JPS59210067A - 抗不整脈剤中間体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗不整脈性および（または）抗筋肉性振動性を
有する化合物の中間体の製造法に関する。史に詳しくは
本発明は心臓不整脈の処置で特別の予防および治療活性
を有することが見出されている下記の一般式Ｉで表わさ
れる一連の新しい５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−
〔アミノ（低級）アルキル〕ビシクロ（２，２，１）−
へブタン−２，５−ジ−エンド−カルボン酸イミドの製
造に有用な中間体としての下記の一般式謹で表わされる
５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−〔アミノ（低級）アルキ
ル、またはシアノアルキル〕ビシクロ（２，２゜１〕−
へブタン−２，６−シーニンドーカルボン酸イミドの製
造に関する。

〔式中のＲ１、Ｒ２およびＲ３はＨ，ＣＩ、ニトロ、ま
たは（低級）アルコキシであり、ｎは２〜４の整数であ
り、そしてＲ′およびＲ６は下記の定義のとおりである
。〕Ｒ′ 〔式中のＺは一〇Ｎまたは　−Ｎ　　　であり　Ｒ４あ
るいｌｉ はＲ６は水素、（低級）アルキルまたは双方が窒素とと
もにおきかわり次式のラジカル であり、ｎは２〜４の整数、但しＺが−ＣＮである場合
にはｎは２または６である。〕 本発明によれば、それ自体新規な上記一般式■の化合物
を製造する方法力奢供される。

すなわち本発明は、 （５）エンド−シス−ビシクロＣ２，２，１）ヘット−
５−ｘ７−２．３−ジカルボン酸無水物を濃い鉱酸と反
応させ式を有するエンド−エンド化合物を生成し、（Ｂ
）　　化合物■を少なくとも１モル当量のアセチルクロ
リド、ホスホラストリクロリドあるいはチオニルクロリ
ドと還流温度で反応させて真空下オイル状残溜物］Ｉａ
を乾燥して生成し、 （Ｃ）　　残溜物１［ａを少なくとも１モル当量の式％
式％） は水素、（低級）アルキルまたは双方が窒素とともにお
きかわり次式のラジカル であり、ｎは２〜４の整数、但しＺが−ＣＮである場合
にはｎは２または６である〕 を有するアミンと、有機溶媒中、およそ還流温度で反応
させ、所望ならば上記の如く製造された生成物をそれ自
体公知の方法によってその酸付加塩に変えることを特徴
とする（ここで２およびｎは上記の通りである）を有す
る薬品中間体の製造法 を提供するものである。

この明細書でいう用語“（低級）アルキル”とは１〜６
個の炭素原子をもつアルギル基を意味し、用語“低級ア
ルコキシとは１〜６個の炭素原子をもつアルコキシを意
味する。

本発明の方法によってえられる式■の中間体化合物を少
なくとも１モル当量の次式のベンゾイルパライトｌ＜３ （ことでＸはクロル、ブロムまたはヨードであり、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３は前記式Ｉにおいて述べたとおりであ
る）またはその機能上の均等物と有機溶媒中で反応させ
ることによって式１の化合物かえられる。ただしＺが−
ＣＮのときにはこの反応後に二）　ＩＪル基を還元する
ことが必要である。式Ｉの生成物をＨａ的に許容される
その酸付加塩にすることもできる。

弐■から式■への反応段階を以下に段階りと呼ぶことが
ある。

段階Ａでジカルボン酸力Ｊ（水物の式Ｈのラクトン酸へ
の変化は、無水物１１代表的には懸濁溶液中濃い鉱酸も
っとも代表的には過剰の濃硫酸または濃塩酸で反応させ
て行なわれる。

もし鉱酸が強い発熱反応をもたらすものが選けれるなら
ば、たとえば硫酸、反応混合物に熱を加える必要はない
。もし他の鉱酸、たとえばＩ−ｃｌが用いられるならば
、反応混合物をもつとも便宜的には還流により加熱する
ことか最良の結果には好ましい。

つぎに式Ｈのラクトン酸は、少なくとも１モル当量のハ
ロゲン化剤、もつとも代表的にはアセチルクロリド、フ
ォス７オラストリクロリド、またはチオニルクロリドと
ともに少なくとも１５分間還流する、ラクトン酸はこの
段階で、酸クロリドに変わることが信じられている７５
ζ確かには確認されていない。段階Ｂの生成物は衰空下
乾燥により油状残留物１１ａとして単離されよう。

残留物１ａは段階Ｃに従い、少なくとも１モル当量の次
式（ｎは２から〕の整数であり　Ｒ４とＲ囃Ｈ，（低級
）アルキル、または両方が窒素とともにおきかわり次式
のラジカルである。）あるいはＲ４ＨＲ５が水素である
式Ｉの化合物を生成することが望ましい場合には、ｎが
２または６であるような次式の化合物 ＮＲ２（ＣＨ２）　　　ＣＮ と反ルレ、させる。段階Ｃの反応は、有機溶媒中、もつ
とも代表的にハ、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロホルム、またはメチレンクロリドから選はれた浴媒中
、杓還流温度で少なくとも１５分間行なわれる。段階Ｃ
の生成物は真空下乾燥により油状残留物■ｂに単離され
るムまたは生成物を含む反１＋Ｑ＋混合物は、段階りに
直接用いられる。残留物１ｂの正確な構造はまだ確立さ
れていないが、次式のジカルボン酸イミド か、まだは次式のラクトンアミド （ｎとＺは上に定義したとおりである）のいずれかであ
ると信じられている。式■の化合物を得るだめにベンゾ
イルハライドと反応させるジカルボン酸イミドは段階Ｃ
の還流条件のあいたに、ラクトンアミドの環化により生
成すると思われる。

