FI94530C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydro-2,5 -metano-1H-3a ,6a -syklopenta/c/pyrroli ja heksahydro-2,5 -etano-1H-3a ,6a -syklopenta/c/pyrroliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

94530

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heksa-hydro-2,5B-metano-lH-3aa,6aa-syklopenta[c]pyrroli ja heksahydro-2,5B-etano-lH-3aa,6aa-syklopenta[c]pyrroliyhdisteiden valmistamiseksi 5

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten heksahydro-2,53-metano-lH-3aa,6aa-syklopenta- [c]pyrroli- ja heksahydro-2,5B-etano-lH-3aa,6aa-syklopen-ta[c]pyrroliyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 10 (CH2)p

Ar-(C=0)-NH-^I

15 jossa p on 1 tai 2, ja Ar on 3-kloori-4-amino-6-C1.4-alkok-si- tai 3-kloori-4-dimetyyliamino-6-metoksifenyyli, indoli tai 1-metyyli-indatsoli.

20 Tämän keksinnön atsatetrasykliset yhdisteet ovat hyödyllisiä maha-suolihäiriöiden, kuten mahalaukun ja ruokatorven takaisinvuodon (gastroesophageal reflux), ei-haa-vauma ruoansulatushäiriön (non-ulcer dyspepsia), vatsan tyhjentymisen viivästymisen, suolen tukkeuma-oireiston, 25 vatsan ärsyyntymisoireiden ja vastaavien hoidossa. Lisäksi tämän keksinnön yhdisteet osoittavat 5-HT3 antagonisti-aktiivisuutta, mikä tekee yhdisteistä hyödyllisiä 5-HT3-an-tagonisteina. Täten yhdisteet ovat hyödyllisiä oksentamisen vastalääkkeinä, kipulääkkeinä, ahdistusta lievittävinä 30 aineina ja ovat hyödyllisiä aineiden väärinkäytön, skitso frenian, depression ja migreeni-päänsäryn, ennenaikaisen vanhentumisen ja vanhuuden tylsistymisen (ts. Alzheimerin taudin ja Alzheimer-tyyppisen vanhuuden tylsistymisen) hoidossa, ja parantavat bioaktiivisten yhdisteiden nenäon-35 telonsisäistä absorptiota.

2 94530

Atsa-adamantyyli-yhdisteitä käsitellään US-paten-tissa 4 816 453 ja ne mainitaan yleisesti GB-patentissa 2 152 049; EP-hakemusjulkaisussa 189002; ja GB-patentissa 2 169 292.

5 Atsabisyklisiä nonaaneja kuvataan EP-hakemus julkai sussa 94742. Muita atsabisyklisiä yhdisteitä kuvataan US-patentissa 4 797 387; EP-hakemusjulkaisussa 323 077A; EP-patenttijulkaisussa 230718; julkaisussa J. Med. Chem. 30, (1987) 1535-7; AU-patenttijulkaisussa 8767121; EP-patent-10 tijulkaisussa 94742; AU-patenttijulkaisussa 8207867; ja EP-patenttijulkaisussa 315390. Lisäksi yleisiä atsabisyklisiä järjestelmiä kuvataan seuraavissa julkaisuissa: EP-patentti julkaisu 76592; GB-patenttijulkaisu 2166726; EP-patentti julkaisu 201165; EP-patenttijulkaisu 220011; US-15 patenttijulkaisu 4 336 259; US-patenttijulkaisu 4 273 778; ja US-patenttijulkaisu 4 797 406.

FI-patenttijulkaisussa 74 707 kuvataan biskyklisiä karboksyylihappojen alkyleenisilloitettuja piperidinyyli-estereitä ja -amideja.

2-0 Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on

H

Φ *40Η2)„ΟΗ

III

NH—G

30 jossa n voi olla 1 tai 2; ja G on TOS eli p-tolueenisulfo-nyyliryhmä, saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin ja pyridiinin kanssa ja sen jälkeen trifluorietikkahapon ja EtNPr2:n kanssa, 3 94530 poistetaan suojaus, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on H (CH2>p 5 H2N /[ joka yhdiste saatetaan reagoimaan aromaattisen kar-10 boksyylihapon Ar-COOH, tai sen johdannaisen kanssa.

Tämän keksinnön kohteena olevia atsatetrasyklisiä yhdisteitä voidaan valmistaa reaktiokaavioiden I ja II avulla. Reaktiokaavion I mukaisessa menetelmässä esitetään menetelmä atsatetrasyklisten bentsamidien valmistamiseksi 15 ja reaktiokaaviossa II esitetään menetelmä atsatetrasyklisten amiinien valmistamiseksi.

Kaavio I

20 MeO,C HOjC \ ! | 'U ’> N‘°H/H*° [\ Ac,0 M*OjC HOjC^ /I*'

1 2 O H

0 3

25 JL U H

NHj/ CHjOj α<λ II___, -- ____

ο ^!| (·*.—O-I-JyO

4 5 30 H · «or j—. , , BOC Teksyyli- 1) Ta«N» S NTo. boraani

\___2) KjCOj /HjO/MiOH

H )N

\\ Tes 35 « 7 4 94530

Kaavio I (jatkoa)

H H

= ?H I otw 5 Ta,cl/Py | n tfa

2) EiNPr, / CH, CS

H NH-Tos H \hTos * 9 10 (CH,), H (CH2)p ""S^v — ''b^ lo 10 n (CH3)„

O H

1) isobutyylikloorl- || I A

forraiaatti e NH—4\ “γγ“."ο 20 ««-^»· 2> 11 «μ-ΎΎ* 13 O H (CH>}>

Il I A '

n e NH—[-H V

KOH/ElOH ' \y 25 Η,Ν^^/^ΟΜι 14 (CH2)p

O H P

α _ I-nJ—4-, \2ztlI7 30 Ha L 1 Ησ r "OM« 15 5 94530

Viitaten reaktiokaavioon I, trans-1,2-di-karbome-toksi-4-metyleeni-syklopentaani saatetaan reagoimaan nat-riumhydroksidin kanssa, mitä seuraa reaktio hapon kanssa muodostamaan trans-4-metyleeni-l,2-syklopentaanidikarbok-5 syylihappo. Dikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan etik-kahappoanhydridin kanssa muodostamaan cis-tetrahydro-5-metyleeni-lH-syklopenta[c]furaani-1,3(3aH)-dioni. Ammo- niumsuola 4 valmistetaan saattamalla anhydridi 3 reagoimaan kuivassa metyleenikloridissa ammoniakkikaasun kanssa.

10 Imidi 5 valmistetaan ammoniumsuolasta saattamalla ammo-niumsuola reagoimaan asetyylibromidin kanssa. Imidi saatetaan reagoimaan litiumalumiinihydridin ja ditertiaarisen butyylidikarbonaatin kanssa muodostamaan cis-1,1-dimetyy-1 i e tyy 1 i heksahydro- 5 -metyleenisyklopenta f c ] pyrrol i - 2 (1H) -15 karboksylaatti 6. Tässä käytettynä termi BOC on t-butyyli-oksikarbonyyli. BOC-amiini 6 saatetaan reagoimaan bis-(p-tolueenisulfonyyli)sulfodi-imidin kanssa muodostamaan p-tolueenisulfoniamidi 7. Tässä käytettynä termi Tos on p-tolueenisulfonyyli. p-tolueenisulfoniamidi saatetaan rea-20 goimaan teksyyliboraanin kanssa muodostamaan endo-alkoholi 8. Endoalkoholi saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonyyli-kloridin kanssa muodostamaan tosylaatti 9. Tosylaatti 9 saatetaan reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa ja sitä käsitellään Hunig'in emäksellä muodostamaan p-tolueenisul-25 foniamiditetrasyklinen yhdiste 10. Sulfoniamiditetrasykli- nen yhdiste 10 lohkaistaan pelkistämällä muodostamaan ami-noatsatetrasyklinen yhdiste 11. Aminoatsatetrasyklisen yhdisteen 11 kytkentä bentsoehappojohdannaisen 12 kanssa se-ka-anhydridi-olosuhteissa antaa suojatun bentsamiditetra-3C syklisen yhdisteen 13. Asetamidin 13 emäksinen hydrolyysi antaa bentsamiditetrasyklisen yhdisteen 14, joka HC1 käsittelyn jälkeen muodostaa bentsamiditetrasyklisen yhdisteen hydrokloridisuolan 15.

Tämän keksinnön yhdisteiden on havaittu olevan hyö-35 dyllisiä maha-suoli-liikkuvuushäiriöiden hoidossa nisäk- 6 94530 käissä. Niiden hyödyllisyys on havaittu niiden osoitetusta prokineettisestä aktivisuudesta. Yhdisteen prokineettinen aktiivisuus voidaan määrittää mittaamalla mahalaukun tyh-jentymisnopeus aterian jälkeen rottamallissa, johon yhdis-5 tettä on annettu. Tätä yhdisteen prokineettisen aktiivisuuden määrittämismenetelmää on kuvannut Droppleman et ai., julkaisussa J. Pharmacol, and Methods 4: 227-230 (1980).

