】
【０００６】式中、Ｄは
【化２８】
【０００７】又は
【化２９】 であり、
【０００８】ＢはＮＨ又はＯであり；ＡはＮＨ又は結合
であり；ｐは１又は０であり；そしてｐが１のとき、Ａ
ｒは
であり；ｐは１又は０であり；そしてｐが１のとき、Ａ
ｒは
【０００９】
【化３０】
【００１０】であり、ｐが０のとき、Ａｒは
【化３１】 であり、
【００１１】ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ4 ）又はＣＨ2 であ
り；ＹはＮ又はＣＨであり；ｎは１又は２であり；Ｚは
り；ＹはＮ又はＣＨであり；ｎは１又は２であり；Ｚは
【化３２】
【００１２】（式中、Ｒ1 は１から６個の炭素原子のア
ルコキシであり；Ｒ2 とＲ3 は同じであるか又は異な
り、水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-2 アル
コキシ、Ｃ2-7 アシル、アミノ、１つ又は２つのＣ1-6
アルキル基で置換されたアミノ、Ｃ2-7 アシルアミノ、
アミノカルボニル、又は随時１つ又は２つのＣ1-6 アル
キル基で置換されたアミノスルホン、Ｃ1-6 アルキルス
ルホン又はニトロ基であり；
ルコキシであり；Ｒ2 とＲ3 は同じであるか又は異な
り、水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ヒドロキシ、Ｃ1-2 アル
コキシ、Ｃ2-7 アシル、アミノ、１つ又は２つのＣ1-6
アルキル基で置換されたアミノ、Ｃ2-7 アシルアミノ、
アミノカルボニル、又は随時１つ又は２つのＣ1-6 アル
キル基で置換されたアミノスルホン、Ｃ1-6 アルキルス
ルホン又はニトロ基であり；
【００１３】Ｒ4 とＲ4 ′は同じであるか又は異なり、
水素、アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ5 とＲ
6 は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシルア
ミノ、又は随時１つ又は２つのＣ1-6 アルキル又はＣ
3-8 シクロアルキル基で置換されているか又はＣ4-5 ポ
リメチレン又はビフェニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニ
ル、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ又はニトロで置換され
ているアミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニル
であるか、又はＲ5 とＲ6 は一緒に取ったときメチレン
ジオキシ又はエチレンジオキシであり；
水素、アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ5 とＲ
6 は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシルア
ミノ、又は随時１つ又は２つのＣ1-6 アルキル又はＣ
3-8 シクロアルキル基で置換されているか又はＣ4-5 ポ
リメチレン又はビフェニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニ
ル、Ｃ1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ、ヒドロキシ又はニトロで置換され
ているアミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニル
であるか、又はＲ5 とＲ6 は一緒に取ったときメチレン
ジオキシ又はエチレンジオキシであり；
【００１４】Ｒ9 とＲ10は同じであるか又は異なり、水
素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-4 アルキ
ニル又は一緒のときはＣ2-4 ポリメチレンであり；Ｒ7
とＲ8 は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アル
キルチオ、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシルアミノ、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6 アルキルスル
ホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキル
スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミ
ノ又は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェ
ニル、又はフェニルＣ1-4 アルキル基から選択される１
つ又は２つの基で随時Ｎ′−置換されているか又はＣ4-
5 ポリメチレンで随時Ｎ′−置換されているＮ−（アミ
ノスルホニル）−Ｃ1-4 アルキルアミノであり；そして
素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-4 アルキ
ニル又は一緒のときはＣ2-4 ポリメチレンであり；Ｒ7
とＲ8 は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ
Ｆ3 、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アル
キルチオ、Ｃ1-7 アシル、Ｃ1-7 アシルアミノ、Ｃ1-6
アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6 アルキルスル
ホニル）−Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキル
スルフィニル、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノ、アミノ
カルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミ
ノ又は、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-8 シクロアルキル、フェ
ニル、又はフェニルＣ1-4 アルキル基から選択される１
つ又は２つの基で随時Ｎ′−置換されているか又はＣ4-
5 ポリメチレンで随時Ｎ′−置換されているＮ−（アミ
ノスルホニル）−Ｃ1-4 アルキルアミノであり；そして
【００１５】Ｒ11とＲ12は同じであるか又は異なり、水
素又はＣ1-4 アルキル又は一緒に取ったときは共有結合
であり；そしてＲ13はＨ、ハロゲン又はＯＲ4 であ
る）。
素又はＣ1-4 アルキル又は一緒に取ったときは共有結合
であり；そしてＲ13はＨ、ハロゲン又はＯＲ4 であ
る）。
【００１６】本発明の主題であるアザテトラサイクリッ
ク化合物は以下の反応スキームＩとIIで調製される。ス
キームＩはアザテトラサイクリックベンズアミドを製造
する方法を示し、スキームIIはアザテトラサイクリック
アミンを製造する方法を示す。
ク化合物は以下の反応スキームＩとIIで調製される。ス
キームＩはアザテトラサイクリックベンズアミドを製造
する方法を示し、スキームIIはアザテトラサイクリック
アミンを製造する方法を示す。
【化３３】
【００１７】
【化３４】
【００１８】スキームＩに関して、トランス−１，２−
ジ−カルボメトキシ−４−メチレン−シクロペンタンを
水酸化ナトリウムと反応させた後、酸と反応させてトラ
ンス−４−メチレン−１，２−シクロペンタンジカルボ
ン酸を製造する。このジカルボン酸を無水酢酸と反応さ
せてシス−テトラヒドロ−５−メチレン−１Ｈ−シクロ
ペンタ〔Ｃ〕フラン−１，３（３ａＨ）−ジオンを製造
する。アンモニウム塩４は無水塩化メチレン中で無水物
３をアンモニアガスと反応させて調製する。このアンモ
ニウム塩を塩化アセチルと反応させてイミド５を調製す
る。このイミドを水素化リチウムアルミニウムとジター
シャリーブチルジカーボネートと反応させて、シス−
１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−５−メチレンシ
クロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２ （１Ｈ）カルボキシレ
ート６を製造する。
ジ−カルボメトキシ−４−メチレン−シクロペンタンを
水酸化ナトリウムと反応させた後、酸と反応させてトラ
ンス−４−メチレン−１，２−シクロペンタンジカルボ
ン酸を製造する。このジカルボン酸を無水酢酸と反応さ
せてシス−テトラヒドロ−５−メチレン−１Ｈ−シクロ
ペンタ〔Ｃ〕フラン−１，３（３ａＨ）−ジオンを製造
する。アンモニウム塩４は無水塩化メチレン中で無水物
３をアンモニアガスと反応させて調製する。このアンモ
ニウム塩を塩化アセチルと反応させてイミド５を調製す
る。このイミドを水素化リチウムアルミニウムとジター
シャリーブチルジカーボネートと反応させて、シス−
１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−５−メチレンシ
クロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２ （１Ｈ）カルボキシレ
ート６を製造する。
【００１９】本明細書中ではＢＯＣという用語はｔ−ブ
チルオキシカルボニルを意味する。ＢＯＣ−アミン６を
ビス（ｐ−トルエンスルホニル）スルホジイミドと反応
させて、ｐ−トルエンスルホンアミド７を製造する。本
明細書中ではＴｏｓという用語はｐ−トルエンスルホニ
ルを意味する。ｐ−トルエンスルホンアミドをテキシル
ボラン（ｔｈｅｘｙｌ ｂｏｒａｎｅ）と反応させてエ
ンドアルコール８を製造する。このエンドアルコールを
ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてトシレー
ト９を製造する。トシレート９をトリフルオロ酢酸と反
応させて、フーニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓ
ｅ）で処理してｐ−トルエンスルホンアミドテトラサイ
クル１０を得る。このスルホンアミドテトラサイクル１
０を還元切断してアミノアザテトラサイクル１１を製造
した。このアミノアザテトラサイクル１１を混合無水物
条件下で安息香酸誘導体１２と反応させて、保護された
ベンズアミドテトラサイクル１３を得た。アセトアミド
１３の塩基加水分解によりベンズアミドテトラサイクル
１４を得て、これをＨＣｌで処理してベンズアミドテト
ラサイクルの塩酸塩１５を製造する。
チルオキシカルボニルを意味する。ＢＯＣ−アミン６を
ビス（ｐ−トルエンスルホニル）スルホジイミドと反応
させて、ｐ−トルエンスルホンアミド７を製造する。本
明細書中ではＴｏｓという用語はｐ−トルエンスルホニ
ルを意味する。ｐ−トルエンスルホンアミドをテキシル
ボラン（ｔｈｅｘｙｌ ｂｏｒａｎｅ）と反応させてエ
ンドアルコール８を製造する。このエンドアルコールを
ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてトシレー
ト９を製造する。トシレート９をトリフルオロ酢酸と反
応させて、フーニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓ
ｅ）で処理してｐ−トルエンスルホンアミドテトラサイ
クル１０を得る。このスルホンアミドテトラサイクル１
０を還元切断してアミノアザテトラサイクル１１を製造
した。このアミノアザテトラサイクル１１を混合無水物
条件下で安息香酸誘導体１２と反応させて、保護された
ベンズアミドテトラサイクル１３を得た。アセトアミド
１３の塩基加水分解によりベンズアミドテトラサイクル
１４を得て、これをＨＣｌで処理してベンズアミドテト
ラサイクルの塩酸塩１５を製造する。
【００２０】スキームＩの方法を以下の例１〜１２でさ
らに詳細に説明する。
らに詳細に説明する。
【００２１】例１ トランス−４−メチレン−１，２−
シクロペンタンジカルボン酸 ２ トロスト（Ｔｒｏｓｔ）（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカルササエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、第１０５巻、２３１５頁（１９８３年））の方法
により、ジエステル、トランス−１，２−カルボメトキ
シ−４−メチレン−シクロペンタン、１（１．４８ｇ、
７．４７ｍｍｏｌ）を調製し、２Ｎ水酸化ナトリウム
（１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）とともに還流しながら２時
間加熱した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ｐＨが
０．６になるまで濃塩酸（３７％）（８．０ｍｌ）で酸
性化した。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄し、真
空中で乾燥してジアシッド２ (０．９８７ｇ、７７．７
％）を無色の粉末として得た：融点１７８−１７９℃；
元素分析、Ｃ8 Ｈ10Ｏ4 の理論値：Ｃ、５６．４７；
Ｈ、５．９２、実測値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、５．８
７。
シクロペンタンジカルボン酸 ２ トロスト（Ｔｒｏｓｔ）（ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカルササエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．、第１０５巻、２３１５頁（１９８３年））の方法
により、ジエステル、トランス−１，２−カルボメトキ
シ−４−メチレン−シクロペンタン、１（１．４８ｇ、
７．４７ｍｍｏｌ）を調製し、２Ｎ水酸化ナトリウム
（１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）とともに還流しながら２時
間加熱した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ｐＨが
０．６になるまで濃塩酸（３７％）（８．０ｍｌ）で酸
性化した。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄し、真
空中で乾燥してジアシッド２ (０．９８７ｇ、７７．７
％）を無色の粉末として得た：融点１７８−１７９℃；
元素分析、Ｃ8 Ｈ10Ｏ4 の理論値：Ｃ、５６．４７；
Ｈ、５．９２、実測値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、５．８
７。
【００２２】例２ シス−テトラヒドロ−５−メチレン
−１Ｈ−シクロペンタ〔Ｃ〕フラン−１，３ (３ａＨ）
−ジオン ３ 新たに蒸留した無水酢酸（７ｍｌ）中の例１のジアシッ
ド２の懸濁液（６８９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、１
００℃で４時間加熱した。無水酢酸の大部分を蒸留によ
り除去し、残りは窒素の気流により除去し、残渣を得
た。この残渣を蒸留して（１ｍｍＨｇで１７０−１７５
℃）目的の無水物３ (１７５ｍｇ、２８％）を油として
得、これを放置して結晶化させた：融点５０−５１℃；
元素分析、Ｃ8 Ｈ8 Ｏ3 の理論値：Ｃ、６３．１５；
Ｈ、５．３０、実測値：Ｃ、６２．９１；Ｈ、５．４
３。
−１Ｈ−シクロペンタ〔Ｃ〕フラン−１，３ (３ａＨ）
−ジオン ３ 新たに蒸留した無水酢酸（７ｍｌ）中の例１のジアシッ
ド２の懸濁液（６８９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、１
００℃で４時間加熱した。無水酢酸の大部分を蒸留によ
り除去し、残りは窒素の気流により除去し、残渣を得
た。この残渣を蒸留して（１ｍｍＨｇで１７０−１７５
℃）目的の無水物３ (１７５ｍｇ、２８％）を油として
得、これを放置して結晶化させた：融点５０−５１℃；
元素分析、Ｃ8 Ｈ8 Ｏ3 の理論値：Ｃ、６３．１５；
Ｈ、５．３０、実測値：Ｃ、６２．９１；Ｈ、５．４
３。
【００２３】例３ シス−４−メチレン−２−カルボキ
サミドシクロペンタン−１−カルボン酸、アンモニウム
塩 ４ クロロホルム（９００ｍｌ）中の例２の無水物３の溶液
（１４．６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）に、アンモニアガス
を２時間吹き込んだ。得られた懸濁液を濾過し、クロロ
ホルムで洗浄し、乾燥させてアンモニウム塩４（１１．
６４ｇ、６５．２％）を無色の粉末として得た：融点１
５８−１６０℃；元素分析、Ｃ8 Ｈ14Ｎ 2 Ｏ3 の理論
値：Ｃ、５１．６０；Ｈ、７．５８；Ｎ、１５．０４、
実測値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、７．５１；Ｎ、１４．７
９。
サミドシクロペンタン−１−カルボン酸、アンモニウム
塩 ４ クロロホルム（９００ｍｌ）中の例２の無水物３の溶液
（１４．６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）に、アンモニアガス
を２時間吹き込んだ。得られた懸濁液を濾過し、クロロ
ホルムで洗浄し、乾燥させてアンモニウム塩４（１１．
６４ｇ、６５．２％）を無色の粉末として得た：融点１
５８−１６０℃；元素分析、Ｃ8 Ｈ14Ｎ 2 Ｏ3 の理論
値：Ｃ、５１．６０；Ｈ、７．５８；Ｎ、１５．０４、
実測値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、７．５１；Ｎ、１４．７
９。
【００２４】例４ シス−テトラヒドロ−５−メチレン
シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）
−ジオン ５ 新たに蒸留した塩化アセチル（４０ｍｌ）中の例３のア
ンモニウム塩４の懸濁液（２．１８ｇ、１１．７ｍｍｏ
ｌ）を２２時間還流しながら加熱した。得られた溶液を
窒素の気流下で濃縮し、次に真空下で濃縮して黒っぽい
油を得た。これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ア
ンモニア飽和メタノール（１０ｍｌ）で処理し３．５時
間攪拌した。この溶液を窒素の気流下で濃縮して油を
得、エタノール／塩化メチレン（１／９９、次に２／９
８）を溶出液として、これをシリカゲルでクロマトグラ
フィーしてイミド５ (１．４６ｇ、８２．６％）を無色
の固体として得て、これをクロロホルム／ヘキサンで再
結晶して目的のイミド５ (１．２１ｇ）を無色の針状物
質として得た；融点１３５−１３７℃（１３３℃で軟ら
かくなる）；元素分析、Ｃ8 Ｈ9 ＮＯ2 の理論値：Ｃ、
６３．５６；Ｈ、６．００；Ｎ、９．２７、実測値：
Ｃ、６３．６０；Ｈ、６．０３；Ｎ、９．１２。
シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）
−ジオン ５ 新たに蒸留した塩化アセチル（４０ｍｌ）中の例３のア
ンモニウム塩４の懸濁液（２．１８ｇ、１１．７ｍｍｏ
ｌ）を２２時間還流しながら加熱した。得られた溶液を
窒素の気流下で濃縮し、次に真空下で濃縮して黒っぽい
油を得た。これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ア
ンモニア飽和メタノール（１０ｍｌ）で処理し３．５時
間攪拌した。この溶液を窒素の気流下で濃縮して油を