しかし、イミドへの弯化壬確かめるため、段階Ｃの残留
物■ｂは塩基触媒、代表的には少なくとも１モル当量の
水酸化カリウムと（低級）アルカノールと水の混合物中
で、熱の助けを借り、もつとも代表的には少なくとも１
時間還流温度で処唯− 理される。

本発明の目的化合物は抗不整贋剤としての式Ｉの化合物
にするために、少なくとも１モル当量の次式のペンゾイ
ルハン３ （ここでＲ１、Ｒ２とＲ３は、Ｈ，ＣＡ！、ニトロ、ま
たは（低級）アルコキシ、そしてＸはクロル、ブロム、
またはヨード、代表的にはクロル）とともに、または該
ベンゾイルハライドの機能的等量とともに有機畠媒中、
もつとも代表的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ピリジン、ピペリジン、またはその混合物から選ばれた
溶媒中、反Ｊ心させる。上記のベンゾイルハライドのい
ずれの機能的等量も便宜的に遊離水酸基、すなわち、酸
無水物をエステル化するために用いられ、とこにとくに
示された代表的なベンゾイルハライドのかわりに用いら
れ、このような等価なエステル化剤は均等の範囲内にあ
ると見なされる。エステル化反応は約０℃から溶媒系の
還流温度にわたるまでの広い温度範囲により行なわれる
〃へ便宜的には室温または還流温度で行なわれる。Ｒ４
またはＲ６の１つが水素で、他が（低級）アルキルであ
るような式Ｉの化合物の生成が望ましいときには、段階
りで生成され　Ｒ４とＲ５がいずれも非水素置換基であ
る化合物を、アルキル、クロルホーメートすなわち、ト
リクロルエチル、クロロホーメート、と反応させＮ−保
護中間体を生成し、アルコキシカルボニル基は既知の方
法により、すなわち亜鉛と酢閑の温和な還元により除か
れる。

Ｒ４とＢｅのいずれもが水素であるような式Ｉの化合物
は、段階Ｃで次式のニトリル試薬 ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ を用いて合成される。（ｎは２または乙の整数）適当な
ベンゾイルハライドまたは機能的に等価なものによるエ
ステル化ののち、ニトリル方：は触媒的水素化によって
除かれ、求める第１アミン生成物を生成する。

式Ｉの化合物およびその塩はモノおよびポリバイトラー
ドを生成することが知られる、これらのバイトラードも
抗不整脈剤として有用である。

桑理学 ９５％の信頼限界をもつ急性除徐注射ＬＤ５０（テスト
した動物の５０％の致死址）が化合物ＩｂＣ（ラセミ）
（±）−５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−ジ
メチルアミンプロピル）ビシクロ−〔２，２６１〕へゲ
タ：／＆−２、３−エンド−ジカルボン酸イミド塩酸塩
）、Ｖ　Ｃ（−）−Ｓ−エンド−ベンゾイルオキシ−（
５−ジメチルアミ７プロピル）ビシクロ〔２゜２．１）
へブタン−２，３−エンド−ジカルボン酸イミド塩酸塩
およびＹｌ（（＋）−ｓ−エンド−ベンゾイルオキシ−
（３−ジメチルアミンプロピル）−ビシクロ〔２゜２．
１）へブタン−２，３−エンド−ジカルボン酸イミド塩
酸塩について、得られて、次のとおりとなった。

１ｂ　　　２６　　　（２３−２０，４）〜／Ｋｙマウ
ス Ｖ　　　４３．５　　（４ｏｙｙ−２６，ｓ）η／すＶ
ｌ　　　１４．５　　（１２２−１６）ｍｙ／Ｋｙラッ
ト　　Ｉｂ　　２５（２３，６−２６，５）ダ／ＫｙＶ
　　　５９　（５５，９−４２，３）１％’／に９■　
　２Ｍ（１３，６−２３，７）Ｉｎ９．Ｍこれらの化合
物はオバイン、誘起不整脈での復帰活性を、犬でテスト
された。麻酔した犬がオバイン誘起心室不整脈の実現に
用いられた。この不整脈は結節または心室の類１脈から
なる。不整脈を確認し、抗不整脈活性を決めるのに用い
られた方法は、ルチェツシーらにより用いられた方法！
である。Ｉｂ、■と■の静脈注射は、０．２　ｒｖ／Ｋ
ｙ／ｍ　ｔ　ｎの速さで行なわれ、リドケインとキニジ
ンに比較された平均の復帰投与量は下記のとおりである
。

Ｉ　ｂ　　　　　　　１．７ Ｖ　　　　　　　　２．３ ■２．８ リドケイン　　　　６６ 化合物は意識のある犬で冠状動脈血栓しくよる心室不整
脈の復帰に対し、テストされた。

多焦点の心室鼓動は犬でハリスの冠状動脈血栓法２によ
りもたらされた。心室不整脈の導入の約２４時間後、テ
スト試薬は０．２ｍ９７ＫＰ／ｍ　ｆ　ｎの速さで注入
した。心室の鼓動数を５０％減少させ、心室不整脈の回
復をもたらすに必要なおよその平均投与量は下のとおり
である。ｌｂと■とは対照的に２０〜／ＫＰまでの投与
量のリドケインあるいはキニジレの皮下注射ではなんら
復帰が見られない。

Ｉｂ　　　　　　２．４　　　　　　　　　１０Ｖ　　
　　　　　６６　　　　　　　７１１■　　　　　　３
０　　　　　　　　　７リドテイン　　　７２０　　　
　　　　７２０キニジン　　　　１０．１　　　　　７
２０文献 １　ルチェツシー、Ｂ、　　Ｌ、およびＨ，Ｆ、八−ド
マンニオバインおよびアセチルストロファンチジン誘起
心室不整費におけるジクロルイソプロテレノル（ＤＣＩ
）と関連化合物の影響、Ｊ＊　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ　、　　１３２：３７２．１
９６１゜ ２　へリス、Ａ、Ｓ；実験的冠状動脈閉塞による心室鼓
動の遅延ｍｓ。Ｇｒｃｕｌａｔｉｏｎ　１：１５１８，
１９５０゜式Ｉの範囲内にあるすべての化合物は抗不整
脈活性を有する０ 式Ｉの化合物は、人を含めは乳類の心室不整脈の処置に
おいて０，２５〜から３０〜／々１日に６〜４（ロ）以
上の範囲の投薬で、予防または治療剤として有効である
。

