JPS6136285A - ニトロアポビンカミン酸誘導体、それを含有する医薬組成物、およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な９−または１１−ニトロアポビンカミ
ン酸誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、一般
式 Ｃ式中、Ｒは、 −ＣＯ−Ｘ基（式中、Ｘはハロダン原子を意味する）を
表わすか、あるいは −Ｃｏ−ＯＲ’基（式中、Ｒ′は一置換もしくは多置換
されていてもよいｃｌ−ｃ、。脂肪族基、Ｃ３−Ｃ８脂
環式基または芳香族Ｃ６−Ｃ４４ヒドロカルビル基を意
味する）を表わすか、あるいは −Ｃｏ−ＮＲ２Ｒ’拭（式中、Ｒ２およびＲ３は、同一
もしくは相異り、そして水素原子またはＣ，−Ｃ８アル
キル基を表わし、前記Ｃ，−Ｃ８アルキル基は隣接する
窒素原子とおよび場合によシ１または２以上の他の窒素
原子または他の異種原子と一緒になって飽和複素３Ｊｊ
’に形成することができ、そしてＲ３はまたＲ２が水素
原子を表わすときアミノ基を表わす）を表わすか、ある
いは シアノ基を表わす〕 の新規なラセミ体および光学的に活性な９−または１１
−ニトロアポビンカミン酸 （ｎｉｔｒｏａｐｏｖｉｎｏａｍｌｎｉｃ　　ａｃｉｄ
　）誘導体およびそれらの塩ならびにこれらの化合物を
含有する医薬製剤に関する。

本発明の他の面によれば、一般式（１）の新規な化合物
およびそれらの塩を製造する方法が提供され、前記方法
は・　　　　　　　　　　　お上下余白（＆）一般式 （式中、Ｍは水素原子、金属原子またはアンモニウム基
を表わす） のラセミ体または光学的に活性な９−または１１−ニト
ロアポビンカミン酸誘導体あるいはＭが金属原子と異る
場合のその酸付加塩と、一般式Ｒ’−Ｙ 〔式中、Ｙはヒドロキシル基または酸残基を表わし、そ
してＲ１は一般式（１）において定義した通シである〕 の化合物とを、必要に応じて無機塩基の存在下に、反応
させ、あるいはそれをハロダン化剤で処理し、そして、
必要に応じて、このようにして得られた一般式（Ｉ）〔
ここでＲは−ＣＯ−Ｘ基（式中、Ｘは〕・ロダン原子を
意味する）を表わす〕の９−または１１−ニトロアポビ
ンカミン酸誘導体と一般式％式％ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は一般式（１）において
定義した通りである〕 の親核試薬とを反応させ、そして、必要に応じて、この
ようにして得られた一般式（Ｉ）〔ここでＲは−ＣＯ−
ＮＲ２Ｒ３基（式中、Ｒ２およびＲ３の両者は水素原子
である）を表わす〕の９−または１１−二トロアポビン
カミン酸誘導体を脱水剤で処理するか、あるいは 以下余白 （ｂ）　　一般式 〔式中、Ｒは一般式（１）において定義した通りである
〕 のラセミ体または光学的に活性なアポビンカミン酸誘導
体またはその酸付加塩をニトロ化し、そして、必要に応
じて、前記の方法のいずれか１つにより得られた一般式
（■）〔ここでＲは一〇〇−ＯＲ’基　（式中、ＲはＣ
４−Ｃ２アルキル基を意味する）を表わす〕の９−また
は１１−ニトロアポビンカミン酸誘導体をエステル交換
またはアミド化し、そして（または）前記の方法のいず
れか１つによシ製造された一般式（Ｉ）〔ここでＲは一
般式（Ｉ）において定義した通シである〕の９−または
１１−ニトロアポビンカミン酸誘導体を酸付加塩および
（または）第四級化塩に変え、そして（または）一般式
〇）〔ここでＲは一般式（Ｉ）において定義した通シで
ある〕のラセミ体の９−または１１−ニトロアポビンカ
ミン酸を分割することからなる。

前記の一般式において、Ｘは７１０ｒン原子例えば塩素
、フッ素、臭素またはヨウ素原子であることができる。

Ｍは金属原子、適当には周期系のＩ族または■族の金属
、好ましくはアルカリ金属例えばナトリウム、カリウム
またはリチウム；あるいはアルカリ土類金槁例えばマグ
ネシウムまたはカルシウム；あるいは貴金属例えば銀原
子を表わすことができる。Ｙは無機酸の残基例えばノ・
ライド例えばフルオライド、クロライドまたはイオダイ
ドあるいはサルフェートなどを表わすことができる。炭
素原子１〜１０個の脂肪族ヒドロカルビル基としてのＲ
１は直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和の基
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、１１１１ｅ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル
、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソインチル、ｎ−ヘキ
シル、イソヘキシル、ｎ−へエチル、イソへエチル、ｎ
−オクチル、イソオクチル、ビニル、アクリル、メタク
リル、ゾロベニル基などを表わすことができる。

脂環式基としてのＲ１は３〜８個の炭素原子を含有し、
アルキル基で置換されていてもよい基、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル４１−Ｊニジクロオクチル基を表
わすことができる。６〜１４個の炭素原子を含有する芳
香族ヒドロカルビル基としてのＲ１は単環式基例えばフ
ェニル基；あるいは隔離された多環式基例えばジフェニ
ル基：あるいは縮合環系例えばナフチル基全表わすこと
ができる。１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基と
して、ＲおよびＲはＲ基について前述した１〜８個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わすことができ；Ｒお
よびＲは隣接窒素原子および必要に応じて１または２以
上の窒素原子または異種原子と一緒になって、例えば、
次の飽和複素環を形成できる。１個の窒素原子を含有す
る５員猿例えばピロリジン；１個の窒素原子を含有する
６員環例えばピペリジン；２個の窒素原子を含有する５
員環例えばイミダシリン；２個の窒素原子を含有する６
員環例えばピペラジン；１個の窒素原子および１個の酸
素原子を含有するモルホリン。

前述の脂肪族、脂環式および芳香族のヒドロカルビル基
は、例えば、次のものであることができる。ハロダン原
子、第一、第二または第三アミノ基、ヒドロキシル基、
Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ−Ｃアルキル基、Ｃ４−Ｃ
８アルコキシ基、ｃ　、　−ｃ８アルキルチオ基、トリ
フルオロメチル基、カル？中りル基、１〜８個の炭素原
子を含有するアルコキシカルがニル、チオ、スルフィニ
ル、スルホニル、ニトロ、ケト、アルデヒドまたはシア
ノ＆４らびに前述の置換基を含有していてもよいヘテロ
アリール基。