Nämä yhdisteet osoittavat 5-HT3 antagonismia. 5-HT3 10 antagonismi voidaan määrittää oksentamismallilla, joka on indusoitu kemoterapeuttisella aineella cisplatiinilla, kuten tässä on kuvattu.

Oksentamista vastustava aktiivisuus Koeyhdisteen oksentamista vastustava aktiivisuus 15 cisplatiinia vastaan määritettiin jäniskoirissa. Koirat esikäsiteltiin i.v. (laskimonsisäisesti) koeyhdisteellä, joka oli liuotettu DMS0:hon, 30 minuuttia ennen cisplatii-nin antamista 3 mg/kg i.v. ja toisella yhdisteiden annoksella, joka annettiin i.v. kaksi tuntia cisplatiinin anta-20 misen jälkeen. Oksentamisjaksot laskettiin viiden tunnin aikana cisplatiinin antamisen jälkeen. Ensimmäisen oksentamisen viivettä ja oksentamisjaksojen lukumäärää koeyh-disteille verrataan tuloksiin kontrollikäsittelyllä (liuotin) .

25 Prosentuaalinen oksentamisesto jokaiselle eläimelle määritettiin seuraavalla kaavalla: oksentamisjaksojen luku- määrä käsiteltyä koiraa kohti -1,0 x 100 % = % 3C keskimääräinen oksentamisjaksojen lukumäärä liuottimena käsitellyille koirille

Keskimääräinen estoannos (IDS0), mikä johtaa oksentamis-35 jaksojen lukumäärän 50 %:n estoon, määritetään.

7 94530

Edustavan yhdisteen oksentamista vastustava aktiivisuus määritettiin kuten seuraavan taulukon I tuloksissa on esitetty, joka taulukko sisältää BRL-24924:n, sisapri-din ja ICS 205-930:n tulokset.

5

Taulukko 1

Yhdiste ID50 (mg/kg iv)

Esimerkki 12 0,03

Esimerkki 27 0,10 (72 % esto) 10 BRL-24924 0,10

Cisarpridi 0,6 ICS 205-930 0,01

Rotan mahalaukun tyhjentymisen kuvaus 15 Valmistettiin koeateria rottien mahalaukun tyhjen tymisen määrittämiseksi. Lisättiin 10 g metyyliselluloosaa (2-%:nen liuos 15 senttipoisia; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) 200 ml:aan kylmää vettä ja sekoitettiin 20000 kierrosta minuutissa Waring-sekoittimessa varmista-20 maan metyyliselluloosan dispersio ja hydrataatio. Lisäksi lisättiin seokseen kaksi lihakuutiota (Wyler's Columbus, OH) liuotettuna 100 ml:aan lämmintä vettä, mitä seurasi 16 g kaseiinia (Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY), 8 g sokerileivettä ja 8 g maissitärkkelystä. Aineosia 25 sekoitettiin 2 minuuttia 20000 kierroksella minuutissa ja saatua koeateriaa jäähdytettiin 48 tuntia suljetun ilman poistamiseksi. Urospuolisia Charles River rottia, Crl: COBS, CD (SD) BR laji, 180-200 g:n elopaino, käytettiin kuuden eläimen ryhminä. Eläimiltä poistettiin ruoka 24 30 tuntia ennen koetta mutta vettä oli saatavilla ad libitum. Arvioitavat yhdisteet valmistettiin 0,5-%:seen vesipitoiseen metyyliselluloosaliuokseen. Mikäli liukenematon, seosta homogenisoitiin kaksi minuuttia 5500 kierroksella minuutissa käyttäen Try-R-Stir-R. Yhdisteet injektoitiin 35 vatsakalvonsisäisesti tilavuutena 5 ml/kg 30 minuuttia en- 8 94530 nen koeateriaa, (3,0 ml/rotta i.g.). Kontrollieläimet saivat ainoastan liuotinta. 60 minuuttia koeaterian antamisen jälkeen rotat tapettiin katkaisemalla kaula. Vatsat poistettiin vahingoittumattomina ja punnittiin. Vatsat pidet-5 tiin auki, puhdistettiin varovasti vesijohtovedellä, imu-kuivattiin paperipyyhkeellä ja tyhjä vatsa punnittiin. Painoero tyhjän ja täyden vatsan välillä kuvaa jäljellejääneen ruoan määrää vatsassa. Vatsassa jäljelläolevan aterian määrä vähennettiin 3 ml:n koeaterian painosta mää-10 rittämään vatsasta tyhjentynyt ruokamäärä kokeen aikana. Koeaterian paino määritettiin punnitsemalla kolme näytettä (3 ml) jokaisen kokeen alussa ja kolme näytettä jokaisen kokeen lopussa ja laskemalla keskiarvo. Keskiarvo ja keskivirhe tyhjennetystä ateriamäärästä laskettiin.

15 Tulokset seuraten tätä menetelmää ja näiden edusta vien yhdisteiden vertailu tunnettuihin prokineettisiin aineisiin, metoklopramidiin ja cisapriidiin, on esitetty taulukossa II.

!l III I »lii 11!« ! 9 94530

Taulukko II

Yhdiste Annos %:n kasvu mahalaukun (mg/kg lp) tyhjentymisessä 5 Esimerkki 12 0,001 -5,8 0,01 2,0 0,03 16,4 0,1 31,3 0,3 32,1 10 1,0 45,3 BRL-24924 1,0 29,8 3.0 34,2 10.0 35,2

Metoklor- 15 pramidi 1,0 2,6 3.0 11,2 10.0 34,1

Cisapridi 1,0 9,8 3.0 15,4 20 10,0 25,0

Tsakopridi 0,3 1,4 1.0 11,8 3,0 9,3 10.0 18,5 25 30,0 6,3

Kaaviossa I esitetyn menetelmän yksityiskohtainen kuvaus on esitetty seuraavissa esimerkeissä 1-12.

Esimerkki 1 30 trans-4-metyleeni-l, 2-syklopentaanidikarboksyyli- happo 2

Diesteri, trans-1,2-dikarbometoksi-4-metyleenisyk-lopentaani, 1 (1,48 g, 7,47 mmoolia) valmistettuna Trostin menetelmällä (J. Am. Chem. Soc. 105 2315 (1983) kuumentaen 35 palautusjäähdytäen kaksi tuntia 2 N natriumhydroksidin 94530 10 kanssa (11 ml, 22 mmoolia). Saatu liuos jäähdytettiin jää-hauteessa ja tehtiin happamaksi väkevällä (37-%:sella) kloorivetyhapolla (8,0 ml), kunnes saavutettiin pH-arvo 0,6. Saatu liete suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivat-5 tiin tyhjiössä antamaan kaksiarvoinen happo 2 (0,987 g, 77,7 %) värittömänä jauheena: sp. 178-179 °C; analyyttisesti laskettu C8H1004:lle: C, 56,47; H, 5,92. Havaittu: C, 56,08; H, 5,87.

Esimerkki 2 10 cis-tetrahydro-5-metyleeni-lH-syklopenta[c] furaani ini 3aH)-dioni 3

Suspensiota, jossa oli kaksiarvoista happoa 2 (689 mg, 4,05 mmoolia) esimerkistä 1 vasta tislatussa etikka-happoanhydridissä (7 ml), kuumennettiin neljä tuntia 100 15 °C:ssa. Suurin osa etikkahappoanhydridistä poistettiin tislaamalla ja jäljelle jäänyt osa poistettiin typpivir-tauksessa, mikä jätti jäännöksen, joka tislattiin (170-175 °C 1 mmHg) antamaan haluttu anhydridi 3 (175 mg, 28 %) öljynä, joka kiteytyi seistessään: sp. 50-51 °C; analyyt- 20 tisesti laskettu C8H803:lle: C, 63,15; H, 5,30. Havaittu: C, 62,91; H, 5,43.

Esimerkki 3 ci s -4 -mety leeni - 2 -karboksiamidosyklopentaani -1 -kar-boksyylihappoammoniumsuola 4 25 Liuokseen, jossa oli esimerkin 2 anhydridiä 3 (14,6 g, 95,9 mmoolia) kloroformissa (900 ml), kuplitet-tiin ammoniakkikaasua kaksi tuntia. Saatu suspensio suodatettiin, pestiin kloroformilla ja kuivattiin antamaan am-moniumsuola 4 (11,64 g, 65,2 %) värittömänä jauheena: sp.