次の実施例によって本発明を更に具体的に説明する。な
お、参考例は本発明の目的化合物から前記式■の抗不整
脈剤化合物を製造する方法を例示するだめのものである
。

実　　験 合成 ５００ｇの濃硫酸をゆっくりと１６４ｙのエンド−シス
−ビシクー〔ス２，１〕ヘプトー５−工７−２．５−ジ
カルボン酸無水物の５００−’６００−の水浴液の激し
く攪拌した懸濁液に加えも反応は発熱で温度は約８０−
９０℃に硫酸添加の間上る。２１の肺とう水を反応溶液
に加え、直ちに沢過した。

ｐ液が冷えると、無色板状の表題の生成物（１）が結晶
した。結晶を完全にしたのち結晶を渥過であっめ冷水で
洗い１３８ｇの風乾結晶ｍ、　　ｐ。２００℃と生成し
た。

上記Ａからの０．１モルのラクトン（ＩＩ）と５０−の
アセチルクロリドの混合物を水浴上２時間還流した。過
剰のアセチルクロリドを真空下除き残った油状残留物を
ｎ−へキサン（または石油エーテル）で洗った。油状残
留物は５０ｒｎｌの無水ベンゼンに溶かした。この溶液
に０１２モルの適当なアミンの溶液たとえばＮ、Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルアミンと１００ｍ１のベンゼンを
攪拌しながら加える。混合物はつぎに５時間還流し真空
下濃縮した。えられた茶のシロップ状物質（Ｊｌｂ）Ｉ
ｄ　５　Ｒｆｉ４ｊ　３　ｏ　ｏ　ｍｐの０．１２モル
水酸化カリウムと５Ω％水−エタノール中で還流した。

溶媒は真空下除き飽和した炭酸カリウム溶液を加えられ
た溶液はクロロホルムまたは１：１エチルアセテート−
ベンゼンを用いて繰返し抽出し九−賭にした有機抽出物
は飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。沖過の後、溶液は真空下濃縮し生成物は結
晶化、クロマトグラフィおよび（または）爽空蒸溜によ
りえられる。式■においてｎは２から４の整数でありＲ
４とＲ５は”＝　　（低級）アルキルまたは窒素ととも
に両方が次オ のラジカルで置きかえられたものである。

参考例　１ 実施例１でえられた５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（ア
ミノ（低級）アルキルクービシクロ（２，２，１）へブ
タン−２，３−ジ−エンド−カルボン酸イミドＱｌｌ）
（０，０１モル）が５０ｍの１００＝１ピリジン−ピペ
リジン溶液の０．０１２モノｌ／の適当なベンゾイルハ
ライドたとえはベンゾイルクロライドに加えたえられた
混合物は終夜冷蔵庫中に放置し、水または油液中であた
ためた。混合物は氷−水中へ注ぎ、炭酸す）　ＩＪウム
で飽和しクロロホルムまたは１：１ベンゼン−エチルア
セテートで抽出した。−諸にした有機抽出物は飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、無水硫酵ナトリウム上乾燥した
溶液はｐ過で集め真空下濃縮し求める表色の生成物（ｒ
）を生成した実施例　２ 実施例１のＡ）からのラクトン（１１）　ｏ、　１モル
と３０ｍ１のＰＣＩ、の混合物を水浴上２時間還流し氾
過剰のＰＣｌ３　　は真空上除去しｎ−へキサンで洗う
。油状残留物は５０ｍ１のクロロホルム又はメチレンク
ロリドにとかし、０１２モルの適当なアミンの溶液たと
えばＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンを１０１］
ｍｌの無水クロロホルムまたはメチレンクロライドにと
かし攪拌、冷却しながら加える。攪拌は２時間つづけ、
つぎに混合物を室温まであたため、つぎに混合物は約１
５分す４流、した。溶液は飽和炭酸カリウムで洗い、分
離した４１機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有
機溶液は無硫酸ナトリウムで乾燥し、ｐ過し、真空下濃
縮する。つぎに集めた物質は式■でｎが２から４の整数
であり、工り４またはＲ６はＦ■、（低級）アルキルま
たは窒素と一諸に両方が次式で置換された表居の生成物
であった。

実施例　６ ５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ジメチルアミンプ
ロピａ 実施例１のＢまたは実施例２の方法で“適当な゛アミン
のかわりに当モル止のＮ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル
アミンに置きかえると、無色板状の表題生成物が、エタ
ノール−ｎ−ヘキサンから結晶させるときに生成する。

ｒｎ、ｐ、１４１３℃（１７Ｈ２０）または１５４℃（
τｎ２ｏ）収率２６−３７％ 分析　Ｃ１４Ｒ１２０ｓ　Ｎ２・１７　Ｒ２０として計
算Ｃ，５６，４２，Ｈ，８，７９，Ｎ、９．４０実験：
Ｃ，５＆７０　；ＩＪ、　８．７６　；Ｎ、　９．１１
分析　Ｃ１４Ｊ（２２０ｓ　Ｎ２・−！−Ｈ２０として
計算Ｃ，６１，７６：Ｈ，８，４５：Ｎ、１０．２９実
験：ｃ、６１．ｑ６：■（、ｓ７６：Ｎ、１ｏ、４゜参
考例　２ ｂ 人。）参考例１の方法で、“適当な°ベンゾイルハライ
ド等モル磁のベンゾイルクロリドを、そしてジカルボン
酸イミド■のかわりに、等モル量の実施例３で得られた
ｌｅａをおきかえると、表題の生成物か塩飯塩として集
められる。