得、エタノール／塩化メチレン（１／９９、次に２／９
８）を溶出液として、これをシリカゲルでクロマトグラ
フィーしてイミド５ (１．４６ｇ、８２．６％）を無色
の固体として得て、これをクロロホルム／ヘキサンで再
結晶して目的のイミド５ (１．２１ｇ）を無色の針状物
質として得た；融点１３５−１３７℃（１３３℃で軟ら
かくなる）；元素分析、Ｃ8 Ｈ9 ＮＯ2 の理論値：Ｃ、
６３．５６；Ｈ、６．００；Ｎ、９．２７、実測値：
Ｃ、６３．６０；Ｈ、６．０３；Ｎ、９．１２。
【００２５】例５ シス−１，１−ジメチルエチルヘキ
サヒドロ−５−メチレンシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−
２ (１Ｈ）−カルボキシレート（ＢＯＣアミン ６） 水素化リチウムアルミニウムの溶液（１１．８ｍｌのＴ
ＨＦ中の１Ｍ溶液）に、無水ＴＨＦ（２６ｍｌ）中の例
４のイミド５ (１．１９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）をシリ
ンジで滴下して加えた。添加終了後反応液を室温で１．
５時間攪拌し、次に還流しながら２時間加熱した。室温
に冷却してから、０．４５ｍｌのＨ2 Ｏを添加し、次に
０．４５ｍｌの１５％ＮａＯＨ、さらに１．３５ｍｌの
Ｈ2 Ｏを添加して反応を停止させた。濾過により固体を
除去し、無水ＴＨＦで洗浄して（１１×１０ｍｌ）溶液
を得て、これを直ちにジ−タート−ブチルジカーボネー
ト（１．８９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）で処理した。この
溶液をアルゴン下で室温で５日間攪拌し、窒素の気流下
で濃縮して油を得て、これをクロマトグラフィーにより
酢酸エチル／ヘキサン（５／９５、次に１０／９０）で
溶出して精製し、目的のＢＯＣアミン６（１．３４ｇ、
７６％）を無色の油として得た：元素分析、Ｃ13Ｈ21Ｎ
Ｏ2 の理論値：Ｃ、６９．９２；Ｈ、９．４８；Ｎ、
６．２７、実測値：Ｃ、６９．０３；Ｈ、９．４７；
Ｎ、６．２０。マススペクトル：Ｃ13Ｈ21ＮＯ2 の理論
値：２２３．１５７２；実測値、２２３．１５７８。
サヒドロ−５−メチレンシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−
２ (１Ｈ）−カルボキシレート（ＢＯＣアミン ６） 水素化リチウムアルミニウムの溶液（１１．８ｍｌのＴ
ＨＦ中の１Ｍ溶液）に、無水ＴＨＦ（２６ｍｌ）中の例
４のイミド５ (１．１９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）をシリ
ンジで滴下して加えた。添加終了後反応液を室温で１．
５時間攪拌し、次に還流しながら２時間加熱した。室温
に冷却してから、０．４５ｍｌのＨ2 Ｏを添加し、次に
０．４５ｍｌの１５％ＮａＯＨ、さらに１．３５ｍｌの
Ｈ2 Ｏを添加して反応を停止させた。濾過により固体を
除去し、無水ＴＨＦで洗浄して（１１×１０ｍｌ）溶液
を得て、これを直ちにジ−タート−ブチルジカーボネー
ト（１．８９ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）で処理した。この
溶液をアルゴン下で室温で５日間攪拌し、窒素の気流下
で濃縮して油を得て、これをクロマトグラフィーにより
酢酸エチル／ヘキサン（５／９５、次に１０／９０）で
溶出して精製し、目的のＢＯＣアミン６（１．３４ｇ、
７６％）を無色の油として得た：元素分析、Ｃ13Ｈ21Ｎ
Ｏ2 の理論値：Ｃ、６９．９２；Ｈ、９．４８；Ｎ、
６．２７、実測値：Ｃ、６９．０３；Ｈ、９．４７；
Ｎ、６．２０。マススペクトル：Ｃ13Ｈ21ＮＯ2 の理論
値：２２３．１５７２；実測値、２２３．１５７８。
【００２６】例６ １，１−ジメチルエチルヘキサヒド
ロ−５−メチレン−４β−〔〔（４−メチルフェニル）
スルホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート（ｐ−
トルエンスルホンアミド ７） 無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の例５のＢＯＣアミン
６ (７８．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブッ
ヒァープフェニッヒとクレスツェ（Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅ
ｎｎｉｇ ａｎｄ Ｋｒｅｓｚｅ）の方法（Ｔｅｔ．Ｌ
ｅｔｔ、１６７１頁、１９６６年）で調製したビス（ｐ
−トルエンスルホニル）スルホジイミド（１３４ｍｇ、
０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で
１８時間攪拌し、真空中で濃縮させて淡黄色の泡様物質
（ｆｏａｍ）（２２４ｍｇ）を得た。この２２４ｍｇの
うち１１６ｍｇを、２．４ｇＫ2 ＣＯ3 、１２ｍｌＭｅ
ＯＨ、及び８ｍｌＨ2 Ｏで作成した溶液１．３ｍｌで直
接処理した。室温で１４時間後反応液をジエチルエーテ
ル（６ｍｌ）で希釈し、２：１１ＮＮａＯＨ：食塩水
（１．５ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄した。得られた溶
液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空中で濃縮して結晶性固体
を得た（５４．８ｍｇ）。四塩化炭素／ヘキサンで再結
晶して目的のｐ−トルエンスルホンアミド７（３７ｍ
ｇ、５１％）を無色の結晶として得た：融点１６６．５
−１６８℃；マススペクトル：Ｃ2 ＯＨ28Ｎ2 Ｏ4 Ｓの
理論値：３９２；実測値：３９２。元素分析、Ｃ20Ｈ28
Ｎ2 Ｏ4 Ｓ．０．２５Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ、６０．５
０；Ｈ、７．２４；Ｎ、７．２６；Ｓ、８．０８、実測
値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、７．１０；Ｎ、６．９８；
Ｓ、８．２４。
ロ−５−メチレン−４β−〔〔（４−メチルフェニル）
スルホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート（ｐ−
トルエンスルホンアミド ７） 無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の例５のＢＯＣアミン
６ (７８．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブッ
ヒァープフェニッヒとクレスツェ（Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅ
ｎｎｉｇ ａｎｄ Ｋｒｅｓｚｅ）の方法（Ｔｅｔ．Ｌ
ｅｔｔ、１６７１頁、１９６６年）で調製したビス（ｐ
−トルエンスルホニル）スルホジイミド（１３４ｍｇ、
０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で
１８時間攪拌し、真空中で濃縮させて淡黄色の泡様物質
（ｆｏａｍ）（２２４ｍｇ）を得た。この２２４ｍｇの
うち１１６ｍｇを、２．４ｇＫ2 ＣＯ3 、１２ｍｌＭｅ
ＯＨ、及び８ｍｌＨ2 Ｏで作成した溶液１．３ｍｌで直
接処理した。室温で１４時間後反応液をジエチルエーテ
ル（６ｍｌ）で希釈し、２：１１ＮＮａＯＨ：食塩水
（１．５ｍｌ）、水及び食塩水で洗浄した。得られた溶
液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空中で濃縮して結晶性固体
を得た（５４．８ｍｇ）。四塩化炭素／ヘキサンで再結
晶して目的のｐ−トルエンスルホンアミド７（３７ｍ
ｇ、５１％）を無色の結晶として得た：融点１６６．５
−１６８℃；マススペクトル：Ｃ2 ＯＨ28Ｎ2 Ｏ4 Ｓの
理論値：３９２；実測値：３９２。元素分析、Ｃ20Ｈ28
Ｎ2 Ｏ4 Ｓ．０．２５Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ、６０．５
０；Ｈ、７．２４；Ｎ、７．２６；Ｓ、８．０８、実測
値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、７．１０；Ｎ、６．９８；
Ｓ、８．２４。
【００２７】例７ １，１−ジメチルエチルヘキサヒド
ロ−５α−（ヒドロキシメチル）−４β−〔〔（４−メ
チルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ
−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２ (１Ｈ）−カルボキ
シレート（エンドアルコール８） ０℃のＴＨＦ中のボラン溶液（１．８２ｍｌの１Ｍ溶
液、１．８２ｍｍｏｌ）に２，３−ジメチル−２−ブテ
ン（１．８２ｍｌの１Ｍ溶液、１．８２ｍｍｏｌ）を滴
下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。
０℃のテキシルボランのこの溶液に無水ＴＨＦ（３ｍ
ｌ）中に例６のｐ−トルエンスルホンアミド７ (２３０
ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶
液を室温で２０時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、
まず１０％ＮａＯＨ（０．９１ｍｌ）、次に３０％Ｈ2
Ｏ2 （０．７６ｍｌ）で反応を停止させ、０℃で０．５
時間、次に室温で１時間攪拌した。窒素気流下で濃縮
後、水（４ｍｌ）を加え、混合液をジエチルエーテルで
抽出した（３×）。有機層を一緒にして水（５×）と食
塩水で洗浄した。溶液をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空
中で濃縮して残渣（２９７ｍｇ）を得、これをエタノー
ル／塩化メチレン（１．５／９８．５）を溶出液として
シリカゲルのクロマトグラフィーで目的のアルコールを
無色のガラス様物質として得た：融点５０−６０℃；マ
ススペクトル：Ｃ20Ｈ30Ｎ2 Ｏ5ＳのＭＨ+ 理論値：４
１１；実測値４１１；Ｃ16Ｈ21Ｎ2 Ｏ5 Ｓ（Ｍ−Ｂ
ｕt ）の理論値、３５３．１７１１；実測値３５３．１
１５８。元素分析、Ｃ20Ｈ30Ｎ2 Ｏ5 Ｓ・１／４Ｈ2 Ｏ
の理論値：Ｃ、５７．８８；Ｈ、７．４１；Ｎ、６．７
５；Ｓ、７．７３。実測値：Ｃ、５７．８９；Ｈ、７．
４５；Ｎ、６．７５；Ｓ、７．７１。
ロ−５α−（ヒドロキシメチル）−４β−〔〔（４−メ
チルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ
−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２ (１Ｈ）−カルボキ
シレート（エンドアルコール８） ０℃のＴＨＦ中のボラン溶液（１．８２ｍｌの１Ｍ溶
液、１．８２ｍｍｏｌ）に２，３−ジメチル−２−ブテ
ン（１．８２ｍｌの１Ｍ溶液、１．８２ｍｍｏｌ）を滴
下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。
０℃のテキシルボランのこの溶液に無水ＴＨＦ（３ｍ
ｌ）中に例６のｐ−トルエンスルホンアミド７ (２３０
ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶
液を室温で２０時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、
まず１０％ＮａＯＨ（０．９１ｍｌ）、次に３０％Ｈ2
Ｏ2 （０．７６ｍｌ）で反応を停止させ、０℃で０．５
時間、次に室温で１時間攪拌した。窒素気流下で濃縮
後、水（４ｍｌ）を加え、混合液をジエチルエーテルで
抽出した（３×）。有機層を一緒にして水（５×）と食
塩水で洗浄した。溶液をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、真空
中で濃縮して残渣（２９７ｍｇ）を得、これをエタノー
ル／塩化メチレン（１．５／９８．５）を溶出液として
シリカゲルのクロマトグラフィーで目的のアルコールを
無色のガラス様物質として得た：融点５０−６０℃；マ
ススペクトル：Ｃ20Ｈ30Ｎ2 Ｏ5ＳのＭＨ+ 理論値：４
１１；実測値４１１；Ｃ16Ｈ21Ｎ2 Ｏ5 Ｓ（Ｍ−Ｂ
ｕt ）の理論値、３５３．１７１１；実測値３５３．１
１５８。元素分析、Ｃ20Ｈ30Ｎ2 Ｏ5 Ｓ・１／４Ｈ2 Ｏ
の理論値：Ｃ、５７．８８；Ｈ、７．４１；Ｎ、６．７
５；Ｓ、７．７３。実測値：Ｃ、５７．８９；Ｈ、７．
４５；Ｎ、６．７５；Ｓ、７．７１。
【００２８】例８ １，１−ジメチルエチルヘキサヒド
ロ−５α−〔〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕オ
キシメチル〕−４β−〔〔（４−メチルフェニル）スル
ホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート（トシ
レート ９） 無水ピリジン（６ｍｌ）中の例７のアルコール８の溶液
（３５６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（４９６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で
処理し、得られた溶液を０℃で４５時間放置した。反応
混合液を氷（１２ｇ）上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出した（３×）。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ4 上で乾
燥した。真空下で濃縮して目的のトシレート９を泡様物
質として得た：融点５４−６７℃。元素分析、Ｃ27Ｈ36
Ｎ2 Ｏ7 Ｓ2 の理論値：Ｃ５７．４３；Ｈ、６．４２；
Ｎ、４．９６；Ｓ、１１．３５、実測値：Ｃ、５６．７
２；Ｈ、６．３４；Ｎ、４．９４；Ｓ、１１．１８。
ロ−５α−〔〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕オ
キシメチル〕−４β−〔〔（４−メチルフェニル）スル
ホニル〕アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート（トシ
レート ９） 無水ピリジン（６ｍｌ）中の例７のアルコール８の溶液
（３５６ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（４９６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）で
処理し、得られた溶液を０℃で４５時間放置した。反応
混合液を氷（１２ｇ）上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出した（３×）。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ4 上で乾
燥した。真空下で濃縮して目的のトシレート９を泡様物
質として得た：融点５４−６７℃。元素分析、Ｃ27Ｈ36
Ｎ2 Ｏ7 Ｓ2 の理論値：Ｃ５７．４３；Ｈ、６．４２；
Ｎ、４．９６；Ｓ、１１．３５、実測値：Ｃ、５６．７
２；Ｈ、６．３４；Ｎ、４．９４；Ｓ、１１．１８。
【００２９】例９ ４−メチル−Ｎ−（ヘキサヒドロ−
１Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペン
タ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）ベンゼンスルホンアミ
ド（ｐ−トルエンスルホンアミドテトラサイクル １
０） 氷浴中で冷却したフラスコ中の例８のトシレート９ (４
５６ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）に新たに蒸留したトリ
フルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を
２０分かけて室温にもどし、真空中で濃縮して泡様物質
（４９９ｍｇ）を得、これを新たに蒸留したアセトニト
リル（１６ｍｌ）中に溶解し、ヒューニッヒの塩基（Ｈ
ｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（４１７ｍｇ、３．２３ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この溶液を４５−５０℃で２０時間
攪拌した。真空中で濃縮後ＫＯＨの濃い水溶液（１３ｍ
ｌ）を加え、混合液をクロロホルムで抽出した（５
×）。有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。真空中で濃縮して残渣が得られ、こ
れをアンモニア飽和メタノール／クロロホルム（３／９
７）を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで目
的のテトラサイクル１０を無色の粉末として得た（１４
９ｍｇ、６５％）：融点１９９−２００℃。元素分析、
Ｃ15Ｈ20Ｎ2 ＳＯ2 の理論値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、
６．８９；Ｎ、９．５８；Ｓ、１０．９６、実測値：
Ｃ、６１．６５；Ｈ、６．９６；Ｎ、９．５３；Ｓ、１
１．２９。
１Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペン
タ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）ベンゼンスルホンアミ
ド（ｐ−トルエンスルホンアミドテトラサイクル １
０） 氷浴中で冷却したフラスコ中の例８のトシレート９ (４
５６ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）に新たに蒸留したトリ
フルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を
２０分かけて室温にもどし、真空中で濃縮して泡様物質
（４９９ｍｇ）を得、これを新たに蒸留したアセトニト
リル（１６ｍｌ）中に溶解し、ヒューニッヒの塩基（Ｈ
ｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（４１７ｍｇ、３．２３ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この溶液を４５−５０℃で２０時間
攪拌した。真空中で濃縮後ＫＯＨの濃い水溶液（１３ｍ
ｌ）を加え、混合液をクロロホルムで抽出した（５
×）。有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。真空中で濃縮して残渣が得られ、こ
れをアンモニア飽和メタノール／クロロホルム（３／９
７）を溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで目
的のテトラサイクル１０を無色の粉末として得た（１４
９ｍｇ、６５％）：融点１９９−２００℃。元素分析、
Ｃ15Ｈ20Ｎ2 ＳＯ2 の理論値：Ｃ、６１．６２；Ｈ、
６．８９；Ｎ、９．５８；Ｓ、１０．９６、実測値：
Ｃ、６１．６５；Ｈ、６．９６；Ｎ、９．５３；Ｓ、１
１．２９。
【００３０】例１０ ２−メトキシ−４−アセトアミド
−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−
メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
−４α−イル）ベンズアミド（ベンズアミドテトラサイ
クル １３） −７８℃のＴＨＦ／アンモニア（１：１、６ｍｌ）中の
例９のスルホンアミド１０（２６ｍｇ、０．０８９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、金属ナトリウム（約２０ｍｇ）を加え
た。得られた青い液を数分間にわたって−３３℃に暖
め、固体塩化アンモニウム（１６０ｍｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）で反応を停止させた。混合液を窒素気流下で濃縮し
て白色の固体を得、ここにトリエチルアミンとジメチル
ホルムアミド（０．８１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え
た。真空中で濃縮して脱保護した粗アミノアザテトラサ
イクル１１、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メ
タノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−
４α−イル）アミンを得た。無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）
中の安息香酸誘導体１２、２−メトキシ−４−アセトア
ミド−５−クロロ安息香酸（２３．８ｍｇ、０．０９８
ｍｍｏｌ）にＮ−メチルモルホリン（１１ｍｇ、０．１
１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート（１３ｍｇ、０．０９８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。０℃で１／２時間後脱保護した粗ア
ミノアザテトラサイクル１１を、ＤＭＦ／トリエチルア
ミン（１：１、１．５ｍｌ）中の懸濁液として加えた。
反応液を１４時間５０℃に暖めた。室温に冷却してから
１ＮＫＯＨ（３．０ｍｌ）を加えた。この溶液を真空中
で濃縮して白色固体（３０３ｍｇ）を得、これを２ＮＫ
ＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、クロロホルムで抽出した（５
×）。抽出液を一緒にして水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 上で乾燥した。窒素気流下で濃縮して油（２８ｍ
ｇ）を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けた。メタノール（ＮＨ3 で飽和）／クロロホルム（３
／９７）で溶出して目的のベンズアミドテトラサイクル
１３をガラス様物質として得た（８．５ｍｇ、２６
％）。マススペクトル、Ｃ18Ｈ22Ｎ3 Ｏ3 Ｃｌの理論
値：３６３．１２４４；実測値：３６３．１２４７。
−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−
メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
−４α−イル）ベンズアミド（ベンズアミドテトラサイ
クル １３） −７８℃のＴＨＦ／アンモニア（１：１、６ｍｌ）中の
例９のスルホンアミド１０（２６ｍｇ、０．０８９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、金属ナトリウム（約２０ｍｇ）を加え
た。得られた青い液を数分間にわたって−３３℃に暖
め、固体塩化アンモニウム（１６０ｍｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）で反応を停止させた。混合液を窒素気流下で濃縮し
て白色の固体を得、ここにトリエチルアミンとジメチル
ホルムアミド（０．８１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え
た。真空中で濃縮して脱保護した粗アミノアザテトラサ
イクル１１、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メ
タノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−
４α−イル）アミンを得た。無水ＤＭＦ（０．２ｍｌ）
中の安息香酸誘導体１２、２−メトキシ−４−アセトア
ミド−５−クロロ安息香酸（２３．８ｍｇ、０．０９８
ｍｍｏｌ）にＮ−メチルモルホリン（１１ｍｇ、０．１
１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、
イソブチルクロロホルメート（１３ｍｇ、０．０９８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。０℃で１／２時間後脱保護した粗ア
ミノアザテトラサイクル１１を、ＤＭＦ／トリエチルア
ミン（１：１、１．５ｍｌ）中の懸濁液として加えた。
反応液を１４時間５０℃に暖めた。室温に冷却してから
１ＮＫＯＨ（３．０ｍｌ）を加えた。この溶液を真空中
で濃縮して白色固体（３０３ｍｇ）を得、これを２ＮＫ
ＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、クロロホルムで抽出した（５
×）。抽出液を一緒にして水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 上で乾燥した。窒素気流下で濃縮して油（２８ｍ
ｇ）を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けた。メタノール（ＮＨ3 で飽和）／クロロホルム（３
／９７）で溶出して目的のベンズアミドテトラサイクル
１３をガラス様物質として得た（８．５ｍｇ、２６
％）。マススペクトル、Ｃ18Ｈ22Ｎ3 Ｏ3 Ｃｌの理論
値：３６３．１２４４；実測値：３６３．１２４７。
【００３１】例１１ ２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メタノ
−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α
−イル）ベンズアミド １４ エタノール（１．５ｍｌ）中の例１０のアセトアミド１
３ (８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸
化カリウム（７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、
混合液を２．５時間加熱して還流した。得られた溶液を
冷却し、窒素気流下で濃縮して残渣を得、これをアンモ
ニア飽和メタノール／クロロホルム（３／９７）を溶出
液としてシリカゲルでクロマトグラフィーして目的の化
合物１４(５．８ｍｇ、７９％）をガラス様物質として
得た：マススペクトル、Ｃ16Ｈ20Ｎ3 Ｏ2 Ｃｌの理論
値：３２１．１２４４；実測値３２１．１２４７。 1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ８．０９ (１
Ｈ、ｓ）、７．６６ (１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２
８（１Ｈ、ｓ）、４．３７（３Ｈ、ｍ）、３．８８ (３
Ｈ、ｓ）、３．２１ (１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、２．６Ｈ
ｚ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、２．６Ｈ
ｚ）、３．０−２．８（４Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、
ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、
２．１−１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．９（１Ｈ、ｍ）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）１６３．３、１５７．３、
１４６．５、１３３．１、１１２．８、１１１．８、９
７．８、６６．５、６５．０、６２．１、５７．４、５
６．２、４５．６、４２．２、３９．２、３７．６ｐｐ
ｍ。
クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メタノ
−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α
−イル）ベンズアミド １４ エタノール（１．５ｍｌ）中の例１０のアセトアミド１
３ (８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸
化カリウム（７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、
混合液を２．５時間加熱して還流した。得られた溶液を
冷却し、窒素気流下で濃縮して残渣を得、これをアンモ
ニア飽和メタノール／クロロホルム（３／９７）を溶出
液としてシリカゲルでクロマトグラフィーして目的の化
合物１４(５．８ｍｇ、７９％）をガラス様物質として
得た：マススペクトル、Ｃ16Ｈ20Ｎ3 Ｏ2 Ｃｌの理論
値：３２１．１２４４；実測値３２１．１２４７。 1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ８．０９ (１
Ｈ、ｓ）、７．６６ (１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２
８（１Ｈ、ｓ）、４．３７（３Ｈ、ｍ）、３．８８ (３
Ｈ、ｓ）、３．２１ (１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、２．６Ｈ
ｚ）、３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、２．６Ｈ
ｚ）、３．０−２．８（４Ｈ、ｍ）、２．６３（１Ｈ、
ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、
２．１−１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．９（１Ｈ、ｍ）。
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）１６３．３、１５７．３、
１４６．５、１３３．１、１１２．８、１１１．８、９
７．８、６６．５、６５．０、６２．１、５７．４、５
６．２、４５．６、４２．２、３９．２、３７．６ｐｐ
ｍ。
【００３２】例１２ ２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メタノ
−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α
−イル）ベンズアミド−ハイドロクロリド １５ ５℃でメタノール（０．２ｍｌ）に溶解した例１１の遊
離塩基１４ (３ｍｇ）にＨＣｌ／メタノール（０．５ｍ
ｌ）を加えた。得られた溶液を窒素気流下で濃縮し、水
に溶解し、凍結し、凍結乾燥して目的の塩酸塩１５
(２．７ｍｇ）を得た：マススペクトル、Ｃ16Ｈ20Ｎ3
Ｏ2 Ｃｌの理論値、３２１．１２４４、実測値、３２
１．１２４５。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ４−メ
タノール）δ７．７４ (１Ｈ、ｓ）、６．５４ (１Ｈ、
ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、
３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、１．６Ｈｚ）、３．
６−３．４ (５Ｈ、ｍ）、３．０８−２．９５ (２Ｈ、
ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．２３−２．１
２ (１Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ）。 13Ｃ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール）δ１６６．
７、１５９．３、１５０．０、１３２．８、１１１．
８、１１１．４、９８．７、６４．５、６３．５、６
１．８、５６．７、５６．０、４３．６、４１．２、３
７．５、３６．８ｐｐｍ。
クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５β−メタノ
−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α
−イル）ベンズアミド−ハイドロクロリド １５ ５℃でメタノール（０．２ｍｌ）に溶解した例１１の遊
離塩基１４ (３ｍｇ）にＨＣｌ／メタノール（０．５ｍ
ｌ）を加えた。得られた溶液を窒素気流下で濃縮し、水
に溶解し、凍結し、凍結乾燥して目的の塩酸塩１５
(２．７ｍｇ）を得た：マススペクトル、Ｃ16Ｈ20Ｎ3
Ｏ2 Ｃｌの理論値、３２１．１２４４、実測値、３２
１．１２４５。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ４−メ
タノール）δ７．７４ (１Ｈ、ｓ）、６．５４ (１Ｈ、
ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、
３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１、１．６Ｈｚ）、３．
６−３．４ (５Ｈ、ｍ）、３．０８−２．９５ (２Ｈ、
ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．２３−２．１
２ (１Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ）。 13Ｃ ＮＭＲ（ｄ４−メタノール）δ１６６．
７、１５９．３、１５０．０、１３２．８、１１１．
８、１１１．４、９８．７、６４．５、６３．５、６
１．８、５６．７、５６．０、４３．６、４１．２、３
７．５、３６．８ｐｐｍ。
【００３３】例１２Ａ （±）−４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，５β−メタノ−１Ｈ−３
ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α−イ
ル）−２−エトキシベンズアミド、塩酸
ロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，５β−メタノ−１Ｈ−３
ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−４α−イ
ル）−２−エトキシベンズアミド、塩酸
【化３５】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−エトキシ−４−アセトアミド
−５−クロロ安息香酸溶液にカルボニルジイミダゾール
（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時
間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の例１８ (５７ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）からのアザテトラサイクル１１
溶液を滴下して加え、反応液を室温で３４時間攪拌し
た。食塩水（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３４０ｍｇ）
溶液を加え、この溶液をクロロホルム（５×）で抽出し
た。合わさった有機抽出物を水及び食塩水で洗滌し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮して無色の泡様物
質（ｆｏａｍ）（１７８ｍｇ）を得た。この残渣をエタ
ノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム（９．５／
９０／０．５）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラ
フして所望のアミド（１２０ｍｇ、７７％）を無色粉末
として得た。ＭＳ，Ｃ19Ｈ24Ｎ3 Ｏ3 Ｃｌの理論値：３
７７．１５０６，実測値３７７．１５１１。エタノール
中のこのアセトアミド（１１７ｍｇ）と水酸化カリウム
（１０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液をその後還流下２
時間加熱した。溶液をその後濃縮して残渣として、これ
を２０ｍｌの水に入れ、濾過して標題化合物（８９ｍ
ｇ、８６％）を遊離塩基として得た。メタノール（０．
５ｍｌ）中のこのアミドをＨＣｌ／メタノール〔アセチ
ルクロライド（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とメタノ
ール（０．５ｍｌ）から調製〕で処理した。得られた塩
をメタノール／ジエチルエーテルで結晶化して標題化合
物（８８ｍｇ）を無色粉末として得た。融点２６３−２
６４℃、分析Ｃ17Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 Ｃｌ．１．１．ＨＣｌ．
Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、６．４２；Ｎ、
１０．６７；Ｃｌ、１８．９０。実測値：Ｃ、５１．６
８；Ｈ、６．１５；Ｎ、１０．６９；Ｃｌ、１８．６
１。ＭＳ理論値Ｃ17Ｈ22Ｎ3 Ｏ2Ｃｌ：３３５．１４０
０；実測値：３３５．１４１４。
−５−クロロ安息香酸溶液にカルボニルジイミダゾール
（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時
間攪拌した後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の例１８ (５７ｍ
ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）からのアザテトラサイクル１１
溶液を滴下して加え、反応液を室温で３４時間攪拌し
た。食塩水（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３４０ｍｇ）
溶液を加え、この溶液をクロロホルム（５×）で抽出し
た。合わさった有機抽出物を水及び食塩水で洗滌し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下濃縮して無色の泡様物
質（ｆｏａｍ）（１７８ｍｇ）を得た。この残渣をエタ
ノール／クロロホルム／水酸化アンモニウム（９．５／
９０／０．５）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラ
フして所望のアミド（１２０ｍｇ、７７％）を無色粉末
として得た。ＭＳ，Ｃ19Ｈ24Ｎ3 Ｏ3 Ｃｌの理論値：３
７７．１５０６，実測値３７７．１５１１。エタノール
中のこのアセトアミド（１１７ｍｇ）と水酸化カリウム
（１０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液をその後還流下２
時間加熱した。溶液をその後濃縮して残渣として、これ