ヘテロアリール基は、１または２以上の同一もしくは相
異る異種原子、例えば、窒素および（または）酸素およ
び（または）イオウ原子を含有する５員、６員または７
員の一環式または多環式の基であることができる。この
ようなヘテロアリール基ハ、例えば、ピロール、フリル
、チェニル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、ピリミジニル、インドリルまたはキノリル基な
どがある。

一般式（Ｉ）の化合物の塩は、酸付加塩ならびに第四級
化塩であることができる。第四級化塩の例は、メトイオ
ダイド、メトプロミド、メトスルフェートならびに２〜
４個の炭素原子を含有するそれらのアルキル同族体、例
えば、エトイオダイドなどである。酸付加塩類は、次の
酸類と形成することができる。無機酸、例えば、ハロダ
ン化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および過ハロダ
ン酸、例えば、過塩素酸；有機酸、例えば、ギ酸、酢酸
、！ロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ク
エン酸、リンプ酸、サリチル酸、乳酸、クエン酸、安息
香酸、フェニル酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸およびｐ−アミノサリチル酸；またはアル
カンスルホン酸、例エケ、メタンスルホン酸またはエタ
ンスルホン酸など；脂環式スルホン酸、例えば、シクロ
ヘキサン酸スルホン酸；アリールスルホン酸、例えば、
ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１　ｆ
ｔ−ハル−アミノベンゼンスルホン酸など；ならびにア
ミノ酸、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−
アセチルアスパラギン酸またはＮ−アセチルグルタミン
酸など。

ニトロアポビンカミン酸の誘導体のウチで、９−および
１１−ニトロアポビンカミン酸のメチルエステルのみが
フランス国特許第２，３４２，９８０号明細書中に報告
されている。この特許明細書によると、これらの化合物
は２つの方法で製造される。

第１の方法によると、アポビンカミンを直接ニトロ化し
てニトロ異性体の混合物を製造する。９−二トロアポビ
ンカミンをこの異性体混合物からメタノールからの再結
晶化により分離し、一方１１−ニトロアポビンカミンは
メタノール母液中に残留し、そしてクロマトグラフィー
による母液の精製後、非晶質の形態で単離される。他の
方法に従うと、それぞれ９−および１１−ニトロアポビ
ンカミンはそれぞれ９−または１１−ニトロビンカミン
の脱水によシ合成される。無水ギ酸を１００℃の温度に
おいて脱水剤として使用する。この反応は時間を要し、
そしてそれぞれ４８時間および２４時間を要す。最終生
成物の精製はいくつかの場合においてクロマトグラフィ
ーを必要とする。

本発明の方法は、一方において、種々の型の大きい数の
それぞれ新規な９−または１１−ニトロ７／ピン力ミン
酸誘導体の製造を可能とし、他方において、文献に報告
されかつ記載された上記の先行技術のそれぞれ９−また
は１１−ニトロアポビンカミンの製造法に比較しである
数の利点を有する。

本発明はきわめて融通性に富み、一般式（１）の酸誘導
体、すなわち、酸ハロダン化物、エステル、アミド、ヒ
Ｐ２シトおよびニトリルは、すべての場合においてそれ
ぞれ一般式（川）または（至）の出発物質から、適当な
反応成分を使用して、所定の化合物の物理的性質および
化学的性質に従って最も好ましいように選択した方法に
よシ製造することができる。本発明の方法のそれ以上の
実際的利点は、１４および１５位置における炭素原子間
の二重結合を一般式（ＩＩ）および（２）の出発物質が
含有するので、この二重結合の形成にニトロ基を含有す
る適当な誘導体（上に引用した文献に記載されている）
を必要としないということにある。引用した文献による
と、この二重結合は適当なビンカミン誘導体を脱水する
ことにより形成できるが、この方法はニトロ誘導体のた
めに一層厳しい反応条件を必要とする。結局、副反応の
危険が高くなシ、こうして所望生成物は多くの汚染物質
を含有し、そして反応の収率はまた減少する。本発明方
法の他の利点は、９−ニトロ異性体と１１−二トロ異性
体との分離を最も適当な時期に、例えばこの方法の最も
早い時期に、すなわち、出発物質の製造の間に実施でき
るということである。

前述のフランス国特許明細書中に報告されている方法の
再現において、前述の２種の異性体、すなわち、９−お
よび１１−ニトロアポビンカミンに加えて、副生物がま
た約３０チの量で生成することが観察された。母液中に
残留する１　１−＝）ロアポビンカミンの分離はこの副
生物の存在によシさらに困難となる。本発明の他の利点
は、変法のいずれ１つを用いても、きわめて純粋な生成
物が高い収率で容易に分離されかつ得られるということ
である。

本発明の方法において使用する一般式（Ｉｔ）の出発物
質は新規であシ、その製造法は同時に提出した出願明細
書中に記載式れている。この製造法の原理はアポビンカ
ミン酸をニトロ化することにあシ、次いでこのようにし
て得られる９−および１１−ニトロア４ぐビンカミン酸
を簡単な方法で互いに分離する。

本発明の方法において使用する一般式側の出発物質は、
例えば、アポビンカミン酸をエステル化またはアミド化
することによって製造できる。

本発明の方法（、）によると、一般式（ＩＩ）の化合物
に加えて、その塩を出発物質として使用することもでき
る。この塩は一方において前述の酸を用いることによ多
形成できる酸付加塩であることができ、そして他の方法
にお１へて無機塩基、適当にはアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウムを用いることによシ調製できる金
属塩またはアンモニウム塩であることができる。さらに
、これらの塩はｍ化化合物であることもでき、これらは
例えば１〜４個の炭素原子を含有するアルキルハライド
、例えば、メチル、エチルおよびプロビルクロライド、
またはメチル、エチルおよびプロピルプロミドまたはイ
オダイドにより合成でき、あるいは１〜４個の炭素原子
を含有するアルキルサルフェート例えばメチルまたはエ
チルサルフェートなどを使用することによシ合成できる
。