Ｂ、）　　遊離塩基がぶつとうエタノール（７００ゴ）
中に溶かし、９０ｍ１の塩化水素ガスで飽和したエタノ
ールを加えた。

溶液は氷で冷やすと、無色板状の弐１ｂの塩酸塩を生成
した。

ｍ、ｐ、２１９℃で、メタノールアセトンから再結晶し
た。

収率９０％ 分析　Ｃ２１Ｈ２７０４Ｎ２　Ｃ１１−工■１２０とし
て□　　　　　　　　　　　　　　　　５計算：Ｃ、６
１０７；Ｈ，６，８ろ；　Ｎ　、　６．９５実験：Ｃ，
６０，６５；Ｈ，６，８８；Ｎ、７３３参考例　３ ＩＣ 参考例１の方法で用いられた“適当な“ベンゾイルパラ
イトのかわりに、′−５モル量の３．４．５−トリメト
キシベンゾイルクロリドを、そして、ジカルボンｍイミ
ド１のがわりに、当モル量のｊｌａを置換すると、表題
の化合物が生成する。これは塩酸塩として集められん　
（参考例２のＢで用いられたのと同じ方法を用いた。）
塩酸塩は、水エタノールからＰ４結晶すると無色板状物
として集められ九ｍ。ｐ、２５０゜２℃；収率２２％。

９Ｍ　：　　Ｃ２４Ｈａｔ　０７Ｎ２　・ＨＣＩ　・Ｈ
２Ｏ（！：して計算：Ｃ，５６，９６：Ｈ，６，７７：
Ｎ、５．５４実験：Ｃ，５６，６４：Ｈ，６，７６：Ｎ
、５．５９参考例　４ 参考例１の方法で用いられた“適当な°ベンゾイルハラ
イドのかわりに、等モル量の４−二トロベンゾイルクロ
ライトをジカルボン酸イミド■のかわりに、等モル量の
Ｎａｔ−置換すると、表題の化合物が生成した。（参考
例２のＢに用いられたのと同じ方法を用いて）塩酸塩と
して集められた。塩酸塩は水エタノールから再結晶する
と、黄緑色の板状物として集められた。ｍ、ｐ。１９７
℃、収率３０％分析　Ｃ２１Ｈ２Ｓ　０６　Ｎ３・Ｈ（
Ｊ・２Ｈ２０として計算：Ｃ，５ｔ６８：Ｈ，６，２０
：Ｎ、８．６１実験：Ｃ，５１３５；Ｈ，６，３５；Ｎ
、８．５８参考例　５ 参考例１の方法で用いられた“適当な“ペンゾイルノ１
ライドのかわりに等モル量の４−クロロベンゾイルクロ
リドを、そして、ジカルボン酸イミド■のかわりに、等
モル量のＩａを置換すると、表題の化合物が生成しも　
（参考例２０Ｂに用いられたのと同じ方法で）塩酸塩と
して集められた。塩酸塩は水エタノールから再結晶して
、無色板状物として集められもｍ、ｐ、２０８℃ 分析　Ｃ２１Ｈ２Ｓ　０４　Ｎ２　Ｃｌ・１・−Ｈ２０
として計算：□　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２Ｃ，５４，０１’、Ｈ，６，２６：Ｎ、６．００実ｌ
ｆＡ：Ｃ，５３，８４；Ｈ，５，９１；Ｎ、６．１４実
施例　４ ５−エンド−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チ実施例２の方法で“適当な“アミンのかわりに等モル
量のＮ、Ｎ−ジメチルエチルアミンを象きかえると表題
の生成物が生成した。これは参考例２のＢに用いられた
のと同じ方法で塩酸塩として集められた。遊離環基はエ
タノール−ｎ−ヘキサンから再結晶で無色板状物として
あっめられた：ｍ、ｐ。

１４１５℃、収率：５０％ 分析　Ｃ１３Ｈ２Ｏ０ｓ　Ｎ２　・−！−Ｈ２０として
計算：□　　　　　　　　　　　　　　３ Ｃ，６０，４６；Ｈ，８，１３；Ｎ、１０．８５実験：
Ｃ，６０，７１；Ｈ，８，０４；Ｎ、１０．９５実施例
　５ ボン酔イミドフェノールフタルイミド（ＩＣ）の合成実
施例１の１３　）の方法で用いられた“適当な°アミン
のかわりに、等モル量のＮ、Ｎ−ジエチルアミノエチル
アミンを置換すると、表題の生成物が黄色の油として生
成した。ｂ。

ｐ２ｊ３−２２０℃／　５　ｍｍ、　Ｈｇ。収率３７％
　生成物はフェノールフタリネート塩として、さらに確
認されｆｒｏ　ｍ−ｐ。

１５７Ｂ−１５８，８°Ｃ 分析　ｃｓｓ　Ｈ４ｏ　０７　Ｎ２−　Ｉ　ＴＨ２０と
して計算：Ｃ，６７、Ｑ４：Ｈ，６，９１：Ｎ、４．４
８実験：Ｃ，６７：３８；）ｌ、７４１　；Ｎ、４．２
５参考例　６ 参考例１の方法で“適当な°ベンゾイルハライドのかわ
りに等モル量の５．４．５−トリメトキシベンゾイルク
ロリドを、そして、ジカルボン酸イミド■のかわりに等
モル量のｌｃを置換すると、表題の生成物が生成した。