30 158-160 °C (haj.); analyyttisesti laskettu C8H14N203:lie: C, 51,60; H, 7,58; N, 15,04. Havaittu: C, 51,45; H, 7,51; N, 14,79.

n 94530

Esimerkki 4 cis-tetrahydro-5-metyleenisykiopenta[c]pyrroli-1,3(2H,3aH)-dioni 5

Suspensiota, jossa oli esimerkin 3 ammoniumsuolaa 4 5 (2,18 g, 11,7 mmoolia) vastatislatussa asetyylikloridissa (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Saatu liuos väkevöitiin typpivirtauksessa, sitten tyhjössä, antamaan tumma öljy, joka liukeni metanoliin (10 ml) ja käsiteltiin ammoniakilla kyllästetyllä metanolilla (10 ml) 10 ja sekoitettiin 3,5 tuntia. Liuos väkevöitiin typpivirtauksessa antamaan öljy, joka kromatografoitiin silika-geelillä eluoiden etanoli/metyleenikloridi-seoksella (1/99, sitten 2/98) antamaan imidi 5 (1,46 g, 82,6 %) värittömänä kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen 15 kloroformi/heksaanista antamaan haluttu imidi 5 (1,21 g) värittöminä neulasina; sp. 135-137 °C (pehmenee 133 °C:-ssa). Analyyttisesti laskettu C8H9N02:lle: C, 63,56; H, 6,00; N, 9,27. Havaittu; C, 63,60; H, 6,03; N, 9,12.

Esimerkki 5 20 cis-1, l-dimetyylietyyliheksahydro-5-metyleenisyk- lopenta[c]pyrroli-2(lH)-karboksylaatti (BOC amiini 6)

Liuokseen, jossa oli litiumalumiinihydridiä (11,8 ml IM liuosta THF:ssa), lisättiin liuosta, jossa oli esi-25 merkin 4 imidiä j5 (1,19 g, 7,89 mmoolia) kuivassa THF:ssa (26 ml), tipoittain käsipumpulla. Kun lisäys oli täydellinen, reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan reak-30 tioseos jäähdytettiin lisäämällä 0,45 ml H20, mitä seurasi 0,45 ml:n lisääminen 15-%:sta NaOH, ja sen jälkeen 1,35 ml vettä. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja pestiin kuivalla THF:11a (11 x 10 ml) antamaan liuos, jota käsiteltiin välittömästi di-tert-butyylidikarbonaatilla 35 (1,89 g, 8,68 mmoolia). Liuosta sekoitettiin argonin pai- i2 94530 neessa viisi päivää huoneen lämpötilassa ja väkevöitiin typen paineessa antamaan öljy, joka puhdistettiin kromato-grafisesti, eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (5/95, sitten 10/90) antamaan haluttu BOC-amiini 6 (1,34 g, 76 %) 5 värittömänä öljynä: analyyttisesti laskettu C13H21N02:lie: C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27. Havaittu: C, 69,03, H, 9,47; N, 6,20. MS: laskettu C13 H21N02:lle: 223,1572; havaittu, 223,1578.

Esimerkki 6 10 1,l-dimetyylietyyliheksahydro-5-metyleeni-4B-[[(4— metyylifenyyli)sulfonyyli]amino]-3a6,6aB-syklopen-ta[c]pyrroli-2(lH)-karboksylaatti (p-tolueenisul-foniamidi 7)

Liuokseen, jossa oli esimerkin 5 BOC amiinia 6 15 (78,4 mg, 0,35 mmoolia) kuivassa dikloorimetaanissa (2 ml), lisättiin bis(p-tolueenisulfonyyli)sulfodi-imidiä (134 mg, 0,362 mmoolia), joka oli valmistettu Wucherpfen-nig'in ja Kresze'n menetelmällä, Tet. Lett. 1671 (1966).

Saatua liuosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa 20 ja väkevöitiin tyhjössä antamaan vaaleankeltainen vaahto (224 mg). 116 mg:n osaa 224 mg:sta käsiteltiin välittömästi 1,3 ml :11a liuosta, joka oli valmistettu 2,4 g:sta K2C03, 12 ml:sta MeOH ja 8 ml:sta vettä. 14 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktio laimennettiin dietyyli-?5 eetterillä (6 ml) ja pestiin 2:1 IN NaOH:suolaliuoksella (1,5 ml), vedellä ja suolaliuoksella. Saatu liuos kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin tyhjössä antamaan kiteinen kiinteä aine (54,8 mg). Uudelleenkiteyttäminen hiilitetra-kloridi/heksaanista antoi halutun p-tolueenisulfoniamidin 30 7 (37 mg, 51 %) värittöminä kiteinä, sp. 166,5-168 °C; MS: laskettu C20H28N204S:lie: 392; havaittu: 392. Analyyttisesti laskettu C20H28N2O4S.0,25H20:lie: C, 60,50; H, 7,24; N, 7,06; S, 8,08. Havaittu: C, 60,42; H, 7,10; N, 6,98; S, 8,24.

13 94530

Esimerkki 7 1, l-dimetyylietyyliheksahydro-5a-(hydroksimetyyli)-4β- [ [ (4-metyylifenyyli )sulfonyyli] amino] -3a8, 6a8-syklopenta[c]pyrroli-2(lH)-karboksylaatti (endo-5 alkoholi 8)

Liuokseen, jossa oli boraania THF:ssa (1,82 ml IM liuosta, 1,82 mmoolia) 0 eC:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,3-dimetyyli-2-buteenia (1,82 ml IM liuosta, 1,82 mmoolia). Saatua liuosta sekoitettiin kaksi 10 tuntia 0 °C:ssa. Tähän teksyyliboraani-liuokseen 0 °C:ssa lisättiin liuos, jossa oli p-tolueenisulfoniamidia 7 (230 mg, 0,586 mmoolia) esimerkistä 6 kuivassa THF:ssa (3 ml), ja saatua liuosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja jäähdytet-15 tiin 10-%:sella NaOHrlla (0,91 ml), mitä seurasi 30 %:nen H202 (0,76 ml) ja sekoitettiin 0,5 tuntia 0 °C:ssa, sitten yksi tunti huoneen lämpötilassa. Väkevöimisen jälkeen typ-pivirtauksessa, vettä (4 ml) lisättiin ja seos uutettiin dietyylieetterillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 20 pestiin vedellä (5x) ja suolaliuoksella. Liuos kuivatiin Na2S04:llä ja väkevöitiin tyhjössä antamaan jäännös (297 mg), joka kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden eta-noli/metyleenikloridilla (1,5/98,5) antamaan haluttu alkoholi 8 (92 mg, 38 %) värittömänä lasina, sp. 50-60 °C; MS: 25 MH* laskettu C20H30 N2OsS:lle: 411; havaittu: 411; laskettu C16H2iN205S (M-But):lle: 353,1171; havaittu: 353,1158. Analyyttisesti laskettu C20H30N2O5S.l/4H2O:lle: C, 57,88; H, 7,41; N, 6,75; S, 7,73. Havaittu: C, 57,89; H, 7,45; N, 6,75; S, 7,71.

14 94530

Esimerkki 8 1, l-dimetyylietyyliheksahydro-5a- [ [ (4-metyylifenyy-li )sulfonyyli]oksimetyyli] -48-[ [ (4-metyylifenyyli)-sulfonyyli]amino]-3aB,6aB-syklopenta[c]pyrroli-5 2(1H)-karboksylaatti (tosylaatti 9)

Liuosta, jossa oli esimerkin 7 alkoholia 8 (356 mg, 0,867 mmoolia) kuivassa pyridiinissä (6 ml), käsiteltiin p-tolueenisulfonyylikloridilla (496 mg, 2,60 mmoolia) ja saadun liuoksen annettiin seistä 0 °C:ssa 45 tuntia. Reak-10 tioseos kaadettiin jäihin (12 g) ja uutettiin dietyylieet-terillä (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:llä. Väkevöiminen tyhjössä antoi halutun tosylaatin 9 (470 mg, 96 %) vaahtona: sp. 54-67 °C.

Analyyttisesti laskettu C27H36N207S2: lie: C, 57,43; H, 6,42; 15 N, 4,96; S, 11,35. Havaittu: C, 56,72; H, 6,34; N, 4,94; S, 11,18.

Esimerkki 9 4-metyyli-N-(heksahydro-lH-2,5S-metano-3aa, 6aa-syk-lopenta[c]pyrroli-4a-yyli)bentseenisulfoniamidi 20 (p-tolueenisulfoniamiditetrasyklinen yhdiste 10)

Esimerkin 8 tosylaattiin 9 (456 mg, 0,807 mmoolia) pullossa, jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin vas-tatislattua trifluorietikkahappoa (2,0 ml). Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 20 minuutin ai-25 kana ja väkevöitiin tyhjössä antamaan vaahto (499 mg), joka liuotettiin vastatislattuun asetonitriiliin (16 ml) ja käsiteltiin Hunig'in emäksellä ( 417 mg, 3,23 mmoolia).