本発明の方法（−）において使用する式（ｎ）の出発物
質におけるＭの意味が水素原子であるとき、一般式Ｒ’
−Ｙの化合物におけるＹは適当にはヒドロキシル基を表
わし、すなわち、酸をアルコールで直接エステル化する
このエステル化は好ましくは一般式Ｒ−Ｙ（式中、Ｒは
ヒドロキシル基を表わし、そしてＲは上に定義したとお
シである）の化合物の過剰量を、適当には無水条件下に
、好ましくは触媒の存在下に用いることにより達成され
る。

この触媒は有機酸または無機酸、例えば、水性形態の塩
化水素ならびに硫酸またはｐ−）ルエンスルホン酸など
であることができる。水結合剤、例えば、適当なモレキ
ュラーシープを使用することもできる。この方法は、−
Ｃｏ−ＯＲ’基（式中　Ｒ１は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキルを表わす）を表わすＲ部分を含有する一
般式（１）の化合物の製造にとくに有利である。

本発明の方法（、）を一般式Ｒ’−Ｙ（式中、Ｙは酸性
基を表わす）の化合物を用いて実施するとき、一般式（
ｎ）の出発物質において、Ｍは水素原子または金属原子
またはアンモニウム基を表わす。一般式（ｎ）の化合物
においてＭが水素原子を表わすとき、本発明の方法は適
当には有機塩基の存在下、例えば、アルカリ金属水酸化
物例えばリチウム、カリウムまたはナトリウムの水酸化
物の存在下に；あるいはアルカリ金属炭酸塩、例えば、
ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩の存在下に；あるい
は塩基として水酸化アンモニウムを使用することにより
実施する。一般式（Ｉ［）の化合物においてＭが水素原
子を表わすとき、適当な金属塩またはアンモニウム塩は
適当な無機塩基の添加によシ反応混合物中に形成できる
。引き続いて、このようにして形成したカルボン酸陰イ
オンを一般式Ｒ−Ｙの化合物と反応させる。

一般式Ｒ”−Ｙの化合物においてＹがハライドのような
酸残基を表わすとき、すなわち、反応成分が例えばアル
キルハライドであるとき、この反応は適当には有機極性
溶媒例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドなど
の存在下で実施し、このようにして、一般式（Ｉｔ）の
化合物においてＭが全綱原子またはアンモニウム基を表
わすとき、適当なアルキルハライドを溶媒中にそれぞれ
適当な金属塩またはアンモニウム塩を含有する懸濁液に
わずかに過剰量で添加する。この反応は５０℃〜１２０
℃の温度において実施する。この方法は、好ましくは、
−Ｃｏ　−ＯＲ’基（式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基を意味する）を表わすＲ部分を含
有する一般式（１）の化合物の製造に使用できる。この
場合有機溶媒と水との混合物を溶媒として用いることが
でき、この反応は好ましくは適当な転相触媒の存在下に
実施し、例えば、テトラアルキルアンモニウムハライド
をこの目的に好ましくは使用することができる。

一般式Ｒ−Ｙの化合物においてＹが酸残基としてサルフ
ェートを表わすとき、この反応成分は例えばアルキルサ
ルフェートであることができる。

一般式（Ｉｔ）の化合物とアルキルサルフェートとの反
応は、アルカロイドの化学において、とくにビンカミン
誘導体の分野において、それぞれエステル化およびアル
キル化の、めったに使用されない方法を表わす。この反
応の１つの特別の利点は、所望の化合物が高い収率でか
つ第四級化化合物化せずに選択的に得られるということ
にある。この方法は、−Ｃｏ−ＯＲ’基（式中、Ｒ１は
１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する）
を表わすＲ部分を含有する一般式（Ｉ）の化合物の製造
にとくに有利である。この反応は、無機塩基例えばアル
カリ金属水酸化物例えばリチウム、カリウムまたはナト
リウムの水酸化物の存在下に、あるいはアルカリ金属炭
酸塩例えばカリウムまたはナトリウムの炭酸塩の存在下
に、あるいは水酸化アンモニウムを水溶液の形で使用す
ることにより実施できる。アルキルサルフェートの反応
成分はわずかに過剰量で、適当には室温において実施す
る。溶媒としての水の使用は好ましいが、この反応は不
活性溶媒中で実施できる。

以下余白 本発明の方法（、）において、一般式（Ｉｌ）の物質を
任意のハロゲン化剤で処理することができ、このハロダ
ン化剤はカルボン酸をアシルハライドに転化するために
適当である。適当なハロゲン化剤は、例えば、チオニル
ハライド、例えば、塩化チオニル、臭化チオニルなどで
あることができる。このハロゲン化反応は、適当には、
過剰量のハロゲン化剤、例えば、塩化チオニル溶媒とし
て使用することにより実施する。あるいは、この反応は
不活性非プロトン有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素例
えばベンゼン中で、あるいはハロゲン化脂肪族炭化水素
例えばクロロホルムの存在下に実施できる。このハロゲ
ン化の温度は広い限界内で変化させることができ、適当
な温度範囲はＯ℃〜１００℃である。ハロゲン化反応後
、Ｒが−Ｃ０−Ｘ基（式中、Ｘはハロダン原子を意味す
る）を表わす一般式（１）の化合物がハロゲン化水素酸
塩の形態で得られる。引き続いて、これらのハロゲン化
水素酸塩は、必要に応じて、一般式Ｈ−ＯＲ１またはＨ
−ＮＲ２Ｒ５の親核試薬と反応させる。このような親核
試薬は、例えば、置換されていてもよい脂肪族または芳
香族のアルコール、例えば、メタノールまたはエタノー
ルなど、ならびにベンジルアルコール、ピリジルカルビ
ノール、ジメチルアミノプロノ臂ノールなど、またはア
ンモニア、第一または第二アミン、例えば、ジエチルア
ミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリンなどで
あることができる。この反応は不活性溶媒、例えば、エ
ーテル、ノ・ロダン化脂肪族炭化水素、例えば、クロロ
ホルム、または芳香族炭化水素、例えば、ベンゼンなど
を使用して実施される。あるいは、この反応は過剰量の
それぞれ一般式Ｈ−ＯＲ’またはＨ−ＮＲ２Ｒ３の親核
反応成分中で実現することができる。この反応の温度は
広い限界内で変化させることができる。しかしながら、
この転化はＯ℃〜１５０℃の温度において実施すること
が好ましい。必要に応じて、とくに親核化合物が一般式
ｆ（−ＯＲのアルコールであるとき、酸結合剤を使用す
ることもできる。有機または無機の塩基、例えば、トリ
エチルアミン、ピリジン、無水アルカリ金属炭酸塩、例
えば、カリウムまたはす）　ＩＪウムの炭酸塩などを酸
結合剤として使用できる。親核反応成分は、とくにこれ
が一般式Ｈ−ＮＲＲの脂肪族第一もしくは第二アミンま
たは芳香族アミンまたは他の環式アミンであるとき、酸
結合剤の役目をまたすることができる。この方法は、−
Ｃｏ−ＯＲ’基（式中、Ｒ１が一置換もしくは多置換さ
れていてもよい１〜１０個の炭素原子を含有する脂肪族
基、３〜８個の炭素原子を含有する脂環族基または６〜
１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素基を意味す
る）を表わすＲ部分を含有する一般式（Ｉ）の化合物の
製造にとくに有用である。この方法は、親核試薬の反応
性または張力が比較的低いかあるいはその過剰量の使用
が入手困難なために望ましくないとき、とくに有用であ
る。さらに、この反応は、−〇〇−ＮＲ２Ｒ３基（式中
、ＲおよびＲは同一であるかあるいは相異り、そして各
々は水素原子または１〜４個の炭素原子を含有するアル
キルを意味しかつ一緒になって隣接窒素原子とおよび必
要に応じて１または２以上の他の窒素原子または他の異
種原子と飽和積素環を形成する）を表わすＲ部分を含有
する一般式（１）の化合物の製造に、好ましく使用でき
る。