（参考例２のＢで用いたのと同じ方法を用い）塩酸塩を
集めも塩酸塩はエタノール−酢酵エチレンから再結晶し
てエビ茶の板状物として集められた。ｍ、ｐ。１７４５
℃ 分析　Ｃ２Ｓ　Ｈ３５０７Ｎ２　Ｃｌとして計算Ｃ，５
８，７６；Ｈ，６，９０ 実験：Ｃ，５Ｂ、２２：Ｈ，６９６ 実施例　６ 実施例１のＢ）の方法で用いられた“適当な“アミンの
かわりに、等モル量のＮ、Ｎ−ジエチルアミノプロビル
アミンを置換すると、表題の生成物が黄色油として生成
した。ｂ、ｐ。

２２８−２３０℃／　６　Ｍ、　Ｈｇ。収率３４％　生
成物はさらにフェノールフタリネート塩として確認され
た。ｍ、ｐ。

１５５１５８°Ｃ 分析　Ｃ３６Ｈ４２０７Ｎ２・１−Ｈ２０として計算：
＝□２ Ｃ，６７３９；Ｈ，７，０２；Ｎ、４．５６実験：Ｃ−
、唱７：７７：Ｈ，６，７９：Ｎ、４．５６実施例　７ 実施例２の方法で用いられた”適当な°アミンのかわり
に、当モル蛍の３−ビペリジノクロビルアミンを置換す
ると、表題の生成物を生成する。インプロパノ−ルーｎ
−ヘキサンから再結晶して、無色の板状物である。ｍ、
ｐ。１２ｔ５℃収率５０％ 分析：　　Ｃ１７Ｈ２６０３Ｎ２・−Ｈ２０として、、
□４ 計算：Ｃ，６５，７０：Ｈ，８，５３；Ｎ、９．０１実
験：Ｃ，６６，０５：Ｈ，９０５：Ｎ、９．０６実施例
　８ 実施例フのＢ）ま／こは実施例２の方法で用いられた“
適当な°アミンのかわりに、等モル量のモルフォリノエ
チルアミンに置換すると、表題の化合物が生成した。参
考例２のＢに用いた方法を使い塩酸塩として集めた水エ
タノールから再結晶して、塩酸塩は無色板状物として集
められた。ｍ、ｐ。

２８０−２８２°Ｃ収率３０−３４％ 扮析：　　ＩＪｓ）Ｉ２ｒＯＪＮｚ・Ｈ’ｃＩ　　とし
て計ｎ：Ｃ，５４，４５：ＩＩ、７００：Ｎ、８．４６
実験：Ｃ，５４，２６：Ｈ，７，５６：Ｎ、８．５０実
施例　９ 実施例１のＢ）の方法で“適当な“アミンのかわりに等
量のモルホリノプロピルアミンにおきかえると表題生成
物が黄色の油として生成する。ｂ、ｐ。２６０−２７０
℃／４賭１■ｇ：収率５０％。生成物はさらにメチヨー
ダイト塩として確認された。ｍ、ｐ。２２３℃ 分析Ｃ１６Ｈ２４０４Ｎ２　・ＣＨｓ　１　　トシテＫ
ｔｍ：Ｎ、６．２０ 実験：Ｎ、６．２８ 参考例１の方法で“過当な“ベンゾイルパライトのかわ
りに当量の４−ニトロベンゾイルクロリドを、そしてジ
カルボン酸イミドＩの代りに当量のｉｇにおきかえると
表題の生成物力ζアセトンーｎ−ヘキサンから害結晶し
て無色板状物としてえられる。ｍ、ｐ。１８２．５℃ 分析　Ｃ２ＪＨ２７０７Ｎ３　　として計算：Ｃ，６０
，３９；ｌ］、５．９１；Ｎ、９．１９ 実験：Ｃ，６０，５８：Ｔ−Ｔ、＋５．３２；Ｎ、９．
２８参考例　８ 例３の方法で適当なベンゾイルオキシどの代りに当量の
４−クロルベンゾイルクロリドと、そしてジカルボン酸
イミド■のかわりに当モル量のＩｇを置きかえると表題
の生成物が生成する。参考例２のＢに用いられたのと同
じ方法を使い塩酸塩として集められる。塩酸塩は水−エ
タノールから再結晶し無色板状物として集められる。ｍ
、　　Ｉ）、　　２７２．４℃分析　Ｃ２３１−１２１
１０６Ｎ２　ＣＪ２τ１−１２０　　として計算：Ｃ，
５６，４４；Ｈ，５，９３；Ｎ、５．７５実験：Ｃ，５
６，４０；Ｈ，５８３；Ｎ、５．７２参考例　９ ラセミ５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（アミノ（
低級）アルキル〕−ビシクｏ（２，２，１〕−ヘプタ：
／−２，５−ジ−エンド−カルボン酸イミドの（→およ
び（へ）エナンチオマーへの分離の一般法。

１　　ラセミ塩基を（＋）−１０−カンファースルホン
酸とエタノール−水中で処理すると、（へ）異性体のジ
アステレオ異性体壇がえられる。この塩を炭酸ナトリウ
ム水溶液で分解すると（へ）−エナンチオマーが生成し
、これは塩化水素のエタノール浴液で塩酸塩に斐ゎる。

２、　　第一段階の用液は濃縮されてジアステレオアイ
ソマー塩の混合物となる。この混合物を炭車・ナトリウ
ム水溶液で中和すると、（ト）−と（へ）−異性体の混
合物となり、（ト）エナンチオマーに大いに富んでいる
。小スケールの実験では、シクロヘキザンからの再結晶
により本質的に純粋な（＋）−異性体をえることが司能
であった。より大きいスケールの実験では、混合物の精
製は（へ）・タータリツク酸とのジアステレオアイソマ
ー生成により←）−エナンチオマーと（へ）〜タータリ
ツク酸の塩を生成するのが便利である。これは次に分解
して（＋）−エナンチオマーを生成する。