Liuosta sekoitettiin 20 tuntia 45-50 °C:ssa. Väkevöimisen jälkeen tyhjössä lisättiin väkevää vesipitoista KOH-liuos-30 ta (13 ml) ja seos uutettiin kloroformilla (5x). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Väkevöiminen tyhjössä antoi jäännöksen, joka kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden ammoniakilla kyllästetyllä metanoli/kloroformilla (3/97) 35 antamaan haluttu tetrasyklinen yhdiste 10 (149 mg, 65 %) 15 94530 värittömänä jauheena: sp. 199-200 °C (haj.)· Analyyttisesti laskettu C15H20N2SO2:lie: C, 61,62; H, 6,89; N, 9,58; S, 10,96. Havaittu: C, 61,65; H, 6,96; N, 9,53; S, 11,29.

Esimerkki 10 5 2-metoksi-4-asetamido-5-kloori-N-(heksahydro-lH- 2, 5-fl-metano-3aa, 6aa-syklopenta[c]pyrroli-4a-yyli )-bentsamidi (bentsamiditetrasyklinen yhdiste 13)

Liuokseen, jossa oli sulfoniamidia 10 (26 mg, 0,089 mmoolia) esimerkistä 9 THF/ammoniakissa (1:1, 6 ml) 10 -78 °C:ssa, lisättiin natriummetallia (n. 20 mg). Saatua sinistä liuosta lämmitettiin -33 °C:seen usean minuutin ajaksi ja jäähdytettiin kiinteällä NH4Cl:lla (160 mg, 3,0 mmoolia). Seos väkevöitiin typpivirtauksessa, jolloin jäi valkea kiinteä aine, johon lisättiin trietyyliamiinia 15 ja dimetyyliformamidia (0,8 ml) ja vettä (1 ml). Väkevöi-minen tyhjössä antoi raa'an suojaamattoman aminoatsatetra-syklisen yhdisteen 11, N-(heksahydro-lH-2,56-metano-3aa,-6aa-syklopenta[c]pyrrol-4-a-yyli)amiinin.

Liuokseen, jossa oli bentsoehappojohdannaista 12, 20 2-metoksi-4-asetamido-5-klooribentsoehappoa (23,8 mg, 0,098 mmoolia) kuivassa DMF:ssä (0,2 ml), lisättiin N-me-tyylimorfoliinia (11 mg, 0,11 mmoolia). Saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja isobutyylikloroformiaattia (13 mg, 0,098 mmoolia) lisättiin. Puolen tunnin kuluttua 0 eC:ssa 25 raakaa suojaamatonta aminoatsatetrasyklistä yhdistettä 11 lisättiin suspensiona DMF/trietyyliamiinissa (1:1, 1,5 ml). Reaktioseosta lämmitettiin 50 eC:ssa 14 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan lisättiin IN KOH (3,0 ml). Liuos väkevöitiin tyhjössä antamaan valkoinen 30 kiinteä aine (303 mg), joka liuotettiin 2N KOH:iin (1 ml) ja uutettiin kloroformilla (5x). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:llä. Väkevöiminen typpivirtauksessa antoi öljyn (28 mg), joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluointi metanoli (kyl- 16 94530 lästetty NH3:11a)/kloroformilla (3/97) antoi halutun bent-samiditetrasyklisen yhdisteen 13 lasina (8,5 mg, 26 %).

MS laskettu C18H22N303Cl:lle: 363,1244; havaittu: 363,1247. Esimerkki 11 5 2-metoksi-4-amino-5-kloori-N-(heksahydro-lH-2,56- metano-3aa, 6aa-syklopenta[c]pyrrol-4a-yyli )bents-amidi 14

Liuokseen, jossa oli esimerkin 10 asetamidia 13 (8,5 mg, 0,023 mmoolia) etanolissa (1,5 ml), lisättiin 10 kaliumhydroksidia (7,7 mg, 0,14 mmoolia) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Saatu liuos jäähdytettiin ja väkevöitiin typpivirtauksessa antamaan jäännös, joka kromatografoitiin silikageelillä eluoiden ammoniakilla kyllästetyllä metanoli/kloroformilla (3/97) an-15 tamaan haluttu yhdiste 14 (5,8 mg, 79 %) lasina: MS laskettu C16H20N302C1:lie: 321,1244; havaittu: 321,1247.

*H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8,09 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=6 Hz), 6,28 (1H, s), 4,37 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,21 (1H, dd, J-ll, 2,6 Hz), 3,05 (1H, dd, J-ll, 2,6 Hz), 3,0-2,8 20 (4H, m), 2,63 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,1- 1,97 (1H, m), 1,9 (1H, m). 13C NMR (CDC13) 163,3, 157,3, 146,5 133,1 112,8, 111,8 97,8, 66,5, 65,0, 62,1, 57,4, 56,2, 45,6, 42,2, 39,2, 37,6 ppm.

Esimerkki 12 25 2-metoksi-4-amino-5-kloori-N-(heksahydro-lH-2,56- metano-3aa, 6aa-syklopenta[c]pyrrol-4a-yyli )bents-amidihydrokloridi 15

Esimerkin 11 vapaaseen emäkseen Γ4 (3 mg) metano-lissa (0,2 ml) 5 °C:ssa lisättiin HCl/metanolia (0,5 ml).

30 Saatu liuos väkevöitiin typpivirtauksessa, liuotettiin veteen, jäähdytettiin ja kylmäkuivattiin antamaan haluttu hydrokloridisuola 15 (2,7 mg): MS laskettu C16H20N302Cl:lle, 321,1244, havaittu, 321,1245.

17 94530 XH NMR (300 MHz, D4-metanoli) 6 7,74 (lH,s), 6,54 (lH,s) 4,35 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,71 (1H, dd, J=ll, 1,6 Hz), 3,6-3,4 (5H, m), 3,08-2,95 (2H, m), 2,61 (1H, br, s), 2,23-2,12 (1H, m), 2,06 (1H, d, J=13 Hz). 13C NMR (d4-meta-5 noli) 6 166,7, 159,3, 150,0, 132,8, 111,8, 111,4, 98,7, 64,5, 63,5, 61,8, 56,7, 56,0, 43,6, 41,2, 37,5, 36,8 ppm.

Esimerkki 12ft (+. )-4-amino-5-kloori-N- (heksahydro-2, 50-metano-lH- 3aa, 6aa-syklopenta[c]pyrrol-4a-yyli )-2-etoksibents-10 amidi, hydrokloridi

O H

.UHCIjijO

Liuokseen, jossa oli 2-etoksi-4-asetamido-5-kloori-bentsoehappoa (106 mg, 0,41 mmoolia) DMF:ssa (1 ml), li-20 sättiin karbonyylidi-imidatsolia (67 mg, 0,41 mmoolia). Kuuden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain liuos, jossa oli esimerkin 18 atsa-tetrasyklistä yhdistettä (57 mg, 0,41 mmoolia) DMF:ssa (2 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 34 tuntia huoneen ?5 lämpötilassa. Liuos, jossa oli kaliumkarbonaattia (340 mg) ja suolaliuosta (5 ml), lisättiin ja liuos uutettiin kloroformilla (5x). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä antamaan väritön vaahto (178 mg).

30 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden etano-li/kloroformi/ammoniumhydroksidilla (9,5/90/0,5) antamaan haluttu amidi (120 mg, 77 %) värittömänä jauheena. MS laskettu C19H24N303C1:1 le 377,1506, havaittu 377,1511.

Liuosta, jossa oli asetamidia (117 mg) ja kalium-35 hydroksidia (107 mg, 1,9 mmoolia) etanolissa (16 ml), kuu- ιβ 94530 mennettiin sitten palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Liuos väkevöitiin sitten jäännökseksi, joka suspendoitiin 20 ml:aan vettä ja suodatettiin antamaan otsikkoyhdiste (89 mg, 86 %) vapaana emäksenä. Tätä amidia metanolissa (0,5 5 ml) käsiteltiin HCl/metanolilla [valmistettu asetyyliklo-ridista (19 mg, 0,27 mmoolia) ja metanolista (0,5 ml)].

Saatu suola uudelleenkiteytettiin metanoli/dietyylieette-ristä antamaan otsikkoyhdiste (88 mg) värittömänä jauheena: sp. 263-264 eC. Analyyttisesti laskettu i0 C17H22N302C1.1,1HC1.H20:1 le: C, 51,83; H, 6,42; N, 10,67;

Cl, 18,90. Havaittu: C, 51,68; H, 6,15; N, 10,69; Cl, 18,61. MS laskettu C17H22N302C1: lie: 335,1400; havaittu: 335,1414.