を２０ｍｌの水に入れ、濾過して標題化合物（８９ｍ
ｇ、８６％）を遊離塩基として得た。メタノール（０．
５ｍｌ）中のこのアミドをＨＣｌ／メタノール〔アセチ
ルクロライド（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とメタノ
ール（０．５ｍｌ）から調製〕で処理した。得られた塩
をメタノール／ジエチルエーテルで結晶化して標題化合
物（８８ｍｇ）を無色粉末として得た。融点２６３−２
６４℃、分析Ｃ17Ｈ22Ｎ3 Ｏ2 Ｃｌ．１．１．ＨＣｌ．
Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、６．４２；Ｎ、
１０．６７；Ｃｌ、１８．９０。実測値：Ｃ、５１．６
８；Ｈ、６．１５；Ｎ、１０．６９；Ｃｌ、１８．６
１。ＭＳ理論値Ｃ17Ｈ22Ｎ3 Ｏ2Ｃｌ：３３５．１４０
０；実測値：３３５．１４１４。
【００３４】例１２Ｂ （±）−４−ジメチルアミノ−
５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，５β−メタノ−
１Ｈ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−
４α−イル）−２−メトキシベンズアミド，ＨＣｌ
５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，５β−メタノ−
１Ｈ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−
４α−イル）−２−メトキシベンズアミド，ＨＣｌ
【化３６】 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ジメチル
アミノ−５−クロロ安息香酸（６７ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（４７ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌
後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の例１８からのアザテトラサイ
クル１１ (４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
し、反応液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真
空下濃縮後、炭酸カリウムの濃縮水性溶液を加え、混合
物をクロロホルム（３×）で抽出した。合わさった有機
抽出物を水（２×）及び食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下濃縮して無色固体（１７７ｍｇ）
を得た。この残渣をメタノール（ＮＨ3 で飽和）／クロ
ロホルム（３／９７）で溶出するシリカゲル上のクロマ
トグラフをして、所望のアミド（６６ｍｇ、６５％）を
無色粉末を得た。このメタノール（０．５ｍｌ）中のア
ミドをＨＣｌ／メタノール〔アセチルクロライド（１３
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）
から調製〕で処理した。得られた塩をメタノール／ジエ
チルエーテルで結晶化して標題化合物（６４ｍｇ）を無
色粉末として得た。融点２１６−２１７℃。分析値，理
論値Ｃ18Ｈ24Ｎ3 Ｏ2 Ｃｌ，ＨＣｌ：Ｃ、５５．９６；
Ｈ、６．６２；Ｎ、１０．８８；Ｃｌ、１８．３５。実
測値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、６．３５；Ｎ、１０．５
４；Ｃｌ、１７．９４。ＭＳ Ｍ＋１理論値Ｃ17Ｈ22Ｎ
3 Ｏ2 Ｃｌ：３５０；実測値：３５０。
アミノ−５−クロロ安息香酸（６７ｍｇ、０．２９ｍｍ
ｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（４７ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌
後、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の例１８からのアザテトラサイ
クル１１ (４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
し、反応液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真
空下濃縮後、炭酸カリウムの濃縮水性溶液を加え、混合
物をクロロホルム（３×）で抽出した。合わさった有機
抽出物を水（２×）及び食塩水で洗滌し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下濃縮して無色固体（１７７ｍｇ）
を得た。この残渣をメタノール（ＮＨ3 で飽和）／クロ
ロホルム（３／９７）で溶出するシリカゲル上のクロマ
トグラフをして、所望のアミド（６６ｍｇ、６５％）を
無色粉末を得た。このメタノール（０．５ｍｌ）中のア
ミドをＨＣｌ／メタノール〔アセチルクロライド（１３
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）
から調製〕で処理した。得られた塩をメタノール／ジエ
チルエーテルで結晶化して標題化合物（６４ｍｇ）を無
色粉末として得た。融点２１６−２１７℃。分析値，理
論値Ｃ18Ｈ24Ｎ3 Ｏ2 Ｃｌ，ＨＣｌ：Ｃ、５５．９６；
Ｈ、６．６２；Ｎ、１０．８８；Ｃｌ、１８．３５。実
測値：Ｃ、５５．６０；Ｈ、６．３５；Ｎ、１０．５
４；Ｃｌ、１７．９４。ＭＳ Ｍ＋１理論値Ｃ17Ｈ22Ｎ
3 Ｏ2 Ｃｌ：３５０；実測値：３５０。
【００３５】スキームII
【化３７】 スキームIIの方法は以下の説明で理解される。アリルヨ
ードマロネート１６とＮ−ＢＯＣアリリックアミン１７
を光分解反応させてアザビシクリックマロネート１８を
得る。マロネート１８を反応させて不飽和エステル１９
を製造する。このエステル１９を還元してアリリックア
ルコール２０を得、これで対応するトリクロロイミデー
トを熱的に転位させてトリクロロアセトアミド２１を得
る。このトリクロロアセトアミド２１をボランと反応さ
せ、過酸化水素で酸化してアルコール２２を作成する。
このアルコール２２をｐ−トルエンスルホニルクロリド
と反応させて粗トシレートを製造し、これをトリフルオ
ロ酢酸で脱保護し、ヒューニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ’
ｓ ｂａｓｅ）の存在下で環状化させてテトラサイクル
１１を得る。
ードマロネート１６とＮ−ＢＯＣアリリックアミン１７
を光分解反応させてアザビシクリックマロネート１８を
得る。マロネート１８を反応させて不飽和エステル１９
を製造する。このエステル１９を還元してアリリックア
ルコール２０を得、これで対応するトリクロロイミデー
トを熱的に転位させてトリクロロアセトアミド２１を得
る。このトリクロロアセトアミド２１をボランと反応さ
せ、過酸化水素で酸化してアルコール２２を作成する。
このアルコール２２をｐ−トルエンスルホニルクロリド
と反応させて粗トシレートを製造し、これをトリフルオ
ロ酢酸で脱保護し、ヒューニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ’
ｓ ｂａｓｅ）の存在下で環状化させてテトラサイクル
１１を得る。
【００３６】スキームIIに示した方法の詳細は以下の例
１３〜１８で例示される。
１３〜１８で例示される。
【００３７】例１３ ２−（１，１−ジメチルエチル）
−５，５−ジメチル−３ａβ，６ａβ−ヘキサヒドロシ
クロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２，５，５ (１Ｈ，４Ｈ）
−トリカルボキシレート １８
−５，５−ジメチル−３ａβ，６ａβ−ヘキサヒドロシ
クロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２，５，５ (１Ｈ，４Ｈ）
−トリカルボキシレート １８
【化３８】 １０ｍｌのベンゼン中の１．２７ｇ（４．２６ｍｍｏ
ｌ）の２−ヨード−２−（２−プロペン−１−イル）ジ
メチルマロネート（アリルヨードマロネート）１６ (ク
ラン（Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．）；チェン（Ｃｈｅｎ，
Ｍ．−Ｈ．）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ササエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１
９８９年、第１１１巻、８８７２頁参照）と１．３４ｇ
（８．５２ｍｍｏｌ）のＮ−ブトキシカルバモイルアリ
ルアミン（Ｎ−ＢＯＣアリリックアミン）１７の溶液
に、シリンジで０．１６ｍｌのビス（トリブチルアミ
ン）を加えた。清澄な均一溶液をサンランプ（ｄ＝８ｃ
ｍ）の光に３０分間あててから、光源を除き５ｍｌのト
リエチルアミンを加えた。溶液を還流しながら２０時間
加熱した後、濃い赤茶色の混合液を減圧下で濃縮した。
１５０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン、１：５から１：３）で０．６
１ｇのアザビシクル１８が清澄な油として得られた。マ
ススペクトル：Ｃ16Ｈ25ＮＯ6 Ｍ+ ３２７。元素分析、
Ｃ16Ｈ25ＮＯ6 の理論値：Ｃ、５８．６９；Ｈ、７．７
１；Ｎ、４．２８；実測値：Ｃ、５７．８７；Ｈ、７．
６２；Ｎ、４．０７。
ｌ）の２−ヨード−２−（２−プロペン−１−イル）ジ
メチルマロネート（アリルヨードマロネート）１６ (ク
ラン（Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．）；チェン（Ｃｈｅｎ，
Ｍ．−Ｈ．）ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ササエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１
９８９年、第１１１巻、８８７２頁参照）と１．３４ｇ
（８．５２ｍｍｏｌ）のＮ−ブトキシカルバモイルアリ
ルアミン（Ｎ−ＢＯＣアリリックアミン）１７の溶液
に、シリンジで０．１６ｍｌのビス（トリブチルアミ
ン）を加えた。清澄な均一溶液をサンランプ（ｄ＝８ｃ
ｍ）の光に３０分間あててから、光源を除き５ｍｌのト
リエチルアミンを加えた。溶液を還流しながら２０時間
加熱した後、濃い赤茶色の混合液を減圧下で濃縮した。
１５０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン、１：５から１：３）で０．６
１ｇのアザビシクル１８が清澄な油として得られた。マ
ススペクトル：Ｃ16Ｈ25ＮＯ6 Ｍ+ ３２７。元素分析、
Ｃ16Ｈ25ＮＯ6 の理論値：Ｃ、５８．６９；Ｈ、７．７
１；Ｎ、４．２８；実測値：Ｃ、５７．８７；Ｈ、７．
６２；Ｎ、４．０７。
【００３８】例１４ ２−（１，１−ジメチルエチル）
−５−メチル−３，３ａβ，６ａβ−テトラヒドロシク
ロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２，５ (１Ｈ）−ジカルボキ
シレート １９
−５−メチル−３，３ａβ，６ａβ−テトラヒドロシク
ロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２，５ (１Ｈ）−ジカルボキ
シレート １９
【化３９】 １００ｍｌのジメチルスルホキサイド中の８．０ｇ（２
４．４ｍｍｏｌ）の例１３のアザビシクルジエステル１
８と１．３４ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリ
ウムの溶液を、１６０℃で５．５時間加熱した。混合液
を冷却し、４０００ｍｌの水に注いだ。この溶液をエー
テルで抽出した（５×２４００ｍｌ）。有機層を一緒に
して、水で洗浄し（４×１０００ｍｌ）、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４．
８１ｇのジアステレオマーエステルを赤褐色の油として
得た。これをさらに精製することなく使用した。
４．４ｍｍｏｌ）の例１３のアザビシクルジエステル１
８と１．３４ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリ
ウムの溶液を、１６０℃で５．５時間加熱した。混合液
を冷却し、４０００ｍｌの水に注いだ。この溶液をエー
テルで抽出した（５×２４００ｍｌ）。有機層を一緒に
して、水で洗浄し（４×１０００ｍｌ）、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４．
８１ｇのジアステレオマーエステルを赤褐色の油として
得た。これをさらに精製することなく使用した。
【００３９】−７８℃の１２５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の３．３６ｍｌ（２３．９ｍｍｏｌ）のジイソプロ
ピルアミンの溶液に、シリンジでヘキサン中の１４．４
ｍｌの１．５５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を加え
た。５分間攪拌後７５ｍｌのテトラヒドロフラン中の
４．８１ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーエ
ステルと１４．３ｍｌのヘキサメチルホスホルアミドの
溶液をカニューレで加えた。この褐色の溶液を−７８℃
で４０分間攪拌後、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の
７．２ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のジフェニルジセレニド
の溶液を加えた。得られた赤色の溶液を０℃に暖め、
２．５時間攪拌した。この溶液を９００ｍｌの塩化アン
モニウムの飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した（４
×２００ｍｌ）。有機層を一緒にして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８．７２
ｇの赤橙色の油を得た。Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５０
０システムのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン、１５：８５；流速２００ｍｌ／分）により、４．７
４ｇのジアステレオマーセレニドが黄色の油として得ら
れた。
ン中の３．３６ｍｌ（２３．９ｍｍｏｌ）のジイソプロ
ピルアミンの溶液に、シリンジでヘキサン中の１４．４
ｍｌの１．５５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を加え
た。５分間攪拌後７５ｍｌのテトラヒドロフラン中の
４．８１ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のジアステレオマーエ
ステルと１４．３ｍｌのヘキサメチルホスホルアミドの
溶液をカニューレで加えた。この褐色の溶液を−７８℃
で４０分間攪拌後、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の
７．２ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のジフェニルジセレニド
の溶液を加えた。得られた赤色の溶液を０℃に暖め、
２．５時間攪拌した。この溶液を９００ｍｌの塩化アン
モニウムの飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した（４
×２００ｍｌ）。有機層を一緒にして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８．７２
ｇの赤橙色の油を得た。Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５０
０システムのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン、１５：８５；流速２００ｍｌ／分）により、４．７
４ｇのジアステレオマーセレニドが黄色の油として得ら
れた。
【００４０】−７８℃の１７５ｍｌのジクロロメタン中
の４．７４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のジアステレオマー
セレニドの溶液に、２．８９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の
ｍ−クロロペル安息香酸を少量ずつ加えた。この懸濁液
を−７８℃で２時間攪拌した。ジメチルスルフィド（１
ｍｌ）を加え、懸濁液を−７８℃でさらに１時間攪拌し
た。０．５ｍｌのピリジンを添加後、カニューレで冷懸
濁液を５００ｍｌの還流している四塩化炭素に直接加え
た。この黄色の均一な溶液を２分間還流し、氷浴で室温
に冷却し、８００ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液
（１５ｇの炭酸カリウムを含む）中に注いだ。この混合
液をジクロロメタンで抽出した（４×１５０ｍｌ）。す
べての有機抽出液を一緒にして無水炭酸カリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６．７７ｇの黄色の
油を得た。Ｗａｔｅｒ Ｐｒｅｐ５００システムのクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１５：８５か
ら２５：７５；流速２００ｍｌ／分）により、２．０２
ｇの不飽和エステル１９が油として得られた。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．７６ (３Ｈ，ｓ）、６．６１
（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）１３
６．２、１４４．８、１５４．０、１６５．３ｐｐｍ。
の４．７４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のジアステレオマー
セレニドの溶液に、２．８９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の
ｍ−クロロペル安息香酸を少量ずつ加えた。この懸濁液
を−７８℃で２時間攪拌した。ジメチルスルフィド（１
ｍｌ）を加え、懸濁液を−７８℃でさらに１時間攪拌し
た。０．５ｍｌのピリジンを添加後、カニューレで冷懸
濁液を５００ｍｌの還流している四塩化炭素に直接加え
た。この黄色の均一な溶液を２分間還流し、氷浴で室温
に冷却し、８００ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液
（１５ｇの炭酸カリウムを含む）中に注いだ。この混合
液をジクロロメタンで抽出した（４×１５０ｍｌ）。す
べての有機抽出液を一緒にして無水炭酸カリウム上で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６．７７ｇの黄色の
油を得た。Ｗａｔｅｒ Ｐｒｅｐ５００システムのクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１５：８５か
ら２５：７５；流速２００ｍｌ／分）により、２．０２