水（１ｓｏｗ）とエーテル（２０ｏｙｇ）中Ｉｂ（１ｏ
、１７）の塩酸塩の攪拌混合物を炭酸ナトリウムの添加
により中和した。水層はエーテル（２Ｘ２００ゴ）で再
抽出した。−諸にしたエーテルの抽出物は水で洗い次に
塩化ナトリウムで飽和した水（３Ｘ）で洗い乾燥した（
ｆ！ｆ、酸ナトリウム）エーテルの除去によりラセミ塩
基Ｉｂの無色結晶かえられた（９３ｇ）ｍ、ｐ、１０６
−１０’７５゜ ボン市イミド ｘタノ−ル（ｔ　１ｉ　）中（＋）−１０−カンファス
ルホン酸（２７６，５，９，１１’９モル）の熱浴液を
ラセミ塩基１ｂ（４４１１，１Ｆ、１１９モル）の熱浴
液（水１７５ゴをふくむエタノール５．４１１の）に加
える。溶液はほぼぶつとうするまで加熱しつぎに２０°
に急激に冷やす。無色の結晶性物質ハ３時間２　ＣＩＯ
に放置して生成するのでこれを集め冷水（６ｏａｙ）で
洗い３２５．３．９の表題生成物をうる。

ｍ、　　ｐ。２２１−２２６°　塩はアセトントリルか
ら再結晶され無色の針状物を与える。ｍ、９．２３０−
２３３°　エタノールの固液はく＋）−異性体の単離の
ために保存した。

段階Ｂからのカンファスルホン酔塩（２ａ２．６ｇ）炭
酸ナトリウム（１５１）をふくむ酢酸エチル（３，４１
）と水（５１）の撹拌混合物に分散した水層はエチルア
セテート（６００ｆＩｆＶンでｈ；Ｉ出した。−諸にし
たエチルアセテート抽出液は塩化ナトリウムで飽和した
水で洗い（３×）、乾燥した。

（硫酸ナトリウム）。エチルアセテートの除去により表
題の生成物が無色の結晶として残った（１７３３Ｉｉ）
：ｍ、　　ｐ。１３１．５１３２．５°】（α）ｉ５−
７８．５３゜（Ｃ４２６、エタノール） ９５％エタノール（Ｓ、Ｓａ）中段階Ｃからの（へ）−
異性体（１７３，Ｂ、ｏ４６ｓモル）のほぼふっとうし
た溶液へ０．９８８モル濃度の塩化水素（Ｈ（ｌの０４
６８モル）の４７５−の９５％エタノールを加えた。溶
液は水中に冷やしも無色の結晶が集められ、冷９５％エ
タノール（６０ｏｔｎｔ）で洗い表題の生成物（１ａ２
．ｓｙ）を乾燥後あたえた：ｍ、ｐ、２０７−２０９°
　；〔α〕２″−８５．５６°　（ｃｙ１５、水）ｍ、
ｐと施光度は９５％エタノールからさらに再結晶しても
特に変わらなかった。

Ａ、　←）−５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３
−ジー゛− ツク酸塩 上記段階ＩＢからのエタノール固液をＯ℃９０時間貯え
て更に結晶性物質（２３ｚ２．９）ｒｎ、ｐ、　　１ａ
３−１８６°をえた。戸液は濃縮して他の無色結晶（１
１９，９ｇ）生成物を与えた。両生載物を一諸にしＩＣ
に述べたエチルアセテートと炭酸カーボネート水浴液に
分散すると（ト）−と（へ）−異性体の混合物（２２１
，４，！ｉｌ）ｍ、ｐ、１２５−１２９°を与えるか（
→−エナンチオマーが大いに富んでいる。

（へ）−タータリック酸（８９６９，０，５９６モル）
をエタノール（５，６Ｊ）と水（４０ｍ）中に（→−に
富む混合物（２２ｔＢ、０．５９７Ｓモル）の熱攪拌溶
液に加えた攪拌した混合物はふつとうさせてっぎ妊２５
°で４時間冷却しム無色結晶性物質が集められ、冷９５
％エタノール（ｓ　ｏ　ｏｍｔ）で洗い、乾燥して（ト
）−エナンチオマー（２９ｔ６＆）ｍ、ｐ。

１５７−１６１°　（分解）のタートレート塩を与えた
。アセトントリルから再結晶し２４７．２．９の精製タ
ートレート塩、ｍ、　　ｐ。１６２−１６４°　（分解
）を与えた。

段階Ａからのタートレート塩（２４７，２９）をｋｎナ
トリウム水溶液で分解し遊靜の（ト）−エナンチオマー
はＩＣに述べたように酢ｌ駿エチルに抽出され島酢酸エ
チルの除去により←）−異性体（１７１，６ｐ）が無色
結晶とに残る二ｍ、ｐ。

１３１−１３　＆５°　：（ａ〕”　　＋７７．７４°
　（ｃ、１．８９゜エタノール） メチルアミノプロピル）ビシクロ（２，２，１）へブタ
ン一段＠Ｂからの（ト）−エナンチオマー（１７１，６
ＩＩ）がｌの（へ）−エナンチオマーについて述べたよ
うに塩化水素エタノール溶液の当量で処理し九これによ
り無色結晶の（ト）−エナンチオＴ−−１４（１（１８
８，２Ｆ）を与えた。　ｍ、　　ｐ、　　２０７−２０
９°：〔α）”＋８５．８８　　（Ｃ１，３６水）無水
条件下４．６６ｇ（２２ｍモル）のトリクロルエチルク
ロルホーメートを３．７ｇ（１０ｍモル）の化合物１ｂ
と２０ｇ（１４，５ｍモル）の炭酸カリウムの混合物の
５０ｍ１ベンゼン中へ加える。反応混合物は１８時間還
流した。冷却後、エチルアセテートを加え、溶液は不溶
物を戸別した流液は水、５％に２ＣＯ３、水、５％ＨＣ
６，水、および塩水で洗った。