Esimerkki 12B

15 ( ± )-4-dimetyyliamino-5-kloori-N- (heksahydro-2, 5S- metano-lH-3aa, 6aa-syklopenta[c] pyrrol-4a-yyli )-2-metoksibentsamidi, hydrokloridi (Οϊ,^Ν ^^^OCK,

Liuokseen, jossa oli 2-metoksi-4-dimetyyliamino-5-klooribentsoehappoa (67 mg, 0,29 mmoolia) DMF:ssa (0,5 ml), lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (47 mg, 0,29 mmoolia). Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli atsatetra-30 syklistä yhdistettä 11^ esimerkistä 18 (40 mg, 0,29 mmoolia) DMF:ssä (1 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktioseos oli väkevöity tyhjössä väkevää vesipitoista kaliumkarbonaatti-liuosta lisättiin ja seosta uutettiin kloroformilla (3x).

35 Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2x) ja suo- 19 94530 laliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä antamaan väritön kiinteä aine (177 mg). Tämä jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden metanoli (kyllästetty NH3:11a)/kloroformilla (3/87) antamaan haluttu 5 amidi (66 mg, 65 %) värittömänä jauheena. Tätä amidia me-tanolissa (0,5 ml) käsiteltiin HCl/metanolilla [valmistettu asetyylikloridista (13 mg, 0,19 mmoolia) ja metanolis-ta (0,5 ml)]. Saatu suola kiteytettiin metanoli/dietyyli-eetteristä antamaan otsikkoyhdiste (64 mg) värittömänä 10 jauheena: sp. 216-217 eC. Analyyttisesti laskettu

Ci8H24N302Cl,HCl:lle: C, 55,96; H, 6,62; N, 10,88; Cl, 18,35. Havaittu: C, 55,60; H, 6,35; N, 10,54; Cl, 17,94. MS M+l laskettu C17H22N302C1:lie: 350; havaittu: 350. 1 94530 20

Kaavio II

5 H

Ut0j \ " NH aoc '><1«>·»_ Βκ^/Μ-Λ/“!ω· X, X “ ^

MeO,C N1 // i

16 17 H 16 IS

10

H

1) NiCN / DMSO

s^nr„ —~C^-COiM· — “"C^0" 3) mCPSA/CHjOi W'

15 H S

19 20

H

ΒΟΟ-,ΗΧ^ΟΗ, »'H™ 20 2) Ksyleem ___/ "" N---2) Hj O. / N»OAc H “t^CCI,

Y

O

H 21 25 BOC->/ V^^OH DTo1a/Py H χ ^ _zl_

H NH CCI3 3) EiNPrj' / DMF \X " \X

30 U

22 21 94530

Kaavion II menetelmä voidaan ymmärtää seuraavan kuvauksen avulla. Allyylijodimalonaatti 16 ja N-BOC allyyli-nen amiini 17 saatetaan reagoimaan fotolyyttisesti antamaan atsabisyklinen malonaatti 18. Malonaatti 1J3 saatetaan 5 reagoimaan muodostamaan tyydyttämätön esteri 19. Esteri 19 pelkistetään antamaan allyylinen alkoholi 20, minkä yhteydessä vastaava trikloori-imidaatti termisesti uudelleen-järjestetään antamaan triklooriasetamidi 21^. Trikloori-asetamidi 21 saatetaan reagoimaan boraanin kanssa ja hape-10 tetaan vetyperoksidilla muodostamaan alkoholi 22. Alkoholi 22 saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa muodostamaan raaka tosylaatti, jonka suojaus poistetaan trifluorietikkahapolla ja syklisoidaan Hunig'in emäksen läsnäollessa antamaan tetrasyklinen yhdiste 11.

15 Kaaviossa II esitetyn menetelmän lisäyksityiskohtia on kuvattu seuraavissa esimerkeissä 13 - 18.

Esimerkki 13 2-(1,1-dimetyylietyyli)-5,5-dimetyyli-3aB,6aB-hek- sahydrosyklopenta[c]pyrroli-2,5,5(lH,4H)-trikarbok-20 sylaatti 18

H

BOC-N y 25 ‘ S cOjCHj

H

Liuokseen, jossa oli 1,27 g (4,26 mmoolia) 2-jodi-2-(2'-propen-l-yyli)dimetyylimalonaattia (allyylijodima-30 lonaattia) 16 (viite Curran, D.P.; Chen, M.-H.; J. Am.

Chem. Soc. 1989, osa III, sivu 8872) ja 1,34 g (8,52 mmoolia) N-butoksikarbamoyyliallyyliamiinia (N-BOC allyylinen amiini) 17 10 mlrssa bentseeniä, lisättiin käsipumpulla 0,16 ml bis(tributyylitinaa). Kirkasta homogeenista liuos-35 ta valotettiin aurinkolampulla (d = 8 cm) 30 minuuttia, „ 94530 minkä jälkeen valon lähde poistettiin ja 5 ml trietyyli-amiinia lisättiin. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia, minä aikana tumma punaruskea seos väkevöi-tiin alennetussa paineessa. Flashkromatografia 150 g: 11a 5 silikageeliä (etyyliasetaattiiheksaani, 1:5 - 1:3) antoi 0,61 g atsabisyklistä yhdistettä 18 kirkkaana öljynä. MS: C16H25N06M+ 327. Analyyttisesti laskettu C16H25N06: lie: C, 58,69; H, 7,71; N, 4,28; havaittu: C, 57,87; H, 7,62; N, 4,07.

10 Esimerkki 14 2-(1,1-dimetyylietyyli)-5-metyyli-3,3aB,6aB-tetra-hydrosyklopenta[c]pyrroli-2,5(lH)-dikarboksylaatti 19

H

15

BOC ——COjCHa H

20 Liuos, jossa oli 8,0 g (24,4 mmoolia) atsabisyklis tä diesteriä 18 esimerkistä 13 ja 1,34 g (26,9 mmoolia) natriumsyanidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 160 °C:seen 5,5 tunniksi. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin 4000 ml:aan vettä. Liuos uutettiin eetterillä 25 (5 x 2400 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (4 x 1000 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 4,81 g diastereomeerisiä estereitä punaruskeana öljynä. Tätä tuotetta käytettiin ilman jatkopuh-30 distusta.

Liuokseen, jossa oli 3,36 ml (23,9 mmoolia) di-iso-propyyliamiinia 125 ml:ssa tetrahydrofuraania -78 eC:ssa, lisättiin käsipumpulla 14,4 ml 1,55M liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa. Viiden minuutin sekoittamisen 35 jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli 4,81 g (17,9 mmoolia) 23 94530 diastereomeerisiä estereitä ja 14,3 ml heksametyylifosfo-riamidia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, putken kautta. Ruskeaa liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 40 minuuttia, jolloin liuos, jossa oli 7,2 g (22,3 mmoolia) difenyylidiselenidiä 5 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin. Saatu punainen liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 2,5 tuntia. Liuos kaadettiin 900 ml:aan kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta ja uutettiin eetterillä (4 x 200 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettö-10 mällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 8,72 g oranssinpunaista öljyä. Kromatografia Waters Prep 500 järjestelmällä (etyyliasetaatti :heksaani, 15:85; virtausnopeus 200 ml/minuut-ti) antoi 4,74 g diastereomeerisiä selenidejä keltaisena 15 öljynä.

Liuokseen, jossa oli 4,74 g (11,2 mmoolia) diastereomeerisiä selenidejä 175 ml:ssa dikloorimetaania -78 °C:ssa, lisättiin pieninä annoksina 2,89 g (16,8 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa. Lietettä sekoitettiin -78 °C:ssa 20 kaksi tuntia. Dimetyylisulfidia (1 ml) lisättiin ja lietettä sekoitettiin -78 °C:ssa ylimääräinen tunti. 0,5 ml:n pyridiinilisäyksen jälkeen kylmä liete lisättiin suoraan putken kautta 500 ml:aan hiilitetrakloridia palautusjäähdytystä varten. Keltaista homogeenista liuosta palautus-25 jähdytettiin kaksi minuuttia, jäähdytettiin huoneen lämpö tilaan jäähauteessa ja kaadettiin 800 ml:aan kyllästettyä vesipitoista ammoniumkloridiliuosta, joka sisälsi 15 g kaliumkarbonaattia. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 150 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivat-30 tiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja . väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 6,77 g keltais ta öljyä. Kromatografia Waters Prep 500 järjestelmällä (etyyliasetaatti:heksaani, 15:85 - 25:75; virtausnopeus 200 ml/min.) antoi 2,02 g tyydyttämätöntä esteriä 19 öljy- 24 94530 nä. XH NMR (CDC13) 6 3,76 (3H, s), 6,61 (1H, br s); 13C NMR (CDCI3) 136,2, 144,8, 154,0, 165,3 ppm.