ｇの不飽和エステル１９が油として得られた。 1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．７６ (３Ｈ，ｓ）、６．６１
（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）１３
６．２、１４４．８、１５４．０、１６５．３ｐｐｍ。
【００４１】例１５ ２−（１，１−ジメチルエチル）
−５−ヒドロキシメチル−３、３ａβ，６、６ａβ−テ
トラヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２（Ｈ）−カ
ルボキシレート ２０
−５−ヒドロキシメチル−３、３ａβ，６、６ａβ−テ
トラヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール−２（Ｈ）−カ
ルボキシレート ２０
【化４０】 −７８℃の６０ｍｌのジクロロメタン中の例１４の不飽
和エステル１．９６ｇの溶液に、シリンジでジクロロメ
タン中の１．０Ｍのジイソブチルアルミナムハイドライ
ドの１８．３ｍｌを加えた。この溶液を−７８℃で９０
分間攪拌した。−７８℃で１ｍｌのメタノールで反応を
停止させ８００ｍｌのロッシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ
ｓ ｓａｌｔ）の飽和水溶液中に注いだ。一晩攪拌後、
混合液をジクロロメタンで抽出した（４×１５０ｍ
ｌ）。有機抽出液を一緒にして、無水炭酸カリウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．７５ｇの淡黄
色の油を得た。２１０ｇのシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で
１．５ｇの上記アルコール２０が油として得られた。 1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ４．１７ (２Ｈ、ｂｒｓ）、
５．５０ (１Ｈ、ｂｒｓ）、13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）６０．５、１２６．６、１４３．１、１５３．７
ｐｐｍ。
和エステル１．９６ｇの溶液に、シリンジでジクロロメ
タン中の１．０Ｍのジイソブチルアルミナムハイドライ
ドの１８．３ｍｌを加えた。この溶液を−７８℃で９０
分間攪拌した。−７８℃で１ｍｌのメタノールで反応を
停止させ８００ｍｌのロッシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ
ｓ ｓａｌｔ）の飽和水溶液中に注いだ。一晩攪拌後、
混合液をジクロロメタンで抽出した（４×１５０ｍ
ｌ）。有機抽出液を一緒にして、無水炭酸カリウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．７５ｇの淡黄
色の油を得た。２１０ｇのシリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）で
１．５ｇの上記アルコール２０が油として得られた。 1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ４．１７ (２Ｈ、ｂｒｓ）、
５．５０ (１Ｈ、ｂｒｓ）、13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）６０．５、１２６．６、１４３．１、１５３．７
ｐｐｍ。
【００４２】例１６ １，１−ジメチルエチルヘキサヒ
ドロ−５−メチレン−４β−〔（トリクロロアセチル）
アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロー
ル−２(１Ｈ）−カルボキシレート ２１
ドロ−５−メチレン−４β−〔（トリクロロアセチル）
アミノ〕−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロー
ル−２(１Ｈ）−カルボキシレート ２１
【化４１】 １１ｍｌのエーテル中の２５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）
の水素化ナトリウムの懸濁液に、４ｍｌのエーテル中の
例１５の１．０１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のアルコール２
０の溶液を加えた。５分間攪拌後、淡黄色の溶液を０℃
に冷却し、０．４４ｍｌ（４．４１ｍｍｏｌ）のトリク
ロロアセトニトリルで処理した。得られた黄褐色の均一
の溶液を０℃で１５分間攪拌し、室温に暖め、３０分間
攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮した。得られた褐
色の油を、０．０６ｍｌのメタノールを含有する５０ｍ
ｌのペンタン中で１分間攪拌した。この懸濁液を濾過
し、減圧下で濃縮して１．３ｇのイミデートを清澄な油
として得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：３２４０ｃｍ-1； 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ４．８５ (２Ｈ、ｂｒ、
ｓ）、８．１２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒｓ）。
の水素化ナトリウムの懸濁液に、４ｍｌのエーテル中の
例１５の１．０１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のアルコール２
０の溶液を加えた。５分間攪拌後、淡黄色の溶液を０℃
に冷却し、０．４４ｍｌ（４．４１ｍｍｏｌ）のトリク
ロロアセトニトリルで処理した。得られた黄褐色の均一
の溶液を０℃で１５分間攪拌し、室温に暖め、３０分間
攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮した。得られた褐
色の油を、０．０６ｍｌのメタノールを含有する５０ｍ
ｌのペンタン中で１分間攪拌した。この懸濁液を濾過
し、減圧下で濃縮して１．３ｇのイミデートを清澄な油
として得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ 3 ）：３２４０ｃｍ-1； 1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ４．８５ (２Ｈ、ｂｒ、
ｓ）、８．１２ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【００４３】２０ｍｌのキシレン中の０．９ｇ（２．３
４ｍｍｏｌ）の溶液を９時間還流した。均一溶液を冷却
し、シリカゲルで直接精製（酢酸エチル：ヘキサン、
１：４）して０．２９ｇの出発物質を得た。さらに溶出
して０．１７ｇの上記トリクロロアセトアミド２１を固
体として得た。融点１７８．０−１７９．０℃（エーテ
ル／ジクロロメタン）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
４．４９ (１Ｈ、ｍ）、５．１２ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ
ｄ）。
４ｍｍｏｌ）の溶液を９時間還流した。均一溶液を冷却
し、シリカゲルで直接精製（酢酸エチル：ヘキサン、
１：４）して０．２９ｇの出発物質を得た。さらに溶出
して０．１７ｇの上記トリクロロアセトアミド２１を固
体として得た。融点１７８．０−１７９．０℃（エーテ
ル／ジクロロメタン）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
４．４９ (１Ｈ、ｍ）、５．１２ｐｐｍ（２Ｈ、ｂｒ
ｄ）。
【００４４】例１７ ヘキサヒドロ−５α−（ヒドロキ
シメチル）−４β−〔（トリクロロアセチル）アミノ〕
−１Ｈ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
２２
シメチル）−４β−〔（トリクロロアセチル）アミノ〕
−１Ｈ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
２２
【化４２】 ５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１６ｇ（０．４１
ｍｍｏｌ）の例１６のトリクロロアセトアミド２１の溶
液に、シリンジでテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのボ
ラン／テトラヒドロフラン複合体溶液（１．０３ｍｌ、
１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。清澄な均一溶液を２時間
攪拌した後、１０ｍｌの１０％酢酸ナトリウムの水溶液
で処理し、次に１．１ｍｌの３０％過酸化水素で処理し
た。３時間攪拌後、溶液を酢酸エチルで抽出した（４×
２０ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒にして無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
５０ｇのシリカゲル（酢酸エチル）で濾過して、８５ｍ
ｇのジアステレオメリックアルコールを油として得た。
５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン、２：３）により２５ｍｇのｓｙｎジアス
テレオマーを油として得た。さらに溶出して１０ｍｇの
ａｎｔｉアルコール２２を油として得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ３．６９ (２Ｈ，ｍ）、３．８２ｐｐ
ｍ（１Ｈ、ｍ）。
ｍｍｏｌ）の例１６のトリクロロアセトアミド２１の溶
液に、シリンジでテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのボ
ラン／テトラヒドロフラン複合体溶液（１．０３ｍｌ、
１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。清澄な均一溶液を２時間
攪拌した後、１０ｍｌの１０％酢酸ナトリウムの水溶液
で処理し、次に１．１ｍｌの３０％過酸化水素で処理し
た。３時間攪拌後、溶液を酢酸エチルで抽出した（４×
２０ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒にして無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
５０ｇのシリカゲル（酢酸エチル）で濾過して、８５ｍ
ｇのジアステレオメリックアルコールを油として得た。
５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン、２：３）により２５ｍｇのｓｙｎジアス
テレオマーを油として得た。さらに溶出して１０ｍｇの
ａｎｔｉアルコール２２を油として得た。 1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ３．６９ (２Ｈ，ｍ）、３．８２ｐｐ
ｍ（１Ｈ、ｍ）。
【００４５】例１８ Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，
５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピ
ロール−４α−イル）アミン １１
５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ〔Ｃ〕ピ
ロール−４α−イル）アミン １１
【化４３】 ０℃の２ｍｌのピリジン中の７ｍｇ（０．０１８ｍｍｏ
ｌ）の例１７のａｎｔｉアルコール２２の溶液に２０ｍ
ｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルク
ロリドを加えた。均一溶液を５℃で一晩放置した。溶液
を減圧下で濃縮した。固体残渣を５ｍｌの水にとり、エ
ーテルで抽出した（２×５ｍｌ）。すべての有機抽出液
を一緒にして硫酸銅（II）の飽和水溶液で洗浄し（２×
５ｍｌ）、５ｍｌの食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６ｍｇの粗
トシレートを油として得た。３ｍｌのトリフルオロ酢酸
中のトシレートの溶液を０℃で３０分間攪拌し、氷水浴
中から取り出し、さらに３０分間攪拌した。
ｌ）の例１７のａｎｔｉアルコール２２の溶液に２０ｍ
ｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルク
ロリドを加えた。均一溶液を５℃で一晩放置した。溶液
を減圧下で濃縮した。固体残渣を５ｍｌの水にとり、エ
ーテルで抽出した（２×５ｍｌ）。すべての有機抽出液
を一緒にして硫酸銅（II）の飽和水溶液で洗浄し（２×
５ｍｌ）、５ｍｌの食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６ｍｇの粗
トシレートを油として得た。３ｍｌのトリフルオロ酢酸
中のトシレートの溶液を０℃で３０分間攪拌し、氷水浴
中から取り出し、さらに３０分間攪拌した。
【００４６】清澄な均一溶液を減圧下で濃縮した。得ら
れた油を４ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、
０．１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンで処理した。
溶液を４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５ｍ
ｌの１０％炭酸カリウム溶液にとり、クロロホルムで抽
出した（３×５ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒にし
て無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
した。褐色の油を０．５ｇのシリカゲルのクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウ
ム、８５：１５：１）により２ｍｇのテトラサイクル１
１を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．７８ (４
Ｈ、ｍ）、２．９９（４Ｈ、ｍ）、３．３２（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｂｒ ｔ）。13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ 3 ）３７．６８、３８．３１、４１．９３、
４５．５６、６４．７３、６５．２９、６６．４８、６
９．８３ｐｐｍ。
れた油を４ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、
０．１ｍｌのジイソプロピルエチルアミンで処理した。
溶液を４８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５ｍ
ｌの１０％炭酸カリウム溶液にとり、クロロホルムで抽
出した（３×５ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒にし
て無水炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
した。褐色の油を０．５ｇのシリカゲルのクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウ
ム、８５：１５：１）により２ｍｇのテトラサイクル１
１を得た。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．７８ (４
Ｈ、ｍ）、２．９９（４Ｈ、ｍ）、３．３２（１Ｈ、ｂ
ｒ ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｂｒ ｔ）。13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ 3 ）３７．６８、３８．３１、４１．９３、
４５．５６、６４．７３、６５．２９、６６．４８、６
９．８３ｐｐｍ。
【００４７】スキームIII
【化４４】 スキームIII は本明細書の反応系列の一部をさらに示
す。反応スキームIII に関してメチルフェニルスルホニ
ルアセテートを反応させてアリル化アセテート２３を作
成する。このアリル化アセテートをＮ−ヨードサクシニ
ミドと反応させてヨード化フェニルスルホニルアセテー
ト２４を作成する。Ｎ−ＢＯＣアリルアミンとヨード化
フェニルスルホニルアセテート２４を反応させて、ビシ
クリック化合物２５を作成する。２５を還元除去してビ
シクロアミン６を得る方法は、スキームＩで前述した中
間体への別の方法を与える。以下の例１９〜２４により
スキームIII の反応系列を詳述する。
す。反応スキームIII に関してメチルフェニルスルホニ
ルアセテートを反応させてアリル化アセテート２３を作
成する。このアリル化アセテートをＮ−ヨードサクシニ
ミドと反応させてヨード化フェニルスルホニルアセテー
ト２４を作成する。Ｎ−ＢＯＣアリルアミンとヨード化
フェニルスルホニルアセテート２４を反応させて、ビシ
クリック化合物２５を作成する。２５を還元除去してビ
シクロアミン６を得る方法は、スキームＩで前述した中
間体への別の方法を与える。以下の例１９〜２４により
スキームIII の反応系列を詳述する。
【００４８】例１９ ブ−３−テン−１−カルボメトキ
シ−１−イル−フェニルスルホン ２３
シ−１−イル−フェニルスルホン ２３
【化４５】 ０℃の３５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．１５ｇ
（５３．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、
シリンジで５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．６ｇ
（４４．８ｍｍｏｌ）メチルフェニルスルホニルアセテ
ート溶液を加えた。均一溶液を室温に暖め、１５分間攪
拌した。得られた白色の懸濁液を５．４ｇ（４４．８ｍ
ｍｏｌ）のアリルブロマイドで処理した。２０時間攪拌
した後、混合液を１００ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した（３×２００ｍｌ）。すべての有機抽出液を
一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮して１１．５ｇの粗生成物を得た。Ｗａｔｅ
ｒ Ｐｒｅｐ ５００システムでクロマトグラフィーし
て（酢酸エチル：ヘキサン、７：９３から１２：８８；
流速２００ｍｌ／分）、６．８６ｇのアルキル化アセテ
ート２３を油として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ２．７２ (２Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、４．
０２ (１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．０Ｈｚ）、５．
１３（２Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６０
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｔ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）。元素分析、Ｃ12Ｈ14Ｏ4 Ｓの理論値：Ｃ、５６．