この反応は非常に高い収率を与える。

本発明の方法（、）において、Ｒが−Ｃｏ−ＮＲ２Ｒ３
基を表わし、ここでＲ２およびＲ３の両者が水素原子で
ある一般式（１）の化合物は、例えば、オキシハロダン
すリン化合物により脱水できる。この反応は適当には過
剰の脱水剤中で実施できる。ちるいは、この転化は不活
性非プロトン有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素例えば
ベンゼン、またはハロダン化脂肪族炭化水素例えばクロ
ロホルムの存在下に実施できる。脱水素は好ましくはオ
キシハすダン化リンとしてリンオキシ塩化物を用いて実
施される。

本発明の方法（ｂ）において、一般式（至）の化合物を
発煙硝酸で不活性有機溶媒の存在下に直接二）。

化することができる。このニトロ化を１０℃〜２０℃好
ましくは１６℃において溶媒として氷酢酸中で実施しか
つ反応混合物にエタノールを添加すると、適当な９−ニ
トロ−アポビンカミン酸誘導体が反応混合物から結晶の
形態で分離される。

しかしながら、ニトロ化をこれより低い温度、例えば−
１０℃〜θ℃において実施しかつハロダン化炭化水素例
えばクロロホルムを氷酢酸の代わりに溶媒として使用す
ると、適当な１１−ニトロアポビンカミン酸誘導体が粗
生成物をエタノールから結晶化することにより得られる
。

必要に応じて、エステル基中に１個または２個の炭素原
子を含有する一般式（１）のニトロアポビンカミン酸の
アルキルエステルをエステル交換スることができる。こ
の転化は適当にはエステル化に使用した過剰量のアルコ
ール成分中で、可能ならば水を排除して、触媒、適当に
は強塩基を好１しくは触媒量で、同時に使用して達成さ
れる。このような塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化
物、アルカリ金属アルコキシド、好ましくは第三アルコ
キシド例えばカリウム第三ブトキシドである。

エステル交換は広い範囲の温度の限界内で、適当には５
０℃〜１５０℃の温度において実現することができる。

必要なとき、エステル基中に１または２個の炭素原子を
含有する一般式ＣＩ）のニトロアポビンカミン酸のアル
キルエステルはこの分野において既知の方法でアミド化
することができる。このアミツリミスは、エステル基中
０１または２個の炭素原子を含有する一般式（Ｉ）のニ
トロアポビンカミン酸のアルキルエステルを、溶媒とし
て使用する過剰量の一般式Ｈ−ＮＲ２Ｒ３のアミン中で
、好ましくはアミンの沸とう温度に加熱し、次いで蒸発
によシ過剰のアミンを除去することによって達成できる
。

このアミド形成反応は、アミツリシスに使用する一般式
Ｈ−ＮＲ２Ｒ５のアミンが比較的低い揮発性をもつとき
、すなわち、このアミンの沸点が７０℃〜１５０℃であ
るとき、とくに有用である。アミンが比較的揮発性であ
るとき、例えば、７０℃よシ低い沸点をもつとき、上に
詳述した方法（、）を用いることができる。

アミド反応の範囲内で、ヒドラジドの生成、すなわち、
−Ｃｏ−ＮＲ２Ｒ’基（式中、Ｒ２は水素原子を意味し
そしてＲ５がアば）基を意味する）を表わす８部分を含
有する一般式（Ｉ）の化合物の製造は、前述の方法に類
似する方法で達成できる。こうして、エステル基中に１
−！たは２個の炭素原子を含有する一般式（１）のニト
ロアポビンカミン酸のアルキルエステルを、一般式Ｈ−
ＮＲＲ（式中、Ｒ２は水素を意味しそしてＲはアミン基
を意味する）の化合物、すなわち、ヒドラジン誘導体例
えばヒドラジン水和物の過剰量と反応させる。

必要に応じて、本発明方法に従って製造される一般式（
１）の化合物を第四塩に転化することができる。第四塩
化のため、アルキルハロダン化物、例えば、塩化物、臭
素化物、ヨウ化物または硫酸アルキルを当量よシわずか
に過剰量で使用する。この反応は適当には不活性無水有
機溶媒、例えば、１〜６個の炭素原子を含有する脂肪族
アルコール中で、例えば、無水メタノール、無水エタノ
ールの存在下に、あるいはケトン例えばアセトンまたは
ブタノン、またはニトリル例えばアセトニトリルを溶媒
として使用して実施する。第四塩化は適当には高温で実
施される。

必要に応じて、本発明の方法に従い製造される一般式（
１）の化合物は、前述の酸のいずれか１種を用いて酸付
加塩に転化することができる。

酸付加塩の形成は、不活性有機溶媒、例えば、１〜６個
の炭素原子を含有する脂肪族アルコール中で、一般式（
１）のラセミ体または光学的に活性な化合物を前記溶媒
中に溶解し、そして適当な酸または前記溶媒中の適当な
酸の溶液を、この溶液がわずかに酸性になるまで（すな
わち、−約５〜６まで）添加することによって実現する
ことができる。次いで、この混合物から沈殿した酸付加
塩を、適当な方法、例えば、濾過によシ分離する。