乾燥（Ｎａ２ｓＯ４）ののち、溶媒を蒸発した。この方
法で粗組成物が得られた。これをエチルアセテートース
ケリーソルプβ（本質的にｎ−ヘキサン）から再結晶し
て３．５．！９（６５，７％）の純粋な表題の生成物を
与えた。

ｍ＋　ｐ、’ｊ０４−１０７°Ｃ 分ＩＴ’　：　　Ｃ２３Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ２０　　として
計算：Ｃ，５１，９４％：Ｈ，４，７４％；Ｎ、５．２
７％実験：　Ｃ、５１，７５％：１１，４．７６％；Ｎ
、５．０８％亜鉛粉末（１１０グラム）を１２０＋＋ｇ
の９０％酢酸中、」のＡで合成されノこ化合物５．５６
１／（１０，５ミｌＪモル）のｍｔ（＋へ加えも得られ
た反応混合物は室温で４時間ｊ攪拌し７た混合物は瀝過
し、ｐ液は蒸発乾固した。残留物は炭酸水素ナトリウ真
の添加で塩基性にし、再度蒸発乾固した。ベンゼン（５
００ｍ７りとＮ　ａｚ　Ｓ　０４を残留物に加えたｏ　
？ｒｔ合物を濾過し、ｐ液は恭発し、残留物はメタノー
ルに溶かし九エーテルを少し加え、塩酸塩を無水塩化水
素ガスで合成した。沈澱した塩は築められ、メタノール
−エーテルから数匹再結晶して、７２％収率の表象化合
物１３を得たｍ、Ｉ）、１９６−１９９℃ 分析：　　Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０４　・ＨＣノ・０２Ｈ２
０として計算：Ｃ，６０，４５％：Ｈ，６，４０％；Ｎ
、７０５％；ＫＦ　（ＨｚＯ）　、　１．１６％ 実験：Ｃ，６０，６２％；　）１．　、６．４４％；　
Ｎ　、　７．０５％；ＫＦ（ＨｚＯ）、１１３％ 参考例　１２ 実施例１のＢ）または実施例２の方法で用いられた適当
なアミンのかわりに、当モル量の２−シアノエチルアミ
ンに置換すると、表題の化合物（Ｘ）が生成する。

参考例１の方法で用いられた適当なベンゾイルハライド
とイミド（ＩＮ）のかわりに、当モル量のベンゾイルク
ロリドと化合物ＸＫ置換すると、表題の化合物Ｘ１が生
成する。

土のＢで合成した化合物ＸＩの１／１０モルを２００Ｔ
ｎｌノエタノールに溶かし、ｐｄ／ｃと水素を用いて６
０ＰＳ　Ｈで水素化して２／１Ｃモルの水素を吸収させ
ると、化合物１ｋが生成する。

５−エンド−ベンゾイルオキシ−Ｎ−（３−アミノプロ
ビリ ラクトン酌ｆｌ　（１８，２＃　、　０．１％ル）　１
５０ｄＳＯＣ６ｚおよび４滴のＤｋｆＦ（ジメチルフォ
ルムアミド）を含む２５０ゴのＣＨ２Ｃｌ２　の混合物
を３時間還流した。（（５０℃）。

蒸発乾固ののちベンゼンを加え、減圧下除いた醗クロリ
ドを３５０づＣＨ２Ｃ１ｚに溶かした後、檄しく撹拌し
ながら、１５０づのＣ１−４２Ｃ１ｚ中の６−アミツク
ロピオンニトリル（１５，５Ｉｌ；　０．２１モル）の
浴液を滴下し／θ得られた反応混合物は、２時１Ｂｉ還
流した。冷却し、不溶物を除いｌ（後、Ｅ液は蒸発乾固
した。こうして得た残留物は、少量のＣＨ３ＣＮでスラ
リー化し、これに注意してエーテルを加えた。こうして
結晶性生成物が８５５％収率で１２９−１３５℃の融点
をもつものか得られた。ＣＨ３０Ｎから再結晶したサン
プルは、分析純度の物質を与えた。ｍ、　　ｐ。１４５
−１４７℃分わ？：　　Ｃｔ□Ｈ＋　４　Ｎ２０３とし
て計算Ｃ，６ｔ５２ＳＨ，６，０２：Ｎ、１１゜９６実
験：ｃ、５ｔｓ４；ｕ、６２ｓ；Ｎ、ｉｌ、９６Ｉ ２００ｍＡ’ピリジン中のラクト／アミドＸＸ（１６ｐ
；００６８モル）の溶液へ、ゆっくりとベンゾイルクロ
リド（１４，４ｇ；０．１０２モル）を加えた。得られ
た反応混合物は、１１０℃で４時間加熱した。蒸発乾固
ののち、５％に２ＣＯ３を加え、混合物はエチルアセテ
ートで抽出した。抽出物は塩水で洗い、ＮａｚＳＯ４で
乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。エタノールと石油エー
テルを残留物に加えると、結晶性生成物を与える。収率
９０．５％ｏＩ’ｒｌ。ｐ、１４５−１４７℃が７０℃
で高真空下１６時間乾燥ののち紹められだ。

Ｅ　Ｔ　ＯＨ−石油エーテルから再結晶し、６０℃で乾
燥したサンプルは、分析純度の生成物を与えた。ｍ、　
　ｐ。１４６−１４５°Ｃ 分析　Ｃ１９ＨＩ８　Ｎ２０４として計算：Ｃ，６７，
４４；Ｈ。