Esimerkki 15 2-( 1,1-dimetyylietyyli )-5-hydroksimetyyli-3,3a8, 6, -5 6aB-tetrahydrosyklopenta[c]pyrroli-2(lH)-karbok- sylaatti 20

H

i° Or

OH

H

15 Liuokseen, jossa oli 1,96 g (7,32 mmoolia) tyydyt tämätöntä esteriä 19 esimerkistä 14 60 ml:ssa dikloorime-taania -78 eC:ssa, lisättiin käsipumpulla 18,3 ml 1,0M liuosta, jossa oli di-isobutyylialumiinihydridiä dikloori-metaanissa. Liuosta sekoitettiin -78 eC:ssa 90 minuuttia.

20 Liuos jäähdytettiin -78 °C:ssa 1 ml:11a metanolia ja kaadettiin 800 ml:aan kyllästettyä vesipitoista Rochelle'n suolaliuosta. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen seos uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbo- 25 naatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 1,75 g vaaleankeltaista öljyä. Flashkromato-grafia 210 g:11a silikageeliä (etyyliasetaatti:heksaani, 1:1) antoi 1,5 g edeltävää alkoholia 20 öljynä. 3H NMR (CDCI3) δ 4,17 (2H, br s), 5,50 (1H, br s); 13C NMR (CDC13) 30 60,5, 126,6, 143,1, 153,7 ppm.

il K tl i 1:1 II 111«·: : I

25 94530

Esimerkki 16 1, l-dimetyylietyyliheksahydro-5-metyleeni-4B- [ (tri- klooriasetyyli) amino] -3aB, 6aB-syklopenta[c]pyrroli- 2(1H)-karboksylaatti 21 5 •“-CO”"' 10 “ NHX /0¾ c

II

o

Suspensioon, jossa oli 25 mg (0,63 mmoolia) nat-riumhydridiä 11 ml:ssa eetteriä, lisättiin liuos, jossa 15 oli 1,01 g (4,2 mmoolia) esimerkin 15 alkoholia 20 4 ml:-ssa eetteriä. Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen vaaleankeltainen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 0,44 ml:11a (4,41 mmoolia) triklooriasetonitriiliä. Saatua ruskeankeltaista homogeenista liuosta sekoitettiin 20 0 °C:ssa 15 minuuttia, lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 30 minuuttia. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatua ruskeaa öljyä sekoitettiin yksi minuutti 50 ml:ssa pentaania, joka sisälsi 0,06 ml metanolia. Liete suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 25 1,3 g imidaattia kirkkaana öljynä. IR (CHC13): 3240 cm'1; 1H NMR (CDC13) δ 4,85 (2H, br s), 8,12 ppm (1H, br s).

Liuosta, jossa oli 0,9 g (2,34 mmoolia) imidaattia 20 ml:-ssa ksyleeniä, palautusjäähdytettiin 9 tuntia. Homogeeninen liuos jäähdytettiin ja puhdistettiin välittömästi 100 30 g:11a silikageeliä (etyyliasetaatti:heksaani, 1:4) anta-. maan 0,29 g lähtöainetta. Lisäeluointi antoi 0,17 g edel tävää triklooriasetamidia 21 kiinteänä aineena, sp. 178,0 - 179,0 °C (eetteri/dikloorimetaani). XH NMR (CDC13) 6 4,49 (1H, m), 5,12 ppm (2H, br d).

26 94530

Esimerkki 17

Heksahydro-5a-(hydroksimetyyli)-4B-[(triklooriase-tyyli)amino]-lH-3aB,6aB-syklopenta[c]pyrroli 22

NH CCU

ν' ίο |

Liuokseen, jossa oli 0,16 g (0,41 nunoolia) trikloo-riasetamidia 21 esimerkistä 16 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin suppilon kautta 1,0M liuosta, jossa oli bo-raani/tetrahydrofuraani- (1,03 ml, 1,03 mmoolia) komplek- 15 siä tetrahydrofuraanissa. Kirkasta homogeenista liuosta sekoitettiin kaksi tuntia, jona aikana sitä käsiteltiin 10 ml:11a 10-%:sta vesipitoista natriumasetaattiliuosta, mitä seurasi 1,1 ml 30-%:sta vesipitoista vetyperoksidi-liuosta. Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen liuos uutet- 20 tiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Suodattaminen 50 g:n silikageeliä (etyyliasetaatti) läpi antoi 85 mg diastereomeerisiä alkoholeja öljynä. Kro- •25 matografia 50 g:11a silikageeliä (etyyliasetaatti:heksaa-* · ni, 2:3) antoi 25 mg syn diastereomeeriä öljynä. Lisä-eluointi antoi 10 mg antialkoholia 22 öljynä. XH NMR (CDC13) δ 3,69 (2H, m), 3,82 ppm (1H, m).

Esimerkki 18 30 N-(heksahydro-lH-2,58-metano-3aa, 6aa-syklopenta[c]- pyrrol-4a-yyliJämiini 11 H='y 1. /1 35 94530 27

Liuokseen, jossa oli 7 mg (0,018 mmoolia) anti alkoholia 22 esimerkistä 17 2 ml:ssa pyridiiniä 0 °C:ssa, lisättiin 20 mg (0,105 mmoolia) p-tolueenisulfonyyliklori-dia. Homogeenisen liuoksen annettiin seistä yön yli 5 °C:-5 ssa. Liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Kiinteä jäännös otettiin talteen 5 ml:aan vettä ja uutettiin eetterillä (2 x 5 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä vesipitoisella kupari(II)sul-faattiliuoksella (2 x 5 ml), pestiin 5 ml:11a suolaliuos-10 ta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 6 mg raakaa tosylaattia öljynä. Liuosta, jossa oli tosylaattia 3 ml:ssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia, poistettiin jäävesihauteesta, ja sekoitettiin 15 ylimääräiset 30 minuuttia. Kirkas homogeeninen liuos väkevöitiin alennetussa paineessa. Saatu öljy liuotettiin 4 ml:aan dimetyyliformamidia ja käsiteltiin 0,1 ml:11a di-isopropyylietyyliamiinia. Liuosta sekoitettiin 48 tuntia, jona aikana se väkevöityi alennetussa paineessa. Jäännös 20 otettiin talteen 5 ml:aan 10-%:sta vesipitoista kaliumkar-bonaattiliuosta ja uutettiin kloroformilla (3 x 5 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Ruskea öljy kromatografoltiin 25 0,5 g;11a silikageeliä (kloroformi:metanoli:ammoniumhyd- roksidi, 85:15:1) antamaan 2 mg tetrasyklistä yhdistettä 11. XH NMR (CDC13) 6 2,78 (4H, m), 2,99 (4H, m), 3,32 (1H, br s), 3,50 (2H, br t). 13C NMR (CDC13) 37,68, 38,31, 41,93, 45,56, 64,73, 65,29, 66,48, 69,83 ppm.

• « 28 9 4 5 3 0

Kaavio III

5 M#°2C\/SOaPh

H

Γ^02Μβ

Me02C. /- --— BOC—N

X so2Ph 10 PtiOjS^ B 5 23 B r: H .25

24 B s I

H

15 ' 1) Reduction f '----- --- BOC—N y=CH2

2) Na(Hg) --V

,

H

6 20

Reaktiokaavio III kuvaa edelleen osaa tästä reak-tiosarjasta. Reaktiokaavan III mukaisesti metyylifenyyli-sulfonyyliasetaatti saatetaan reagoimaan muodostamaan al-lyloitu asetaatti 23. Allyloitu asetaatti saatetaan rea-25 goimaan N-jodisukkiini-imidin kanssa muodostamaan jodattu fenyylisulfonyyliasetaatti 24. Jodattu fenyylisulfonyyli-asetaatti 24 voidaan sitten saattaa reagoimaan muodostamaan bisyklinen yhdiste 25 reaktiolla N-BOC allyyliamiinin kanssa. 25: n pelkistävä eliminointi bisykloamiiniksi 6 30 mahdollistaa vaihtoehtoisen valmistusmenetelmän tälle vä-. lituotteelle, jota edellä kuvattiin kaavassa I. Seuraavat esimerkit 19 -24 kuvaavat edelleen kaavassa III esitettyä reaktiosarj aa.

29 94530

Esimerkki 19

But-3-eeni-l-karbometoksi-l-yyli-fenyylisulfoni 23 5 CHjOjC^ ^/S02Ph /\ CHj=CH-CHj h 10

Lietteeseen, jossa oli 2,15 g (53,8 mmoolia) nat-riumhydridiä 350 ml:ssa tetrahydrofuraania 0 °C:ssa, lisättiin putken kautta liuos, jossa oli 9,6 g (44,8 mmoolia) metyylifenyylisulfonyyliasetaattia 50 ml:ssa tetra-15 hydrofuraania. Homogeeninen liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 15 minuuttia. Saatua valkoista lietettä käsiteltiin 5,4 g:11a (44,8 mmoolia) al-lyylibromidia. 20 tunnin sekoittamisen jälkeen seos laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla 20 (3 x 200 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, kui vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 11,5 g raakaa tuotetta. Kromatografia Waters Prep 500 järjestelmällä (etyyliasetaatti:heksaani, 7:93 - 12:88; virtausnopeus 200 25 ml/min.) antoi 6,86 g alkyloitua asetaattia 23 öljynä. *H NMR (CDC13) δ 2,72 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J=11,0, 4,0 Hz), 5,13 (2H, m), 5,67 (1H, m), 7,60 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,71 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz). Analyyttisesti laskettu C12H1404S:lle: C, 56,68; H, 5,56; 30 Havaittu: C, 56,37; H, 5,54.