一般式（Ｉ）の両者のラセミ体および光学的に活性な化
合物ならびにこれらの化合物の製造法は本発明の範囲内
である。ラセミ体の出発物質を使用すると、ラセミ体の
最終生成物が得られる。しかしながら、光学的に活性な
出発物質を用いると、最終生成物は光学的に活性な化合
物である。ラセミ体の最終生成物は、既知の分割法によ
り分割することができる。しかしながら、分割は本発明
の方法のいずれの工程においても実現することができる
。

必要に応じて、本発明の方法に従い得られる一般式（■
）のラセミ体および光学的に活性な化合物ならびにそれ
らの酸付加塩を、さらに精製工程、例えば、再結晶化に
付すことができる。再結晶化のための溶媒の利用は、問
題の溶媒の溶解性および結晶化特性に依存する。

一般式（１）のラセミ体および光学的に活性な物質なら
びにそれらの製薬学的に許容されうる塩および第四塩は
、価値ある治療学的性質、すなわち、血管拡張、鎮痙、
抗低酸素および抗痙中作用を有する。

血管拡張作用は、イヌにおいてクロラロースーベントパ
ルビタール混合物で麻酔することによシ研究した。体肢
血流を大腿動脈において測定し、一方脳血流を内部の頚
動脈において測定した。血流の測定には電磁流量計を使
用した。試験物質をｌＩｎ９Ａ９体重の投与量で６匹の
イヌに静脈内投与し、そして測定したノ譬ラメ−ターの
変化百分率を評価した。エチル（ト）−アポビンカメー
ト（本明細書において「アポビンカメート」とはアゾビ
ンカミン酸エステルを意味し、これは「アポピンカミネ
ート」とも称する）すなわち普通に使用されている治療
用脳血管拡張剤を参照薬物として使用した。

麻酔したイヌにおける１　ｍ９７に９体重の静脈内投与
の循環作用（変化チ） エチル９−ニトロアポビンカメート　　　＋９５　　　
０化合物の鎮痙作用（４ｐａｓ＋ｍｏｌｙｔｉｃ　ａｅ
ｔｌｖｉｔｙ）を、伝統的方法により、すなわち、分離
したモルモットの回腸について決定した〔マグナス（至
）ｇｎｕｇ）。

Ｒ１：ゾフユーｒルス・アーチーブス（Ｐｆｌｉｆｇ＠
ｒｓＡｒｃｈ、）　１０２．１２３　（１９０４）　）
　（１治療用鎮痙剤として使用した）母／４’ペリン（
Ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）およびエチル（ト）−アポビン
カメートを、参照薬物として使用した。

ノ９ノ９ベリン（参照薬物）５．４ エチル（ト）−アポビンカメート（参照薬物）２．０エ
チル９−ニドロアＩビンカメート１．０プロピル９−ニ
トロアポビンカメート　　　　　　０．２アセトキシエ
チル９−ニトロアポビンカメート０．４１つの方法に従
い、抗低酸素活性（ａｎｔｉｈｙｐｏｘｉｅａｅｔｌｖ
ｉｔｙ）を正常圧低酸素症（ｎｏｒｍｏｂａｒｉ。

ｈｙｐｏｘｉｍ）の意識のあるマウスについて研究した
。

９６チの窒素と４チの酸素を含有する気体混合物を貫流
させた３を容のガラスシリンダーに、５匹の雄のマウス
を入れた。動物の配置から死亡までの時間間隔を、最大
として１５分間測定した。動物が未処置動物の死亡の時
間に比較して２倍の時間の長さの間生きていたとき、動
物は保護されたと考えた。試験物質を、ガラスシリンダ
ー内の配置前３０分に、１０匹の動物の各々に５０〜句
体重の投与量で腹腔内投与した。

正常圧低酸素症の意識のあるマウスに ついての５０１体重の腹腔内投与の 抗低酸素作用 化　　合　　物　　　　平均上偏差　　％　チ分 対照　　　　　　　　　　６．０±１．０４　−　−エ
チル９−ニトロアポピンカメ−）　　　１３．４±２．
３７　１２３　８０フーヒト桝か９−ニトロフカ粍ｉと
カメ−）１０．１±３．５１　　６８　　３０エチル１
１−ニトロアポピンカメ−）　　１１．０±３．３５　
８３　５０窒息酸素欠乏症（ａｓｐｈｙｘｌｅ　ａｎｏ
ｘｌｍ）試験〔カイラードＣＣａ１ｌｌａｒｄ）　Ｏ，
ら、ライフーサイエンシズ（Ｌ１ｆ＠８ｅｉ、）１６．
１６０７　（１９７５）　）に従い、動物を１６時間断
食させ、次いで経口的に処置し、そして処置後１時間に
、ｌＱＱｍＪ容の密に閉じたガラスびん内に配置した。

びんを閉じてから最後の呼吸までの時間間隔として、生
存時間を記録した。動物が対照群の生存の平均時間よシ
３０チだけ長い時間の間生存したとき、動物は保護され
たと考えた。

低圧酸素欠乏症（ｈｙｐｏｂａｒｉｃ　ｈｙｐｏｘｉｍ
）試験〔パウメル（Ｂａｕｍｅｌ）　Ｊ、ら：　プロシ
ーディング・オブ・ソサアティ・オブ・メディシン（Ｐ
ｒｏｅ。

Ｓｏｎ、　Ｂｌｏｌ、　）　Ｎ、Ｙ、　１３２．６２９
　（１９６９）］に従い、動物を１６時間断食させ、次
いで経口的に処置し、そして処置後１時間に、乾燥器内
に配置し、ここで圧力を２０秒以内に１７０■Ｈｇに減
少させた。

この時点から最後の呼吸までの時間間隔を記録した。動
物が対照群の生存の平均時間よシも１００チだけ長い時
間の間生存在していたとき、動物は保護されたと考えた
。ＥＤ５ｏ値（すなわち、５゜チで有効である投与量）
を、プロビット分析法によシ保護された動物の百分率か
ら計算した。