６８；Ｈ、５．５６；実測値：Ｃ、５６．３７；Ｈ、
５．５４。
（５３．８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、
シリンジで５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．６ｇ
（４４．８ｍｍｏｌ）メチルフェニルスルホニルアセテ
ート溶液を加えた。均一溶液を室温に暖め、１５分間攪
拌した。得られた白色の懸濁液を５．４ｇ（４４．８ｍ
ｍｏｌ）のアリルブロマイドで処理した。２０時間攪拌
した後、混合液を１００ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した（３×２００ｍｌ）。すべての有機抽出液を
一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮して１１．５ｇの粗生成物を得た。Ｗａｔｅ
ｒ Ｐｒｅｐ ５００システムでクロマトグラフィーし
て（酢酸エチル：ヘキサン、７：９３から１２：８８；
流速２００ｍｌ／分）、６．８６ｇのアルキル化アセテ
ート２３を油として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ２．７２ (２Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、４．
０２ (１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．０Ｈｚ）、５．
１３（２Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｍ）、７．６０
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｔ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）。元素分析、Ｃ12Ｈ14Ｏ4 Ｓの理論値：Ｃ、５６．
６８；Ｈ、５．５６；実測値：Ｃ、５６．３７；Ｈ、
５．５４。
【００４９】例２０ ２−（１，１−ジメチルエチル）
−５−メチルヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−５−（フェニルスルホニル）−
２，５（１Ｈ，４Ｈ）−ジカルボキシレート ２５
−５−メチルヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−５−（フェニルスルホニル）−
２，５（１Ｈ，４Ｈ）−ジカルボキシレート ２５
【化４６】 ２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の５０ｍｇ（１．２３
ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、０．２８５
ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の例１９のスルホン２３を加え
た。３０分間攪拌後、清澄な混合液をカニューレを用い
て１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２５ｇ（１．
１２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードサクシニミドで処理した。
得られた懸濁液を暗所で１時間攪拌し、７５ｇのシリカ
ゲルで直接処理して（エーテル）０．３８ｇの不安定な
ヨードスルホニルアセテート２４を橙褐色の油として得
た。３ｍｌのベンゼン中の０．３８ｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）のヨードスルホニルアセテート２４と０．２９ｇ
（１．８５ｍｍｏｌ）のＮ−ＢＯＣアリルアミンに、シ
リンジで０．０５４ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）のビス
（トリブチルチン）を加えた。
ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムの懸濁液に、０．２８５
ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の例１９のスルホン２３を加え
た。３０分間攪拌後、清澄な混合液をカニューレを用い
て１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２５ｇ（１．
１２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードサクシニミドで処理した。
得られた懸濁液を暗所で１時間攪拌し、７５ｇのシリカ
ゲルで直接処理して（エーテル）０．３８ｇの不安定な
ヨードスルホニルアセテート２４を橙褐色の油として得
た。３ｍｌのベンゼン中の０．３８ｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）のヨードスルホニルアセテート２４と０．２９ｇ
（１．８５ｍｍｏｌ）のＮ−ＢＯＣアリルアミンに、シ
リンジで０．０５４ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）のビス
（トリブチルチン）を加えた。
【００５０】清澄な均一溶液を３０分間サンランプ（ｄ
＝８ｃｍ）の光にあてた後、光源を除去して１．５ｍｌ
のトリエチルアミンを加えた。得られた赤褐色の均一溶
液を１４時間加熱して還流した。懸濁液を減圧下で濃縮
して、５０ｇのシリカゲルで濾過して（酢酸エチル：ヘ
キサン、１：１）褐色の油を得た。中程度の圧力の液体
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：２；
流速８ｍｌ／分；１５×１０００ｍｍカラム）で０．１
７ｇのビシクル２５が油として得られた。13ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）２７．２、３５．１、３６．３、４０．
４、４０．７、４８．７、４９．５、５２．１、７８．
５、７９．０、１２７．９、１２８．４、１３３．２、
１３６．０、１５３．８、１６７．５ｐｐｍ。Ｃ20Ｈ27
ＮＯ6 Ｓのマススペクトル：Ｍ+1 ４１０。
＝８ｃｍ）の光にあてた後、光源を除去して１．５ｍｌ
のトリエチルアミンを加えた。得られた赤褐色の均一溶
液を１４時間加熱して還流した。懸濁液を減圧下で濃縮
して、５０ｇのシリカゲルで濾過して（酢酸エチル：ヘ
キサン、１：１）褐色の油を得た。中程度の圧力の液体
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：２；
流速８ｍｌ／分；１５×１０００ｍｍカラム）で０．１
７ｇのビシクル２５が油として得られた。13ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）２７．２、３５．１、３６．３、４０．
４、４０．７、４８．７、４９．５、５２．１、７８．
５、７９．０、１２７．９、１２８．４、１３３．２、
１３６．０、１５３．８、１６７．５ｐｐｍ。Ｃ20Ｈ27
ＮＯ6 Ｓのマススペクトル：Ｍ+1 ４１０。
【００５１】例２１ ２−（１，１−ジメチルエチル）
−５−（フェニルスルホニル）−５−（ホルミル）−ヘ
キサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロ
ール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ２６
−５−（フェニルスルホニル）−５−（ホルミル）−ヘ
キサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピロ
ール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ２６
【化４７】 −７８℃の１００ｍｍのジクロロメタン中の３．６ｇ
（８．８４ｍｍｏｌ）の例２０のビシクル２５の溶液
に、シリンジでジクロロメタン中の１．０Ｍのジイソブ
チルアルミナムハイドライド溶液２０．６ｍｌ（２０．
６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌後、３ｍ
ｍのメタノールで反応を停止し、８００ｍｍのロッシェ
ル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ ｓａｌｔ）の飽和水溶液
中に注いだ。混合液を一晩攪拌し、クロロホルムで抽出
した（４×５００ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒に
して炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て３．１ｇの上記アルデヒド２６を油として得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ９．７２ (１Ｈ、ｓ）。
（８．８４ｍｍｏｌ）の例２０のビシクル２５の溶液
に、シリンジでジクロロメタン中の１．０Ｍのジイソブ
チルアルミナムハイドライド溶液２０．６ｍｌ（２０．
６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間攪拌後、３ｍ
ｍのメタノールで反応を停止し、８００ｍｍのロッシェ
ル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ ｓａｌｔ）の飽和水溶液
中に注いだ。混合液を一晩攪拌し、クロロホルムで抽出
した（４×５００ｍｌ）。すべての有機抽出液を一緒に
して炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て３．１ｇの上記アルデヒド２６を油として得た。 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ９．７２ (１Ｈ、ｓ）。
【００５２】例２２ ２−（１，１−ジメチル）−５−
（フェニルスルホニル）−５−（ヒドロキシメチル）−
ヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピ
ロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ２７
（フェニルスルホニル）−５−（ヒドロキシメチル）−
ヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピ
ロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ２７
【化４８】 ０℃の３５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．１ｇ
（８．０６ｍｍｏｌ）の例２１のアルデヒド２６の溶液
に、シリンジでテトラヒドロフラン中の２．０Ｍの水素
化ホウ素リチウム６．０５ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃で１時間攪拌後清澄な均一溶液を２％塩酸
１５ｍｌで注意深く反応を停止させ、５０ｍｌの水に注
いだ。混合液をエーテルで抽出した（３×１００ｍ
ｌ）。すべての有機抽出液を一緒にして、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して３．０
９ｇの固体を得た。エーテルで再結晶して分析的に純粋
なアルコール２７を得た。融点１２６．０−１２７．０
℃。元素分析、Ｃ19Ｈ27ＮＯ5 Ｓ：Ｃ、５９．８２；
Ｈ、７．１５；Ｎ、３．６７；実測値：Ｃ、５９．５
８；Ｈ、７．１４；Ｎ、３．５８。
（８．０６ｍｍｏｌ）の例２１のアルデヒド２６の溶液
に、シリンジでテトラヒドロフラン中の２．０Ｍの水素
化ホウ素リチウム６．０５ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）を
加えた。０℃で１時間攪拌後清澄な均一溶液を２％塩酸
１５ｍｌで注意深く反応を停止させ、５０ｍｌの水に注
いだ。混合液をエーテルで抽出した（３×１００ｍ
ｌ）。すべての有機抽出液を一緒にして、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して３．０
９ｇの固体を得た。エーテルで再結晶して分析的に純粋
なアルコール２７を得た。融点１２６．０−１２７．０
℃。元素分析、Ｃ19Ｈ27ＮＯ5 Ｓ：Ｃ、５９．８２；
Ｈ、７．１５；Ｎ、３．６７；実測値：Ｃ、５９．５
８；Ｈ、７．１４；Ｎ、３．５８。
【００５３】例２３ ２−（１，１−ジメチル）−５−
（フェニルスルホニル）−５−（アセトキシメチル）−
ヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピ
ロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ２８
（フェニルスルホニル）−５−（アセトキシメチル）−
ヘキサヒドロ−３ａβ，６ａβ−シクロペンタ〔Ｃ〕ピ
ロール−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ２８
【化４９】 ４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．２７ｇ（８．５
７ｍｍｏｌ）の例２２のアルコール２７と２．１ｍｌ
（２５．７ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、０．９ｍｌ
（１２．９ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加えた。懸濁液
を１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。固体を５０
ｍｌの水に溶解しエーテルで抽出した（４×５０ｍ
ｌ）。すべての有機抽出液を一緒にして、硫酸銅（II）
の飽和水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、５０ｍｌの食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。１００ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２：３）によ
り、３．２４ｇの上記アセテートを泡様物質として得
た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．６４ (９Ｈ、
ｓ）、４．１６ (２Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、元素分析、Ｃ
21Ｈ29ＮＯ6 Ｓの理論値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、６．９
２；Ｎ、３．３１；実測値：Ｃ、５８．９４；Ｈ、７．
０１；Ｎ、３．０９。
７ｍｍｏｌ）の例２２のアルコール２７と２．１ｍｌ
（２５．７ｍｍｏｌ）のピリジンの溶液に、０．９ｍｌ
（１２．９ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加えた。懸濁液
を１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。固体を５０
ｍｌの水に溶解しエーテルで抽出した（４×５０ｍ
ｌ）。すべての有機抽出液を一緒にして、硫酸銅（II）
の飽和水溶液で洗浄し（２×５０ｍｌ）、５０ｍｌの食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。１００ｇのシリカゲルのクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２：３）によ
り、３．２４ｇの上記アセテートを泡様物質として得
た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．６４ (９Ｈ、
ｓ）、４．１６ (２Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、元素分析、Ｃ
21Ｈ29ＮＯ6 Ｓの理論値：Ｃ、５９．５５；Ｈ、６．９
２；Ｎ、３．３１；実測値：Ｃ、５８．９４；Ｈ、７．
０１；Ｎ、３．０９。
【００５４】例２４ シス−１，１−ジメチルエチルヘ
キサヒドロ−５−メチレンシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ６
キサヒドロ−５−メチレンシクロペンタ〔Ｃ〕ピロール
−２ (１Ｈ）−カルボキシレート ６
【化５０】 −２０℃の２１ｍｌのテトラヒドロフランと７ｍｌのメ
タノール中の０．３４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の例２３の
アセテート２８の溶液に、１７．７ｇの粉砕した２．５
％のナトリウムアマルガムを加えた。この混合液を−２
０℃で３時間攪拌して、１０℃に暖め、７５ｍｌの水で
希釈した。混合液をデカントして濾過した。濾液をエー
テルで抽出した（４×５０ｍｌ）。有機抽出液を一緒に
して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。２０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）により、０．１ｇ
の上記アルケン６が油として得られた。この生成物はあ
らゆる点で、別のスキームで合成した例５のアルケン６
と同じであった。
タノール中の０．３４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の例２３の
アセテート２８の溶液に、１７．７ｇの粉砕した２．５
％のナトリウムアマルガムを加えた。この混合液を−２
０℃で３時間攪拌して、１０℃に暖め、７５ｍｌの水で
希釈した。混合液をデカントして濾過した。濾液をエー
テルで抽出した（４×５０ｍｌ）。有機抽出液を一緒に
して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。２０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）により、０．１ｇ
の上記アルケン６が油として得られた。この生成物はあ
らゆる点で、別のスキームで合成した例５のアルケン６
と同じであった。
【００５５】以下の反応スキームIVはテトラサイクリッ
クベンズアミドを生成するための別の方法である。スキ
ームIVに示した反応系列では、化合物８は、ピリジウム
ジクロメート（ＰＤＣ）で酸化されて化合物２３が作成
される。化合物２３を反応させて化合物２４を作成す
る。化合物２４を反応させて化合物２５を作成して、こ
れを還元的に切断してテトラサイクル２６を作成する。
テトラサイクル２６をベンズアミド１２と反応させてテ
トラサイクルベンズアミド２７を作成し、これを塩基で
脱保護して、ＨＣｌで処理してベンズアミドテトラサイ
クル塩酸塩２８を作成する。例２５はスキームIVに示す
反応系列を例示する。
クベンズアミドを生成するための別の方法である。スキ
ームIVに示した反応系列では、化合物８は、ピリジウム
ジクロメート（ＰＤＣ）で酸化されて化合物２３が作成
される。化合物２３を反応させて化合物２４を作成す
る。化合物２４を反応させて化合物２５を作成して、こ
れを還元的に切断してテトラサイクル２６を作成する。
テトラサイクル２６をベンズアミド１２と反応させてテ