30 94530

Esimerkki 20 2-(1,1-dimetyylietyyli)-5-metyyliheksahydro-3aS, 6aB-syklopenta[c]pyrroli-5-( fenyylisulfonyyli )-2, 5- (1H,4H)-dikarboksylaatti 25 5

H

BOC-N V

\---" SOzPh

H

10

Lietteeseen, jossa oli 50 mg (1,23 mmoolia) nat-riumhydridiä 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,285 g (1,12 mmoolia) esimerkin 19 sulfonia 23. 30 minuu-15 tin sekoittamisen jälkeen kirkasta liuosta käsiteltiin putken kautta liuoksella, jossa oli 0,25 g (1,12 mmoolia) N-jodisukkiini-imidiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitettiin pimeässä yksi tunti, jolloin se välittömästi puhdistettiin 75 g:11a silikageeliä (eetteri) 20 antamaan 0,38 g labiilia jodisulfonyyliasetaattia 24 oranssinruskeana öljynä. Liuokseen, jossa oli 0,38 g (0,92 mmoolia) jodisulfonyyliasetaattia 24 ja 0,29 g (1,85 mmoolia) N-BOC allyyliamiinia 3 ml:ssa bentseeniä, lisättiin käsipumpulla 0,054 ml (0,14 mmoolia) bis(tribu-25 tyylitinaa). Kirkasta homogeenista liuosta valotettiin aurinkolampulla (d=8 cm) 30 minuuttia, jolloin valolähde poistettiin ja 1,5 ml trietyyliamiinia lisättiin. Saatua punaruskeaa homogeenista liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 14 tuntia. Liete väkevöitiin alennetussa pai-30 neessa ja suodatettiin 50 g;n läpi silikageeliä (etyyli-: asetaattirheksaani, 1:1) antamaan ruskea öljy. Keskipaine- nestekromatografia (etyyliasetaatti:heksaani, 1:2; virtausnopeus 8 ml/min.; 15 x 1000 mm:n pylväs) antoi 0,17 g bisyklistä yhdistettä 25 öljynä. 13C NMR (CDC13) 27,2, 35,1, 35 36,3, 40,4, 40,7, 48,7, 49,5, 52,1, 78,5, 79,0, 127,9, 3i 94530 128,4, 133,2, 136,0, 153,8, 167,5 ppm. MS C20H27N06S:lie: M*1 410.

Esimerkki 21 2-(1,1-dimetyylietyyli)-5-(fenyylisulfonyyli)-5-5 (formyyli) -heksahydro-3aS, 6aB-syklopenta[c] pyrroli- 2(lH)-karboksylaatti 26 - -cfx

H

Liuokseen, jossa oli 3,6 g (8,84 mmoolia) bisyklis-15 tä yhdistettä 25 esimerkistä 20 100 ml:ssa dikloorimetaa-nia -78 °C:ssa, lisättiin käsipumpulla 20,6 ml (20,6 mmoolia) 1,0M liuosta, jossa oli di-isobutyylialumiinihydridiä dikloorimetaanissa. Tunnin sekoittamisen jälkeen -78 eC:-ssa liuos jäähdytettiin 3 ml:11a metanolia ja kaadettiin 20 800 ml:aan kyllästettyä vesipitoista Rochelle'n suola liuosta. Seosta sekoitettiin yön yli ja uutettiin kloroformilla (4 x 500 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 3,1 25 g edeltävää aldehydiä 26 öljynä XH NMR (CDC13) δ 9,72 (1H, s).

Esimerkki 22 2-( 1,1-dimetyyli )-5-( fenyylisulfonyyli )-5-( hydro- ksimetyyli)-heksahydro-3a8,6a8-syklopenta[c]pyrro-30 li-2(1H)-karboksylaatti 27 : u oh f / C*j

BOC-N X

'sOjPh 33

H

32 94530

Liuokseen, jossa oli 3,1 g (8,06 mmoolia) aldehydiä 26 esimerkistä 21 35 ml:ssa tetrahydrofuraania 0 °C:ssa, lisättiin käsipumpulla 6,05 ml (12,1 mmoolia) 2,OM liuosta, jossa oli litiumboorihydridiä tetrahydrofuraanissa.

5 Sekoittamisen jälkeen 0 eC:ssa yksi tunti, kirkas homogeeninen liuos jäähdytettiin varovasti 15 ml:11a 2-%:sta vesipitoista vetykloridihappoliuosta ja kaadettiin 50 ml:aan vettä. Seos uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä 10 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 3,09 g kiinteää ainetta. Uudelleenko teyttäminen eetteristä antoi analyyttisesti puhtaan alkoholin 27, sp. 126,0-127,0 °C. Analyyttisesti laskettu C19H27N05S: lie: C, 59,82; H, 7,15; N, 3,67; havaittu: C, 15 59,58; H, 7,14; N, 3,58.

Esimerkki 23 2— (1,1-dimetyyli )-5-( fenyylisulfonyyli)-5-(aseto-ksimetyyli)-heksahydro-3a8,6a8-syklopenta[c]pyrro-li-2(lH)-karboksylaatti 28 20 H OAc f /

BOC-N V

------- SOjPh

25 J

Liuokseen, jossa oli 3,27 g (8,57 mmoolia) alkoholia 27 esimerkistä 22 ja 2,1 ml (25,7 mmoolia) pyridiiniä 30 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,9 ml (12,9 nunoo- ; lia) asetyylikloridia. Lietettä sekoitettiin 18 tuntia, » jolloin se väkevöitiin alennetussa paineessa. Kiinteä aine liuotettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin eetterillä (4 x 50 ml). Kaikki orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin 35 kyllästetyllä vesipitoisella kupari (II )sulf aattiliuoksella 33 94530 (2 x 50 ml), pestiin 50 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke-vöitiin alennetussa paineessa. Kromatografia 100 g: 11a silikageeliä (etyyliasetaatti:heksaani, 2:3) antoi 3,24 g 5 edeltävää asetaattia 28 vaahtona. 1H NMR (CDC13) 6 1,64 (9H, s), 4,16 (2H, s), 7,47 (2H, t, J=8 Hz), 7,58 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=7,5 Hz). Analyyttisesti laskettu C2iH29N06S:lle: C, 59,55; H, 6,92; N, 3,31; havaittu: C, 58,94; H, 7,01; N, 3,09.

10 Esimerkki 24 cis-1,l-dimetyyliheksahydro-5-metyleenisyklopenta-[c]pyrroli-2(1H)-karboksylaatti 6

H

15 BOC-^^^^==CHj

H

20

Liuokseen, jossa oli 0,34 g (0,8 mmoolia) asetaattia 2J3 esimerkistä 23 21 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 7 ml:ssa metanolia -20 °C:ssa, lisättiin 17,7 g jauhettua 2,5 %:sta natriumamalgaamia. Seosta sekoitettiin -20 °C:-25 ssa kolme tuntia, lämmitettiin 10 °C:seen ja laimennettiin 75 ml:11a vettä. Seos dekantoitiin ja suodatettiin.

Suodos uutettiin eetterillä (4 x 50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin alennetussa painees-30 sa. Kromatografia 20 g:11a silikageeliä (etyyliasetaat-; ti:heksaani; 1:4) antoi 0,1 g edeltävää alkeenia 6 öljy nä. Tämä tuote oli identtinen kaikissa suhteissa esimerkin 5 alkeenin 6 kanssa, joka oli valmistettu vaihtoehtoisella menetelmällä. Seuraava reaktiokaavio IV kuvaa toista mene-35 telmää tetrasyklisten bentsamidien valmistamiseksi. Reak- 34 94530 tiosarjassa, joka on esitetty kaaviossa IV, yhdiste 8 hapetetaan pyridiinidikromaatilla (PDC) muodostamaan yhdiste 23. Yhdiste 23 saatetaan reagoimaan muodostamaan yhdiste 24. Yhdiste 24 saatetaan reagoimaan muodostamaan tetrasyk-5 linen yhdiste 25, joka voidaan pelkistävästä lohkaista muodostamaan tetrasyklinen yhdiste 26. Tetrasyklinen yhdiste 26 voidaan saattaa reagoimaan bentsamidin 12 kanssa muodostamaan tetrasyklinen bentsamidi 27, jonka suojaus voidaan poistaa emäksellä, mitä seuraa käsittely HCl:llä 10 muodostamaan bentsamiditetrasyklinen hydrokloridi 28. Reaktiokaavion IV jälkeen seuraava esimerkki 25 kuvaa reaktiokaaviossa IV esitettyä reaktiosarjaa.