抗痙ψ活性（ａｎｔｉｅｏｎｖｕｌａｉｖｅ　ａｃｔｌ
ｖｌｔｙ）を次の方法によシ研究した。

最大電気ショックモデル法〔スウィニャード（Ｓｗｉｎ
ｙａｒｄ）　Ｅ、Ａ。ら：ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンドＱエキスベリメンタル・セラビューテ
ィクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈ
ｅｒ、）上用、　３１９　（１９５９）　］を用いて、
ショック〔２０ｍＡ、０．２秒、　Ｈ８Ｅショック・イ
クウィプメント（Ｓｈｏｃｋ　′Ｅｑｕｌｐｍ＠ｎｔ）
　２０７型〕を体重２２〜２４９のマウスに角膜電極に
よシ与えた。動物の大阪の緊張の延長が壊滅されたとき
、動物は保護されたと考えた。

メトラゾール急発作法〔エペレット（Ｅｖｅｒｅｔｔ）
。

Ｇ、Ｍ、およびリチャード（Ｒｌｃｈａｒｄｓ）　、　
Ｒ，に、　　：ジャーナル・オノ・ファーマコロジーＯ
アンド・エキスぜリメンタル・セラビューティクス〔Ｊ
。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、］　、　
８１．４０２　（１９４４））を用いて、前処置後、１
２５１１１４７ＡＦのペンチレンチトラゾールをマウス
に皮下投与した。存続する慢性痙撃ならびに処置により
壊滅した緊張性伸筋症ψを記録した。

ストリキニ／急発作法Ｃカーレ・イ（Ｋｅｒｔｅｙ）　
ｒＴ、Ｔ、、　ラ：　ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー・アンド・エキスペリメンタル・セラビューティク
ス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ
、）、　１３２．３６０（１９６１）　〕を用いて、緊
張性伸筋痙申を２．５　ｍＶ時のストリキニンナイトレ
ートの腹腔的投与に引き出した。動物の緊張性伸筋症ψ
が処置の作用で壊滅しかつ動物が生存しているとき、こ
のような動物は保護されたと考えた。

神経毒の副作用を次の方法により観測した。

筋肉不協調モデル（ｍｕｓｃｌｅ　ｉｎｃｏｏｅｄｉｎ
ａｔｌｏｎｍｏｄｅｌ）　［ロタロッド（ｒｏｔａｒｏ
ｄ）法〕〔Ｈ，クイパラ（Ｋｗｉｂａｒａ）　Ｃ）　：
ジャノぐン・ジャーナルーオブＯファーマコロジー（Ｊ
ａｐａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、）２７、１１７
　（１９７７）　）を用いて、前もって訓練した後、１
２　ｒｐｍで回転する直径２０鱈の水平ロッド上に１２
０秒間とどまることができる動物を選択した。動物が時
間限界内に回転するロッドから落下したとき、筋肉不協
調作用とした。筋肉弛緩活性（牽引試験）の測定におい
て、体重１８〜２２Ｉの雄のマウスを直径５■の水平の
針金上に上の足によシつり下げた。処置の作用によ如５
秒以内に、動物が下の足を上の足まで引き上げないとき
、動物は筋緊張減退であると考えた。

以下余白 上記の研究に基づいて、生物学的活性は環１Ａ”におい
てニトロ基で置換することにより非常に良好に影響を受
けることを述べることができる。これは次の事実によっ
て示される。すなわち、脳血管拡張作用は同様な化学構
造を有する参照薬物と比較して有意に増加する。さらに
、この血管拡張作用は特別に脳領域において現われ、そ
して体肢の血管において観察されないかあるいはほんの
わずかに観察されるだけであシ、これは参照薬物の作用
のモードと異る。

循環作用に加えて、本発明の化合物は動物を死亡させる
脳の酸素欠乏症に対して有意な保護活性を有する。この
作用は循環を増加させることによって達成できるが、脳
の代謝への独立の作用として見ることもでき、このこと
は脳細胞が低い酸素の供給にかかわらずその機能を続け
ることができることを意味する。本発明の化合物は、生
命に危険な、かなシの低酸素状態における動物の耐性を
かなシ増加する。

本発明の化合物は、非ス）　ＩＪッゾ化化部筋肉おいて
示される鎮痙作用も与える。この作用は、参照薬物とし
て使用した・す母ペリンの作用よりも、本質的に高いも
のである。本質的な鎮痙作用をもつ化合物は一般に急速
循環作用を示し、そして、病理学的条件下でとくに重要
である細胞または細胞膜へ及ぼされる好ましい薬理学的
作用を強調する抗低酸素活性を有する。

本発明の化合物の量および抗痙中作用の強さは、参照薬
物として使用したメフェニトインのそれらに類似する。

しかしながら、抗痙ψ投与量の６倍の投与後、神経毒副
作用が観察される。こうして、治療指数（すなわち、神
経毒ＥＤ５ｏ対抗痙彎Ｅ捧呈。

の比）は参照薬物のそれよりも有利である。

一般式（１）の活性化合物は、それらを製薬学的組成物
において普通に使用されかつ非経口的または経腸的投与
に有用である、通常の無毒の不活性固体または液体の担
体および（または）添加剤と混合することによって、製
薬学的組成物にすることができる。担体として、例えば
、水、ゼラチン、ラクトース、でんぷん、ペクチン、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、メルクおよび
植物油、例えば、落下牛油、オリーブ油などを使用でき
る。活性成分は、通常の製薬学的組成物、例えば、固体
の形態（例えば、丸いあるいは角度をもった錠剤、糖剤
、カシセル剤、例えば、かたいゼラチンカプセル剤、丸
剤、生薬など）あるいは液体の形態（例えば、油性また
は水性の溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、柔らかいゼ
ラチンカプセル剤、注射用油性または水性の溶液または
懸濁液など）に配合できる。固体の担体の量は広い限界
内で変化させることができ、好ましくはそれらは約２５
■〜１ｇの間の量で使用される。組成物は必要に応じて
普通に使用される製薬学的添加剤、例えば、防腐剤、安
定剤、湿潤剤（表面活性剤）および乳化剤、ならびに浸
透圧調節に有用な塩類、緩衝剤、芳香剤および風味剤な
どを含有できる。

さらに、組成物は必要に応じて他の既知の治療学的に価
値ある化合物を含有できる。組成物は好ましくは所望の
投与経路に有用な単位投与形態に配合される。

製薬学的組成物は、普通の方法により、例えば、成分を
ふるいがけし、混合し、造粒しおよびプレスするかある
いは溶解して適当な組成物にすることによって調製され
る。組成物は、さらに、製薬分野において普湧に用いら
れる工程（例えば、滅菌）にかけることができる。