トラサイクルベンズアミド２７を作成し、これを塩基で
脱保護して、ＨＣｌで処理してベンズアミドテトラサイ
クル塩酸塩２８を作成する。例２５はスキームIVに示す
反応系列を例示する。
【００５６】スキームIV
【化５１】
【００５７】例２５ ４−メチル−Ｎ−（ヘキサヒドロ
−１Ｈ−２，５β−エタノ−３ａα，６ａα−シクロペ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）ベンゼンスルホンア
ミド２６
−１Ｈ−２，５β−エタノ−３ａα，６ａα−シクロペ
ンタ〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）ベンゼンスルホンア
ミド２６
【化５２】 前述したアルコール８をピリジウムジクロメートで酸化
してアルデヒド２３を得る。アルデヒド２３のウィティ
ッグのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇｏｌｅｆｉｎａｔｉ
ｏｎ）（Ｐｈ3 ＰＣＨ2 ）の後、ハイドロボレーション
／酸化（ＢＨ 3 ／ＴＨＦ；次にＨ2 Ｏ2 ／ＮａＯＨ）に
より、同族のアルコール２４が得られる。例８と９に記
載したように、トシル化、脱保護、そして閉環して目的
の化合物２５が得られる。トシル保護基を還元除去（Ｎ
ａ／ＮＨ3 ）してテトラサイクル２６が得られる。
してアルデヒド２３を得る。アルデヒド２３のウィティ
ッグのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇｏｌｅｆｉｎａｔｉ
ｏｎ）（Ｐｈ3 ＰＣＨ2 ）の後、ハイドロボレーション
／酸化（ＢＨ 3 ／ＴＨＦ；次にＨ2 Ｏ2 ／ＮａＯＨ）に
より、同族のアルコール２４が得られる。例８と９に記
載したように、トシル化、脱保護、そして閉環して目的
の化合物２５が得られる。トシル保護基を還元除去（Ｎ
ａ／ＮＨ3 ）してテトラサイクル２６が得られる。
【００５８】インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフ
ェン、インデン、ベンズイミダゾールそしてインダゾー
ルは以下の反応系列により形成される（ここでｍは、形
成されるテトラサイクルにより１又は２である）。
ェン、インデン、ベンズイミダゾールそしてインダゾー
ルは以下の反応系列により形成される（ここでｍは、形
成されるテトラサイクルにより１又は２である）。
【化５３】
【００５９】例２６ （±）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）−１Ｈ−インドール−３
−カルボキサミド、一塩酸塩
Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）−１Ｈ−インドール−３
−カルボキサミド、一塩酸塩
【化５４】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中のインドール−３−カルボン酸（６
４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイ
ミダゾール（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で４．５時間攪拌後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアザテ
トラサイクル１１ (５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶
液を滴下して加え、反応液を室温で４０時間攪拌した。
真空中で濃縮して残渣が得られ、これを１ＮのＫＯＨを
３ｍｌ加えてから酢酸エチルで抽出した（４×）。有機
抽出液を一緒にして、水（３×）と食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥した。真空中で濃縮し無色の固体（９
５ｍｇ）が得られ、これをメタノール／クロロホルム／
水酸化アンモニウム（９．５／９０／０．５）を溶出液
としてシリカゲルでクロマトグラフィーして、目的のア
ミド（４０ｍｇ、３８％）を無色の粉末として得た。
４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイ
ミダゾール（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で４．５時間攪拌後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアザテ
トラサイクル１１ (５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶
液を滴下して加え、反応液を室温で４０時間攪拌した。
真空中で濃縮して残渣が得られ、これを１ＮのＫＯＨを
３ｍｌ加えてから酢酸エチルで抽出した（４×）。有機
抽出液を一緒にして、水（３×）と食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥した。真空中で濃縮し無色の固体（９
５ｍｇ）が得られ、これをメタノール／クロロホルム／
水酸化アンモニウム（９．５／９０／０．５）を溶出液
としてシリカゲルでクロマトグラフィーして、目的のア
ミド（４０ｍｇ、３８％）を無色の粉末として得た。
【００６０】メタノール（０．５ｍｌ）中のこのアミド
をＨＣｌ／メタノール〔塩化アセチル（９．５ｍｇ，
０．１２ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）から調
製した〕で処理した。得られた塩をメタノール／ジエチ
ルエーテルで再結晶して標題の化合物（２８ｍｇ）を無
色の粉末として得た：融点３２４−３２５℃。元素分
析、Ｃ17Ｈ19Ｎ3 Ｏ・ＨＣｌ・１／４Ｈ2 Ｏの理論値：
Ｃ６３．３５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１３．０４。実測
値：Ｃ６３．６５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１２．８８。マ
ススペクトル、Ｃ17Ｈ19Ｎ3 Ｏの理論値：２８１．１５
２８；実測値：２８１．１５２８。
をＨＣｌ／メタノール〔塩化アセチル（９．５ｍｇ，
０．１２ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）から調
製した〕で処理した。得られた塩をメタノール／ジエチ
ルエーテルで再結晶して標題の化合物（２８ｍｇ）を無
色の粉末として得た：融点３２４−３２５℃。元素分
析、Ｃ17Ｈ19Ｎ3 Ｏ・ＨＣｌ・１／４Ｈ2 Ｏの理論値：
Ｃ６３．３５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１３．０４。実測
値：Ｃ６３．６５；Ｈ、６．４１；Ｎ、１２．８８。マ
ススペクトル、Ｃ17Ｈ19Ｎ3 Ｏの理論値：２８１．１５
２８；実測値：２８１．１５２８。
【００６１】例２７ （±）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）−１−メチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド、塩酸塩
Ｈ−２，５β−メタノ−３ａα，６ａα−シクロペンタ
〔Ｃ〕ピロール−４α−イル）−１−メチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド、塩酸塩
【化５５】 ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−メチルインダゾール−３−カ
ルボン酸（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ；フルジンスキ
ー（Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、第３０巻、１５３５頁、１９８７年）で調製し
た）の溶液にカルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後ＤＭ
Ｆ（２ｍｌ）中のアザテトラサイクル１１ (６５ｍｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁液
を室温で２０時間攪拌した後、６５℃に１．５時間加熱
した。次に反応混合液を窒素気流下で濃縮した。残渣に
１ＮＫＯＨ（５ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した
（５×）。有機抽出液を一緒にして水（４×）と食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、真空中で濃縮して
淡黄色の泡様物質（１４５ｍｇ）を得た。
ルボン酸（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ；フルジンスキ
ー（Ｆｌｕｄｚｉｎｓｋｉ）の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、第３０巻、１５３５頁、１９８７年）で調製し
た）の溶液にカルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後ＤＭ
Ｆ（２ｍｌ）中のアザテトラサイクル１１ (６５ｍｇ、
０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁液
を室温で２０時間攪拌した後、６５℃に１．５時間加熱
した。次に反応混合液を窒素気流下で濃縮した。残渣に
１ＮＫＯＨ（５ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した
（５×）。有機抽出液を一緒にして水（４×）と食塩水
で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4）、真空中で濃縮して
淡黄色の泡様物質（１４５ｍｇ）を得た。
【００６２】メタノール（アンモニアで飽和）／クロロ
ホルム（３／９７）を溶出液としてシリカゲルで精製し
て目的のアミド（８９ｍｇ、６４％）遊離塩基を無色の
粉末として得た：融点１８６．５−１８７℃。メタノー
ル（０．５ｍｌ）中のこの物質（８５．３ｍｇ、０．２
８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のＨＣｌの溶液
〔塩化アセチル（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とメタ
ノール（０．５ｍｌ）から調製した〕を加えた。メタノ
ール／ジエチルエーテルで再結晶して標題の化合物（９
２．５ｍｇ）を無色の粉末として得た：融点１４１−１
４９℃。元素分析、Ｃ17Ｈ20Ｎ4 Ｏ・１．１ＨＣｌ・
１．１Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６．５
９；Ｎ、１５．７３；Ｃｌ、１０．９５。実測値：Ｃ、
５７．３５；Ｈ、６．５９；Ｎ、１５．４８；Ｃｌ、１
０．８１。マススペクトル、Ｃ17Ｈ20Ｎ4 Ｏの理論値：
２９６．１６４０；実測値：２９６．１６２８。
ホルム（３／９７）を溶出液としてシリカゲルで精製し
て目的のアミド（８９ｍｇ、６４％）遊離塩基を無色の
粉末として得た：融点１８６．５−１８７℃。メタノー
ル（０．５ｍｌ）中のこの物質（８５．３ｍｇ、０．２
８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のＨＣｌの溶液
〔塩化アセチル（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とメタ
ノール（０．５ｍｌ）から調製した〕を加えた。メタノ
ール／ジエチルエーテルで再結晶して標題の化合物（９
２．５ｍｇ）を無色の粉末として得た：融点１４１−１
４９℃。元素分析、Ｃ17Ｈ20Ｎ4 Ｏ・１．１ＨＣｌ・
１．１Ｈ2 Ｏの理論値：Ｃ、５７．３１；Ｈ、６．５
９；Ｎ、１５．７３；Ｃｌ、１０．９５。実測値：Ｃ、
５７．３５；Ｈ、６．５９；Ｎ、１５．４８；Ｃｌ、１
０．８１。マススペクトル、Ｃ17Ｈ20Ｎ4 Ｏの理論値：
２９６．１６４０；実測値：２９６．１６２８。
【００６３】Ａｒが
【化５６】 である化合物の合成法は以下の反応系列で示される。
【化５７】
【００６４】芳香族部分はオーストラリア特許出願ＡＵ
８２０７８６７号（大体第１４頁から始まる）に開示さ
れている方法で合成できる。テトラサイクリック部分の
芳香族部分への結合は、オーストラリア特許出願ＡＵ８
２０７８６７号に記載の方法で実施できる。
８２０７８６７号（大体第１４頁から始まる）に開示さ
れている方法で合成できる。テトラサイクリック部分の
芳香族部分への結合は、オーストラリア特許出願ＡＵ８
２０７８６７号に記載の方法で実施できる。
【００６５】芳香族部分が
【化５８】 である化合物の合成には、公開番号０３１５３９０Ａ２
のヨーロッパ特許出願第８８３１０２０８．９号（大体
第６頁から始まる）に記載の、芳香族部分を合成し環状
部分をこのような芳香族部分に結合させる方法が使用で
きるが、ここではテトラサイクリック部分が使用され
る。
のヨーロッパ特許出願第８８３１０２０８．９号（大体
第６頁から始まる）に記載の、芳香族部分を合成し環状
部分をこのような芳香族部分に結合させる方法が使用で
きるが、ここではテトラサイクリック部分が使用され
る。
【００６６】芳香族部分がオーストラリア特許第８７６
７１２１号に記載されているように
７１２１号に記載されているように
【化５９】 である化合物の合成は、該オーストラリア特許に記載の
方法を使用する反応系列で実施してサイクリック部分を
結合させるが、ここではテトラサイクリック部分が使用
される。
方法を使用する反応系列で実施してサイクリック部分を
結合させるが、ここではテトラサイクリック部分が使用
される。
【化６０】
【００６７】結合方法はオーストラリア特許出願第８７
６７１２１号に記載されている（大体第８頁から始ま
る）。
６７１２１号に記載されている（大体第８頁から始ま
る）。
【００６８】アザテトラサイクリックアルコール３２と
３５はスキームＶに従って調製される。前述したオレフ
ィン６をセレニウムジオキサイドで処理し、アルコール
保護して、シリル化エーテル２９を得る。エーテル２９
のハイドロボレーション（テキシルボラン）によりアル
コール３０が得られる。アルコール３０をトシルクロリ
ドで処理し、次にトリフルオロ酢酸とヒューニッヒの塩
基（Ｈｕｎｉｇ’ｓｂａｓｅ）で処理すると、保護され
たテトラサイクル３１が得られる。シリル保護基の除去
（Ｂｕ4 ＮＦ／ＴＨＦ）により目的のアザテトラサイク
リックアルコール３２が得られる。
３５はスキームＶに従って調製される。前述したオレフ
ィン６をセレニウムジオキサイドで処理し、アルコール
保護して、シリル化エーテル２９を得る。エーテル２９
のハイドロボレーション（テキシルボラン）によりアル
コール３０が得られる。アルコール３０をトシルクロリ
ドで処理し、次にトリフルオロ酢酸とヒューニッヒの塩
基（Ｈｕｎｉｇ’ｓｂａｓｅ）で処理すると、保護され
たテトラサイクル３１が得られる。シリル保護基の除去
（Ｂｕ4 ＮＦ／ＴＨＦ）により目的のアザテトラサイク
リックアルコール３２が得られる。
【００６９】別の方法では、化合物３０のピリジウムク
ロロクロメート（ＰＣＣ）によりＲＵ処理、次にウィッ
ティグのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ ｏｌｅｆｉｎａ
ｔｉｏｎ）とハイドロボレーションにより同族のアルコ
ール３３が得られる。このアルコール３３を塩化トシル
で処理し、次にトリフルオロ酢酸とヒューニッヒの塩基
（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）で処理すると、保護され
たテトラサイクル３４が得られる。シリル保護基の除去
（Ｂｕ4 ＮＦ／ＴＨＦ）により目的のアザテトラサイク
リックアルコール３５が得られる。
ロロクロメート（ＰＣＣ）によりＲＵ処理、次にウィッ
ティグのオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ ｏｌｅｆｉｎａ
ｔｉｏｎ）とハイドロボレーションにより同族のアルコ
ール３３が得られる。このアルコール３３を塩化トシル
で処理し、次にトリフルオロ酢酸とヒューニッヒの塩基
（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）で処理すると、保護され
たテトラサイクル３４が得られる。シリル保護基の除去
（Ｂｕ4 ＮＦ／ＴＨＦ）により目的のアザテトラサイク
リックアルコール３５が得られる。
【化６１】
【００７０】ｐが１であり、ＡがＮＨであり、ＢがＮＨ
又はＯである式Ｉの化合物は、米国特許第４，７９７，
３８７号（参考のためこの特許の開示は本明細書中に引
用されている）に記載の方法により調製できる。以下の
スキームVIに記載されているように、化合物３６をＨ−
ＢＤ（化合物１１、２６、３２又は３５）と反応させ目
的の式Ｉの化合物が得られる。Ａ′がＨのときＢ′はＣ
ＯＬ1 （ここでＬ1 はＨ−ＢＤで置換され得る基であ
る）である。Ｌ1 の例としては、クロロ、ブロモ、Ｃ
1-4 アルコキシ、ＰｈＯ−、又はＣｌ3 ＣＯ−がある。
反応は好ましくは不活性の非ヒドロキシ性溶媒（例えば
ベンゼン、塩化メチレン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ））中で実施される。反応はまた酸ア
クセプター（例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム）の存
在下で実施することが好ましい。随時Ａ′とＢ′はとも
に＝Ｃ＝Ｏでもよい（ここでＨ−ＢＤは化合物２９と上
記した不活性溶媒中で反応させられる）。
又はＯである式Ｉの化合物は、米国特許第４，７９７，
３８７号（参考のためこの特許の開示は本明細書中に引
用されている）に記載の方法により調製できる。以下の
スキームVIに記載されているように、化合物３６をＨ−
ＢＤ（化合物１１、２６、３２又は３５）と反応させ目
的の式Ｉの化合物が得られる。Ａ′がＨのときＢ′はＣ
ＯＬ1 （ここでＬ1 はＨ−ＢＤで置換され得る基であ
る）である。Ｌ1 の例としては、クロロ、ブロモ、Ｃ
1-4 アルコキシ、ＰｈＯ−、又はＣｌ3 ＣＯ−がある。
反応は好ましくは不活性の非ヒドロキシ性溶媒（例えば
ベンゼン、塩化メチレン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ））中で実施される。反応はまた酸ア
クセプター（例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム）の存
在下で実施することが好ましい。随時Ａ′とＢ′はとも
に＝Ｃ＝Ｏでもよい（ここでＨ−ＢＤは化合物２９と上
記した不活性溶媒中で反応させられる）。
【００７１】別の方法では、ｐが１であり、ＡがＮＨで
あり、ＢがＮＨ又はＯである式Ｉの化合物は、ＡｒＮＨ
2 （３７）を式３８の化合物（アザテトラサイクル１
１、２６、３２又は３５のイソシアネート又は活性化カ
ルボニル誘導体）で処理することにより調製することも
できる。Ｌ1 は上記したものである。反応は非ヒドロキ
シ性溶媒（例えば塩化メチレン、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中
で、好ましくは上記した酸アクセプターの存在下で実施
される。スキームVI
あり、ＢがＮＨ又はＯである式Ｉの化合物は、ＡｒＮＨ
2 （３７）を式３８の化合物（アザテトラサイクル１