«

Il ill i HUI M i#! · 35 94530

Kaavio IV

boc_O'^,“’/ ““1™—- κι:~ν\^^)~':m H NHT« H \ht« 1 23 10

I) «,P»CHi M

a »H, —_

__ BOC—N V

2,TFA

, _ 3) N«OH / HA \ 3) ElSPtj1 / CH, CN

15 NHTos 24 m t i ~i in TOS—N-1--1-, Ni / ΝΉ) HjN-\-1-J,-,

20 Ι^Π7 -- U~~~\Z

23 26

7 Γη αν Λ .CO,H

H^l I I I ft Isobutyylikloori- 25 L// " \y 1 formiaatti

AcHN-^^^om. N-metyylimorfo- 26 12 liini

DMF

O O 1 27 23 ·Ηα 36 9 4 5 3 0

Esimerkki 25 4-metyyli-N-(heksahydro-1H-2,58-etano-3aa,6aa-syk- lopenta[c]pyrroli-4a-yyli)bentseenisulfoniamidi 26 5 H Γί 26 10 Edellä kuvattu alkoholi 8 hapetetaan pyridiinikloo- rikromaatilla antamaan aldehydi 23. Aldehydin 23 Wittig olefinointi (Ph3PCH2), mitä seuraa hydrobooraus/hapetus (BH3/THF; sitten H202/Na0H) antaa homologisoidun alkoholin 24. Tosylointi, suojauksen poisto ja sulkeminen, toteutet-15 tuna esimerkeissä 8 ja 9 esitetyllä tavalla, antaa halutun yhdisteen 25. Tosyylisuojaryhmän pelkistävä poisto (Na/NH3) antaa tetrasyklisen yhdisteen 26.

Indolit, bentsofuraanit, bentsotiofeenit, indeenit, bentsimidatsolit ja indatsolit voidaan muodostaa seuraavan 20 reaktiosarjan avulla, jossa m voi olla 1 tai 2, riippuen kumpi tetrasyklinen yhdiste muodostetaan _ 1) SOCIi tai karbonyylidi-imidatoli 25 . Ar-COOH 1_— 2> \Ζ==Λ7 30 o • a,-ILnh-4— V Ϋ7 37 94530

Esimerkki 26 (± )-N-heksahydro-lH-2,5B-metano-3aa, 6aa-syklopenta-[c]pyrrol-4a-yyli)-lH-indoli-3-karboksiamidi,mono-hydrokloridi 5

O

10 H

Liuokseen, jossa oli indoli-3-karboksyylihappoa (64 mg, 0,40 mmoolia) DMF:ssa (1 ml), lisättiin karbonyy-lidi-imidatsolia (64 mg, 0,40 mmoolia). 4,5 tunnin sekoit-15 tamisen jälkeen huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli atsatetrasyklistä yhdistettä 1Λ (52 mg, 0,38 mmoolia) DMF:ssa (2 ml), tipoittain ja reaktioseosta sekoitettiin 40 tuntia huoneen lämpötilassa. Väkevöiminen tyhjössä antoi jäännöksen, joka uutettiin etyyliasetaatil-20 la (4x) 3 ml:n IN KOH lisäyksen jälkeen. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (3x) ja suolaliuoksella ja kuivatiin sitten Na2S04:llä. Väkevöiminen tyhjössä antoi värittömän kiinteän aineen (95 mg), joka kromatografoitiin silikageelillä eluoiden metanoli/kloroformi/ammoniumhyd-25 roksidilla (9,5/90/0,5) antamaan haluttu amidi (40 mg, 38 %) värittömänä jauheena.

Tätä amidia metanolissa (0,5 ml) käsiteltiin HCl/metanolilla [valmistettu asetyylikloridista (9,5 mg, 0,12 mmoolia) ja metanolista (0,5 ml)]. Saatu suola kitey-30 tyi metanoli/dietyylieetteristä antaen otsikkoyhdisteen (28 mg) värittömänä jauheena: sp. 324-325 °C (haj.). Analyyttisesti laskettu C17H19N30.HC1.1/4H20: lie: C, 63,35; H, 6,41; N, 13,04. Havaittu: C, 63,65; H, 6,41; N, 12,88 MS laskettu C17H19N30:lle: 281,1528; havaittu: 281,1528.

38 9 4 5 3 0

Esimerkki 27 (±)-N-(heksahydro-1H-2,5B-metano-3aa,6aa-syklopen-ta[c]pyrrol-4a-yyli)-l-metyyli-lH-indatsoli-3-kar-boksiamidi, hydrokloridi 5 CH3 10

Liuokseen, jossa oli N-metyyli-indatsoli-3-karbok-syylihappoa (83 mg, 0,47 mmoolia; valmistettu Fludzinskin menetelmällä (J. Med. Chem., voi. 30, 1535, 1987) DMF:ssa (1 ml), lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (76 mg, 0,47 15 mmoolia). Kolmen tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli atsatet-rasyklistä yhdistettä 11 (65 mg, 0,47 mmoolia) DMFrssa (2 ml). Saatua lietettä sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa, kuumennettiin sitten 65 °C:ssa 1,5 tuntia.

20 Reaktioseos väkevöitiin sitten typpivirtauksessa. Jäännökseen lisättiin IN KOH (5 ml), mitä seurasi uuttaminen kloroformilla (5x). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (4x) ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04:llä) ja väkevöitiin tyhjössä antamaan vaaleankeltainen vaahto 25 (145 mg). Puhdistaminen silikageelillä eluoiden metanolil- la (kyllästettynä ammoniakki/kloroformilla (3/97) antoi halutun amidin (89 mg, 64 %) vapaana emäksenä värittömänä jauheena: sp. 186,5-187 °C. Liuokseen, jossa oli tätä ainetta (85,3 mg, 0,288 mmoolia) metanolissa (0,5 ml), li-30 sättiin liuos, jossa oli HC1 metanolissa [valmistettu ase-• tyylikloridista (25 mg, 0,32 mmoolia) ja metanolista (0,5 ml)]. Kiteyttäminen metanoli/dietyylieetteristä antoi ot-sikkoyhdisteen (92,5 mg) värittömänä jauheena: sp. 141- 149 °C. Analyyttisesti laskettu C17H20N40.1,1HC1.1,1H20: lie: 35 C, 57,31; H, 6,59; N, 15,73; Cl, 10,95. Havaittu: C, 57,35; H, 6,59; N, 15,48; Cl, 10,81. MS laskettu C17H20N4O:lie: 296,1640; havaittu: 296,1628.

Claims (2)

39 9 4 5 3 0

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hek-sahydro-2,56-metano-lH-3aa,6aa-syklopenta[c]pyrroli- ja 5 heksahydro-2,5e-etano-lH-3aa, 6aa-syklopenta[c]pyrroliyh-disteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (CH2)p Ar-(C-0)-NH-r-/—\ I 10 \^—1 jossa p on 1 tai 2, ja Ar on 3-kloori-4-amino-6-C1.4-alkok-si- tai 3-kloori-4-dimetyyliamino-6-metoksifenyyli, indoli 15 tai 1-metyyli-indatsoli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on H ^(CH2)nOH

20 B°c-^ v nh^g jossa n voi olla 1 tai 2; ja G on TOS eli p-tolueenisulfo-25 nyyliryhmä, saatetaan reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin ja pyridiinin kanssa ja sen jälkeen trifluorietikkahapon ja EtNPr2:n kanssa, poistetaan suojaus, jolloin saadaan yhdiste, jonka 30 kaava on ! H (CH2)p H2N vJ /1 VH7 35 joka yhdiste saatetaan reagoimaan aromaattisen kar-boksyylihapon Ar-COOH, tai sen johdannaisen kanssa. 40 94530

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-metoksi-4-amino-5-kloori-N- (heksahydro-lH-2,5β-metano-3aa,6aa-syklopenta[c]pyrrol-4a-yyli)bentsamidihyd-5 rokloridi, (+)-4-amino-5-kloori-N-(heksahydro-2,5B-metano-lH-3aa, 6aa-syklopenta [c] pyrrol-4a-yyli)-2-etoksibentsamidi-hydrokloridi, ( + ) -4-dimetyyliamino-5-kloori-N- ( heksahydro-2,5S-10 metano-lH-3aa,6aa-syklopenta[c]pyrrol-4a-yyli)-2-metoksi-bentsamidihydrokloridi tai (+)-N-(heksahydro-lH-2,56-metano-3aa,6aa-syklopen-ta[c]pyrrol-4a-yyli)-l-metyyli-lH-indatsoli-3-karboksiam-idihydrokloridi. οι 54530