５．５６：Ｎ、８．２８ 実験：Ｃ，６７，５４：Ｈ，５，６９；Ｎ、８．０フイ
ミドニトリルＸＩ（１，０，９：２．９６ｍモル）、２
００ＢＩ＆の１０％ｐｄ炭素、５づの５ＮＨＣｌおよび
９５ｍ１のエタノールの混合物を水素とともに室温で１
９時間振る。このあと、水を反応混合物に加え、すべて
の固体を溶かし九）独媒を除き、ｐ液は蒸発乾固し、８
６％収率の結晶性生成物を与えた。

ｍ、ｐ。２８０−２８２℃ｏＣＨ３０Ｈ−Ｂｔ２０から
再結晶し、６０℃高真空真空燥したサンプルは、純粋な
生成物を与えた。ｍ、　　ｐ。２８６−２８８℃。この
物質は吸湿性であり、水を強く保持していた。

分析：　　ＣＨ９Ｈ２２Ｎ２０４　ＨＣｌとして計算Ｃ
，６０，２５；Ｈ，６，１２；Ｎ、７ｉ０実験：（Ｈ２
Ｏに対し補正）：Ｃ，６０，２０；Ｈ。

６１９：Ｎ、’１５２ 実施例　１０ コーチらの方法が実質上用いられた５　００　ｍｌの濃
Ｈ（ｌ中全部で５０．０　ｇのエンド−シス−ビシクロ
（２，２，１）ヘプト−５−エン−２，６−ジカルボン
酸無水物７′）ζ　５時間還流した。

反Ｊｉｉ１．１混合物はこのあと冷却し、沈澱したし１
体を濾過で集め、氷冷水で完全に洗った。乾燥ののち、
５６．０　ｇ（６４％）の生成物、ｍ−ｐ、　　１９６
−２００℃が得られた。この物質はさらに＠製すること
なく、次の段階に適していた。

文献：Ｉ（、コヘチ１．■。コトランおよびＨ，マルク
ート、ＭｏｎＢｔｓｈ、ｃｈｅｍ、９６，１６４６−５
７（１９６５）参考例　１４ Ａ）’７２．ＩＦ（０，４モル）ラクトン酸■１０００
蛇　ＣＨ２Ｃ１ｚ中 ３００ｍｇ　８０Ｃ１ｋ　　２．５時間還流１０滴のＤ
　Ｍ　Ｆ Ｂ）　　４ｏ、ａｇ（ｏ４モル） ３−ジメチルアミノプロピルアミン　２時間還流ｊ　６
００ｍｇ　　ＣＨ２Ｃ１ｚ 中）ｓ４．ｏｇ（ｏ６モル）ベンゾイルクロリド１時間
還流 ６００づピリジン Ａ）　ラクトン酸Ｉｆ、５ｏｃｚ２および１０滴のＤＭ
Ｆの１０００−のＣＨ２Ｃ１ｚ中の混合物を２５時時間
１Ｌだ。このあと、ｍ媒は減圧下除いた Ｂ）上に得られ′に酸−クロリドへ１０００ｄのＣＨ２
Ｃノ２を加え、次に／、ＤＯｄのＣＨｚＣＡｚに溶かし
たアミンを早く滴下した。得らノまた反応混合物は２時
１ｂ］還流した。

Ｃ）上の反応混合物を冷却後、６００ｒｄのピリジンを
加え次にベンゾイルクロリドを加えた。（急速に流す）
　Ｎられた混合物は１時間還流した。この時間ののち、
溶媒を減圧下除き、固い固体を与えた。固体は３１の５
％に２ＣＯ３で処理し、生成物は３ｘ５００ｍのエチル
アセテートで抽出した。

−諸にした抽出液は複水で洗い、乾燥し、（ＮａｚＳＯ
４）、溶媒を除く。残留油は５００ｒｎ１．ＣＨ３０Ｈ
中に取り、　ガス状Ｈ（ｌで処理して、塩にする。６０
０づの乾燥エーテルの添加により、白色結晶付固体が沈
澱した。濾過し、エーテルでよく洗ったのち、物質は２
４時間風乾した。１０６Ｉ（６５５％）の生成物が得ら
れた。ｍ、ｐ。２４６−２４７℃ 注： 上に述べた方法は最適とは考えられない。化合物■ｂは
メタノールまたは９５％エタノールから再結晶できる。

生成物１ｂは再結晶の溶媒をひじように強く保持してい
るすべての微量の溶媒を除くためには、塩を５５℃高真
空真空熱することが必要である。

完全に無水のＩｂはひじように吸湿性で取り扱いが困難
である。この化合物は３モル当量の水までを取りこむこ
とができる。安定なモノバイトラードも生成する。この
物質が水和される度合は、固体が開放空気中に放置され
るところの実験中の湿度に依存する。１−５日でどこで
も平衡に達する。一度この物質が水和されると、容易に
扱われる。

特許出願人　　大　　木　　貞　　雌

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 第１項 （４）エンＦ゛−シスービシクロＣ２，２，ｔ）ヘプト
   −５−エン−２，３−ジカルボン酸無水物を濃い鉱酸と
   反応させ式を有するエンド−エンド化合物を生成し、（
   Ｂ）　　化合物■を少なくとも１モル当飯のアセチルク
   ロリド、ホスホラストリクロリドあるいはチオニルクロ
   リドと還流温度で反応させて真空下オイル状残溜物Ｈａ
   を乾燥して生成し、 （Ｃ）　　残溜物［ａを少なくとも１モル当量の式Ｒ５
   は水崇、（低級）アルキルまたは双方が窒素とともにお
   きかわり次式のラジカル であり、ｎは２〜４の整数、但しＺが−ＣＮである場合
   にはｎは２または３である〕 を有するアミンと、有松浴媒中、およそ還流温度で反応
   させ、所望ならば上記の如く製造された生成物をそれ自
   体公知の方法によってその酸付加塩に変えることを特徴
   とする（ここでＺおよびｎは上記の通りである）を有す
   る薬品中間体の製造法。