１、２６、３２又は３５のイソシアネート又は活性化カ
ルボニル誘導体）で処理することにより調製することも
できる。Ｌ1 は上記したものである。反応は非ヒドロキ
シ性溶媒（例えば塩化メチレン、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中
で、好ましくは上記した酸アクセプターの存在下で実施
される。スキームVI
【化６２】
【００７２】本明細書に記載した化合物は哺乳動物の胃
腸の運動性疾患の治療に有効であることが知られてい
る。この有用性は運動促進活性（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）が証明されていることにより示さ
れる。ある化合物の運動促進活性は、化合物を投与した
ラットモデルで胃内の食事の排出の促進度を測定するこ
とにより定量される。化合物の運動促進活性のこの定量
方法は、ドロップルマンら（Ｄｒｏｐｐｌｅｍａｎ，ｅ
ｔ ａｌ．）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄＭｅｔ
ｈｏｄｓ第４巻：２２７−２３０頁、１９８０年）が記
載している。
腸の運動性疾患の治療に有効であることが知られてい
る。この有用性は運動促進活性（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）が証明されていることにより示さ
れる。ある化合物の運動促進活性は、化合物を投与した
ラットモデルで胃内の食事の排出の促進度を測定するこ
とにより定量される。化合物の運動促進活性のこの定量
方法は、ドロップルマンら（Ｄｒｏｐｐｌｅｍａｎ，ｅ
ｔ ａｌ．）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄＭｅｔ
ｈｏｄｓ第４巻：２２７−２３０頁、１９８０年）が記
載している。
【００７３】本明細書の化合物は５−ＨＴ３拮抗性を示
す。５−ＨＴ拮抗性は、本明細書に記載されている化学
療法剤シスプラチンに誘導される嘔吐のモデルで測定す
ることができる。
す。５−ＨＴ拮抗性は、本明細書に記載されている化学
療法剤シスプラチンに誘導される嘔吐のモデルで測定す
ることができる。
【００７４】抗嘔吐活性 試験化合物のシスプラチンに対する抗嘔吐活性はビーグ
ル犬で測定した。シスプラチンの３ｍｇ／ｋｇの静脈注
射の３０分前に、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を犬に
静脈注射しておき、シスプラチン注射与の２時間後に試
験化合物の２回目の投与をする。シスプラチン投与後５
時間、嘔吐症状の回数を数える。試験化合物につき最初
の嘔吐までの時間と嘔吐の症状の回数を、対照処理（賦
形剤）の結果と比較する。
ル犬で測定した。シスプラチンの３ｍｇ／ｋｇの静脈注
射の３０分前に、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を犬に
静脈注射しておき、シスプラチン注射与の２時間後に試
験化合物の２回目の投与をする。シスプラチン投与後５
時間、嘔吐症状の回数を数える。試験化合物につき最初
の嘔吐までの時間と嘔吐の症状の回数を、対照処理（賦
形剤）の結果と比較する。
【００７５】各動物の嘔吐の阻止％は以下の式で求めら
れる。 処理した犬一匹の嘔吐の回数 ──────────────────── −１．０×１００％＝％ 賦形剤処理したすべての犬の嘔吐の平均回数 嘔吐症状の回数が５０％阻止される平均阻止害投与量
（ＩＧ50）を求める。
れる。 処理した犬一匹の嘔吐の回数 ──────────────────── −１．０×１００％＝％ 賦形剤処理したすべての犬の嘔吐の平均回数 嘔吐症状の回数が５０％阻止される平均阻止害投与量
（ＩＧ50）を求める。
【００７６】代表的化合物の抗嘔吐活性は、以下の表II
に示されている（ＢＲＬ−２４９２４、シサプリド（ｃ
ｉｓａｐｒｉｄｅ）とＩＣＳ２０５−９３０の結果を含
む）。
に示されている（ＢＲＬ−２４９２４、シサプリド（ｃ
ｉｓａｐｒｉｄｅ）とＩＣＳ２０５−９３０の結果を含
む）。
【００７７】 表 II 化合物 ＩＤ50（ｍｇ／ｋｇ静脈注射） 例１２ ０．０３ 例２７ ０．１０ (７２％阻止） ＢＲＬ−２４９２４ ０．１０ シサプリド ０．６ ＩＣＳ２０５−９３０ ０．０１
【００７８】ラットの胃の内容物排出プロトコール ラットの胃の内容物排出測定の試験食事を準備した。２
００ｍｌの冷水に１０ｇのメチルセルロース（２％溶液
＝１５センチポイズ；アルドリッチケミカルカンパニー
（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）（ウィスコンシン州、ミルウォーキー市）を加え、
ウォーリングベレンダー（Ｗａｒｉｎｇｂｌｅｎｄｅ
ｒ）中で２０，０００ｒｐｍで混合してメチルセルロー
スの分散と水和を確実にした。さらにこの混合物に２個
の固形肉ブイヨン（ワイラーズ社（Ｗｙｌｅｒ’ｓ）、
オハイオ州、コロンボス）を１００ｍｌのお湯に溶かし
て加え、続いて１６ｇのカゼイン（ハマーステン（Ｈａ
ｍｍｅｒｓｔｅｎ）、シュワルツ／マン（Ｓｃｈｗａｒ
ｔｚ／Ｍａｎｎ）、ニューヨーク州、オレンジバーグ
（Ｏｒａｎｇｅｂｕｒｇ））、８ｇの粉末精製糖と８ｇ
のコーンスターチを加えた。内容物を２分間２０，００
０ｒｐｍで混合し、得られた試験食事を４８時間冷蔵し
捕捉されている空気を逃した。
００ｍｌの冷水に１０ｇのメチルセルロース（２％溶液
＝１５センチポイズ；アルドリッチケミカルカンパニー
（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）（ウィスコンシン州、ミルウォーキー市）を加え、
ウォーリングベレンダー（Ｗａｒｉｎｇｂｌｅｎｄｅ
ｒ）中で２０，０００ｒｐｍで混合してメチルセルロー
スの分散と水和を確実にした。さらにこの混合物に２個
の固形肉ブイヨン（ワイラーズ社（Ｗｙｌｅｒ’ｓ）、
オハイオ州、コロンボス）を１００ｍｌのお湯に溶かし
て加え、続いて１６ｇのカゼイン（ハマーステン（Ｈａ
ｍｍｅｒｓｔｅｎ）、シュワルツ／マン（Ｓｃｈｗａｒ
ｔｚ／Ｍａｎｎ）、ニューヨーク州、オレンジバーグ
（Ｏｒａｎｇｅｂｕｒｇ））、８ｇの粉末精製糖と８ｇ
のコーンスターチを加えた。内容物を２分間２０，００
０ｒｐｍで混合し、得られた試験食事を４８時間冷蔵し
捕捉されている空気を逃した。
【００７９】雄のチャールズリバーラット（Ｃｒｌ：Ｃ
ＯＢＳ、ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ株、体重１８０−２００ｇ）
を６匹の群で使用した。実験の２４時間前は絶食させ、
水は自由に与えた。評価すべき化合物は０．５％メチル
セルロース水溶液として調製した。溶解しない場合は、
Ｔｒｙ−Ｒ−Ｓｔｉｒ−Ｒを使用して混合物を５５００
ｒｐｍで２分間ホモゲナイズした。試験食事（３．０ｍ
ｌ／ラット、胃内投与）の３０分前に、化合物を５ｍｌ
／ｋｇの量で腹腔内に注射した。対照ラットには賦形剤
のみ投与した。試験食事後６０分目にラットの首を切断
して殺した。胃をそのまま取り出して重さを測定した。
胃を開き、水道水で静かに洗い、ペーパータオルで水分
を吸わせ、空の胃の重さを測定した。
ＯＢＳ、ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ株、体重１８０−２００ｇ）
を６匹の群で使用した。実験の２４時間前は絶食させ、
水は自由に与えた。評価すべき化合物は０．５％メチル
セルロース水溶液として調製した。溶解しない場合は、
Ｔｒｙ−Ｒ−Ｓｔｉｒ−Ｒを使用して混合物を５５００
ｒｐｍで２分間ホモゲナイズした。試験食事（３．０ｍ
ｌ／ラット、胃内投与）の３０分前に、化合物を５ｍｌ
／ｋｇの量で腹腔内に注射した。対照ラットには賦形剤
のみ投与した。試験食事後６０分目にラットの首を切断
して殺した。胃をそのまま取り出して重さを測定した。
胃を開き、水道水で静かに洗い、ペーパータオルで水分
を吸わせ、空の胃の重さを測定した。
【００８０】食事がいっぱいの時の胃の重さと空のとき
の胃の重さの差は、胃の中に残っている食事の量を示し
ている。３ｍｌの試験食事の重さから胃の中に残ってい
る食事の量を引いて、試験中に胃から排出された食物の
量を求めた。試験食事の重さは各実験の初めと終わりに
３試料ずつ重さを計って平均を計算して求めた。空にな
った食事の重さの平均と標準誤差を計算した。
の胃の重さの差は、胃の中に残っている食事の量を示し
ている。３ｍｌの試験食事の重さから胃の中に残ってい
る食事の量を引いて、試験中に胃から排出された食物の
量を求めた。試験食事の重さは各実験の初めと終わりに
３試料ずつ重さを計って平均を計算して求めた。空にな
った食事の重さの平均と標準誤差を計算した。
【００８１】本明細書のプロトコールに従い、代表的化
合物を公知の運動性促進剤（メトクロプラミド（ｍｅｔ
ｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）とシサプリド（ｃｉｓａｐｒ
ｉｄｅ））と比較した結果を表III に示す。 表 III 化合物 投与量（mg／kg 腹腔内） 胃排出の増加％ 例１２ ０．００１ −５．８ ０．０１ ２．０ ０．０３ １６．４ ０．１ ３１．３ ０．３ ３２．１ １．０ ４５．３ ＢＲＬ−２４９２４ １．０ ２９．８ ３．０ ３４．２ １０．０ ３５．２ メトクロプラミド １．０ ２．６ ３．０ １１．２ １０．０ ３４．１ シサプリド １．０ ９．８ ３．０ １５．４ １０．３ ２５．０ ザコプリド ０．３ １．４ （ZACOPRIDE) １．０ １１．８ ３．０ ９．３ １０．０ １８．５ ３０．０ ６．３
合物を公知の運動性促進剤（メトクロプラミド（ｍｅｔ
ｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）とシサプリド（ｃｉｓａｐｒ
ｉｄｅ））と比較した結果を表III に示す。 表 III 化合物 投与量（mg／kg 腹腔内） 胃排出の増加％ 例１２ ０．００１ −５．８ ０．０１ ２．０ ０．０３ １６．４ ０．１ ３１．３ ０．３ ３２．１ １．０ ４５．３ ＢＲＬ−２４９２４ １．０ ２９．８ ３．０ ３４．２ １０．０ ３５．２ メトクロプラミド １．０ ２．６ ３．０ １１．２ １０．０ ３４．１ シサプリド １．０ ９．８ ３．０ １５．４ １０．３ ２５．０ ザコプリド ０．３ １．４ （ZACOPRIDE) １．０ １１．８ ３．０ ９．３ １０．０ １８．５ ３０．０ ６．３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 25/04 25/04 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 487/18 Ｃ０７Ｄ 487/18 (72)発明者 ロジャー ノサル アメリカ合衆国イリノイ州バッファロウ グロウブ，インディアン スプリング レーン 661 (72)発明者 デール ピー．スパングラー アメリカ合衆国イリノイ州デイアーフィ ールド，キムバーリィ コート 30 (72)発明者 ダニエル ラマー ザブロウスキー アメリカ合衆国イリノイ州スコーキー, アパートメント ２エイ，エヌ．キルパ トリック 8325 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/18 A61K 31/439 A61K 31/55 C07D 487/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】 式： 【化１】 式中、Ｄは 【化２】 又は 【化３】 であり、 ＢはＮＨ又はＯであり； ＡはＮＨ又は結合であり； ｐは１又は０であり；そしてｐが１のとき、Ａｒは 【化４】 であり、ｐが０のとき、Ａｒは 【化５】 であり、 ＸはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ4）又はＣＨ2であり； ＹはＮ又はＣＨであり； ｎは１又は２であり； Ｚは 【化６】 （式中、Ｒ1は１から６個の炭素原子のアルコキシであ
り； Ｒ2とＲ3は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、
ＣＦ3、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ2-7アシル、
アミノ、１つ又は２つのＣ1-6アルキル基で置換された
アミノ、Ｃ2-7アシルアミノ、アミノカルボニル、又は
随時１つ又は２つのＣ1-6アルキル基で置換されたアミ
ノスルホン、Ｃ1-6アルキルスルホン又はニトロ基であ
り； Ｒ4とＲ4′は同じであるか又は異なり、水素、アルキル
又はアリールアルキルであり； Ｒ5とＲ6は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、
ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-7アシル、Ｃ1-7アシルアミ
ノ、又は随時１つ又は２つのＣ1-6アルキル又はＣ3-8シ
クロアルキル基で置換されているか又はＣ4-5ポリメチ
レン又はビフェニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6
アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキ
ルチオ、ヒドロキシ又はニトロで置換されているアミ
ノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニルであるか、
又はＲ5とＲ6は一緒に取ったときメチレンジオキシ又は
エチレンジオキシであり； Ｒ9とＲ10は同じであるか又は異なり、水素、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルキニル又は一緒のと
きはＣ2-4ポリメチレンであり； Ｒ7とＲ8は同じであるか又は異なり、水素、ハロゲン、
ＣＦ3、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキ
ルチオ、Ｃ1-7アシル、Ｃ1-7アシルアミノ、Ｃ1-6アル
キルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル）−Ｎ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルフ
ィニル、ヒドロキシ、ニトロ又はアミノ、アミノカルボ
ニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ又
は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、
又はフェニルＣ1-4アルキル基から選択される１つ又は
２つの基で随時Ｎ′−置換されているか又はＣ4-5ポリ
メチレンで随時Ｎ′−置換されているＮ−（アミノスル
ホニル）−Ｃ1-4アルキルアミノであり；そしてＲ11と
Ｒ12は同じであるか又は異なり、水素又はＣ1-4アルキ
ル又は一緒に取ったときは共有結合であり；そしてＲ13
はＨ、ハロゲン又はＯＲ4である）を有する化合物。 - 【請求項２】 Ｄが 【化７】 である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 ｐが１である請求項２に記載の化合物。
- 【請求項４】 ＢがＮＨである請求項３に記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ａが共有結合である請求項４に記載の化
合物。 - 【請求項６】 Ａｒが 【化８】 よりなる請求項５に記載の化合物。
- 【請求項７】 Ｒ1はメトキシであり； Ｒ2はアミノであり；そしてＲ3はクロロである、請求項
６に記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｄは 【化９】 である、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項９】 ｐは１である請求項８に記載の化合物。
- 【請求項１０】 ＢはＮＨである請求項９に記載の化合
物。 - 【請求項１１】 Ａは共有結合である請求項１０に記載
の化合物。 - 【請求項１２】 Ａｒは 【化１０】 よりなる、請求項１１に記載の化合物。
- 【請求項１３】 Ｒ1はメトキシであり； Ｒ2はアミノであり；そしてＲ3はクロロである、請求項
１２に記載の化合物。 - 【請求項１４】 胃腸の運動性疾患の治療又は予防のた
めの、治療上又は予防上有効な量の請求項１の式 【化１１】 の化合物を薬剤用担体中に含む薬剤組成物。 - 【請求項１５】 ５−ＨＴ3拮抗剤として使用するため
の、有効な量の請求項１の式 【化６３】 の化合物を薬剤用担体中に含む薬剤組成物。 - 【請求項１６】 Ｄは 【化１２】 である、請求項１４又は１５に記載の薬剤組成物。
- 【請求項１７】 Ｄは 【化１３】 である、請求項１４又は１５に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51539190A | 1990-04-27 | 1990-04-27 | |
| US515391 | 1990-04-27 | ||
| US07/682,993 US5140023A (en) | 1990-04-27 | 1991-04-12 | Azatetracycle compounds |
| US682993 | 1991-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04225979A JPH04225979A (ja) | 1992-08-14 |
| JP3145728B2 true JP3145728B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=27058488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09676191A Expired - Fee Related JP3145728B2 (ja) | 1990-04-27 | 1991-04-26 | アザテトラサイクリック化合物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5140023A (ja) |
| EP (1) | EP0454121B1 (ja) |
| JP (1) | JP3145728B2 (ja) |
| KR (1) | KR0183423B1 (ja) |
| AT (1) | ATE145207T1 (ja) |
| AU (1) | AU630555B2 (ja) |
| CA (1) | CA2041224C (ja) |
| DE (1) | DE69123076T2 (ja) |
| DK (1) | DK0454121T3 (ja) |
| ES (1) | ES2094166T3 (ja) |
| FI (1) | FI94530C (ja) |
| GR (1) | GR3021607T3 (ja) |
| IE (1) | IE76450B1 (ja) |
| IL (1) | IL97952A0 (ja) |
| NO (1) | NO178765C (ja) |
| NZ (1) | NZ237948A (ja) |
| PT (1) | PT97486B (ja) |
| ZA (1) | ZA913135B (ja) |
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