次の実施例により、本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ ９−ニトロアポビンカミンの製造 ３．６．ｌＯ，ｏ１モル）の（ト）−９−ニトロアポビ
ンカミン酸、５０ｍ１（１’）７セトン、１０ｍ１のＩ
Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液および１ｍｅ（０，０１
１モル）の硫酸メチルの混合物を室温において２時間か
きまぜる。次いでこの混合物の一値を濃水酸化アンモニ
ウム水溶液の添加により７〜８の値に調節し、そして得
られる溶液を減圧下にその元の′体積の２／３に濃縮す
る。沈殿した結晶を濾過し、水でよく洗浄し、乾燥する
と、３．４１（９０％の収率）の目的化合物が得られる
。融点１６０〜１６１℃。［”）、　＝＋　１２．５°
（ｃ＝０．４．ピリジン）。

この化合物のスペクトルのデータは、文献に記載される
ものと一致する。

実施例２ ９−ニトロアポビンカミン−塩酸塩の製造２ｏｏｍｔの
無水メタノール中の３．６ｇ（０，０１モル）の（＋）
−９−ニトロアポビンカミン酸の溶液を、２ｇのモノキ
ュラーシーブ（３Ｘ、アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）
　２０．８５９−２　）の存在下に冷却しながら乾燥塩
化水素ガスで飽和させる。次いでこの反応混合物を、塩
化水素ガスを導入しながら、２時間還流する。モレキュ
ラーシーブを濾過によシ除去し、メタノールで洗浄する
。この溶液を洗液と合わせ、蒸発させると、４．１ｇ（
９９ｆｉの収率）の粗製塩酸塩が得られる。この粗生成
物を２０ＴＲｔのアセトン中に溶解し、２０ｍ１のエー
テルの添加により沈殿させる。結晶を濾過し、エーテル
とアセトンとの１：１混合物で洗浄し、乾燥すると、３
．４ｇ（８２％の収率）の目的化合物が得られる。融点
１８５〜１８８℃。

実施例３ １１−ニトロアポビンカミンの製造 実施例１に記載する方法に従うが、３．６ｐ（０，０１
モル）の（イ）−１１−ニトロアポビンカミン酸を出発
物質として使用すると、３．１ｇ（８５チ収率）の目的
化合物が得られる。融点１３７〜１３９℃。（”）、　
　＝＋　３１．２５°（ｃ＝ｏ、４：ピリジン）。

この化合物のスペクトルのデータは、文献に記載されて
いるものと一致する。

実施例４ １１−ニトロアポピンカミ／の製造 実施例１に記載する方法に従うが、３．６ｇ（０，０１
モル）の（ト）−１１−ニトロアポビンカミン酸を出発
物質として使用すると、３．９ｇ（９５チの収率）の１
１−ニトロアポビンカミン−塩酸塩が得られ、これを５
０ｍ１の水と５０ゴの酢酸エチルとの混合物中に溶解し
、そして濃水酸化アンモニウ゛ムでアルカリ性とする。

酢酸エチル層な分離し、水相を各３Ｑｍ／の酢酸エチル
で２回抽出し、次いで有機相を合わせ、そして各２０ｍ
ｇの水で３回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、そしてろ液を蒸発させる。蒸発残留物
をエーテルとよく混合すると、３．２ｇ（８５％の収率
）の目的化合物が得られる。融点１３７〜１３９℃。

実施例５ エチル９−ニトロアポビンカメート−塩酸塩の製造２０
０ｍ１の無水メタノール中の３．６．！ｉ’（０，０１
モル）の（１−）−９−ニトロアポビンカミン酸の溶液
を、２ｇのモレキュラーシーブ（３Ｘ、アルドリッヒ２
０．８５９−２　）の存在下に冷却しながら乾燥塩化水
素ガスで飽和させる。次いで反応混合物を還流させ、そ
の間塩化水素ガスを２時間導入する。

モノキュラーシーブを濾過によシ除去し、エタノールで
洗浄した。エタノール溶液を蒸発させると、４．３．！
ｉ＋（９９％の収率）の粗塩酸塩が蒸発残留物として得
られ、これを１０１１１７のアセトンとともにすりつぶ
す。得られる結晶を濾過し、５ｔＭのアセトンで洗浄し
、乾燥すると、３．７９（８Ｂ’４の収率）の目的化合
物が得られる。融点２２０〜２２４℃。

分析： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３０４Ｃｔ（分子量４３１．９９）：計
算値　Ｃ６１，１６；Ｈ６，０６；Ｈ９，７２：Ｃｌ３
．２２％；実測値　Ｃ６１，１４：Ｈ６，６０；Ｈ９，
５７；Ｃｌ３．１１％。

実施例６ エチル９−ニトロアポビンカメートの製造２５０Ｍの無
水エタノール中に９．１（０，ｏ２ａモル）の（ト）−
９−ニトロアポビンカミンおよび０．３ｇのカリウム第
３ブトキシドを含有する溶液を２時間還流させ、次いで
蒸発乾固する。残留物を３５０ｍ１のジクロロメタンと
１ｏｏｙの水との混合物中に取る。層を分離した後、ジ
クロロメタン溶液を各１００ゴの水で２回洗浄し、有機
相を無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
る。油状残留物を５０１ｎｌのエーテルとともにすシつ
ぶすと、黄色結晶が得られ、これを濾過し、エーテルで
洗浄し、乾燥すると、８．３ｇ（９１％の収率）の目的
化合物が得られる。融点１２５−１２６℃。［”〕、　
＝＋２４１．９°（ｃ＝１．クロロホルム）。

１Ｈ−−スペクトル（ＣＤＣＬ、　、δｐｐｍ　）　：
Ｅｔ−”１．０２（ｔ）３　、１．９３（ｑ）２　：Ｅ
ｔＯ＝１．３９（ｔ）３．４．４０（ｑ）２　＊　Ｈ−
３＝４．１１　（ｓ）１　；　Ｈ−１５＝６．２８（ｍ
）１　；Ｈ−１０＝７．８５　（ｄｄ）　１　（Ｊ＝８
およびＩＨｚ）　：Ｈ−１１＝７．１０（ｔ）１　（Ｊ
＝８Ｈｚ）　；Ｈ−１２＝　７．４１　（ｄｄ）　１　
（Ｊ＝８およびＩ　Ｈｚ　）　：骨格ゾロト：ｙ＝　１
．３−３．４　（ｒｎ）　１０　。

実施例７ エチル１１−ニトロアポビンカメートの製造７．３ｇ（
０，０２モル）の（＋）−１１−ニトロアポビンカミン
酸、１０（１／のアセトン、２ｏｒｎｌのＩＮ水酸化す
）　ＩＪウム水溶液および３ｍＪ（０，０２３モル）の
硫酸エチルを含有する混合物を室温において３時間かき
まぜる。次いでこの混合物の−を濃水酸化アンモニウム
溶液の添加によシ８に調節し、そしてこの混合物を減圧
濃縮する。沈殿した結晶を濾過し、水洗し、乾燥すると
、６．８．９（８６％の収率）の目的化合物が得られる
。融点１６６−１６７℃。［”：］、　＝＋１１０．９
８°（ｃ＝０．４．クロロホルム）。

１■−ＮＭＲス４クトル＜　ｃｏｃｔ、　、δｐｐｍ　
　）　：Ｅｔ　＝　１．０２　ｔ（３）　、　１．９３
　ｑ（２）ＥｔＯ＝１．４１　ｔ（３）。

４．４６　ｑ（２）　：　）Ｉ−３＝　４．１１思（１
）　：　Ｈ−１５＝　６．　：ｌｌθｓ　（１）　：　
Ｈ９＝７．４１　ｄ　（１）　（Ｊ　＝８．８　Ｈｚ　
）　；Ｈ−１０＝　７．９６　ｄｄ　（１）　（Ｊ　＝
　８．８および２　Ｈｚ　）　：Ｈ−１２＝ｓ、　２　
ｄ　（１）　（Ｊ　＝２　Ｈｚ　）　を骨格プロトン＝
１．６６−３．５　ｍ　（１０）。

以下余白 実施例８ エチル１１−ニドロアＩピンカメ−）　−ｔＪＫ酸塩の
製造 ２０１Ｒｊのクロロホルム中に４１（０，０１１モル）
のエチル（ト）−アポビンカメートを含有する溶液ヲ−
５℃に冷却し、１６−の氷酢酸中に溶けた４ゴの発煙硝
酸（ｄ＝１．５２）をこの溶液に同一温度において滴下
し、次いでこの混合物を一５℃〜−２℃の温度において
３０分間攪拌する。この反応混合物を２００ｇの砕氷上
に注ぎ、２０ｍＡ！のクロロホルムを加える。この混合
物の−を濃水酸化アンモニウム水溶液の添加によ！Ｄｐ
Ｈ８に攪拌しながら調節する。有機層を分離し、水相を
各１０ｍ１のクロロホルムで２回抽出し、有機相を合わ
し、２０ｍ１の水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物（４，３＃）を２
０ｍ１の熱エタノール中に溶解し、２日間冷蔵庫に入れ
て置く。沈殿した結晶を濾過し、５ｍ／の冷エタノール
で洗浄すると、１．３＃（３０％の収率）のエチル１１
−ニトロアポビンカメートが得られる。融点１８２〜１
８６℃。この生成物をアセトン溶液中で塩化水素のエタ
ノール溶液の添加にょシ目的塩酸塩化合物に転化する。

分析： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ５０４Ｃ２（分子８４３１．９９　）　
：計算値　Ｃ６１，１６：Ｈ６，０６：Ｎ９．７２　：
Ｃ／−８，２２１：実測値　Ｃ６０，９８：Ｈ６，２４
：　Ｎ９．７４　：　Ｃ１８，１３％。

実施例９ エチル１１−ニトロアポビンカメートの製造７．３ｇ（
０，０２モル）の（−１−１−１１−ニトロアポビンカ
ミン酸および０．１２ＩＩの水酸化カリウムを２０ｍ１
の無水エタノール中に溶かす。エタノールをこの溶液か
ら留去し、残留する黄色結晶のカリウム塩を２５ｍ／の
アセトニトリル中に懸濁させ、次いで０．１８ｍＡ’の
ヨウ化エチルをこの懸濁液に加える。この混合物を３時
間かきまぜながら還流させ、次いで溶媒を減圧蒸発させ
る。残留物を５０ｍ１および５０ｍＡ’の酢酸エチル中
に取シ、この混合物を−８にアルカリ性とし、よく振と
うさせた後、相を分離する。水性層を各２０ｍの酢酸エ
チルで２回洗浄し、合わせた有機溶液を各１０ｍ１の水
で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濾過し、蒸発乾固する。残留物を１０ｍ／のエテルとと
もにすりつぶし、得られる黄色結晶を濾過し、エーテル
で洗浄すると、６．８ｇ（８６ｑ６の収率）の目的の化
合物が得られる。融点１６６〜１６７℃。〔α）Ｄ＝１
１０．９８０（Ｃ＝０．４クロロホルム）。

実施例１０ １１−ニトロアポビンカミン酸クロライド−塩酸塩の製
造 ３．６７、！ｉ’（０，０１モル）の（１）−１１−ニ
トロアポビンカミン酸と１０ｍ１の塩化チオニルとの混
合物を９０分間還流させ、次いで減圧蒸発乾固する。

１９ｍ７のベンゼンを残留物に加え、そして蒸発を反復
する。残留物を１０ｍ１のエーテルとともにすりつぶし
、得られる結晶を濾過し、エルチルで洗浄すると、４．
ＩＩ！（９７ｑ６の収率）の目的化合物が得られる。融
点２２４〜２２７℃。

以Ｔ示白 ｆｌ：ＯＡ 実施例１１ ３−ジメチルアミノゾロビル１１−ニトロアポビンカメ
ートニ塩酸塩の製造 実施例１０にお込て製造した酸塩化物の１．６ｇ（０，
００３８モル）を、１０ｍ１のクロロホルム中で１．３
ｍ１（０，０１１％＃）　（Ｄ　３−Ｊｌｆルアｉ　／
ゾロパノールととも室温においてかきまぜる。

３０分後、１０ｍ、ｌのクロロホルムおよヒ５　ｍ＃）
水をこの混合物に加える。相を分離し、有機相を各５４
の水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、クロロホルムをろ液から蒸発させると、１．６ＪＲ
９３，５１の収率）の油状塩基の形の目的化合物が得ら
れる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　Ｅｔ　：　１．
０３　ｔ（３）、　１．９３４（２）ＳＮ（ＣＨ５）２
：　２．２２５（６）：Ｈ−３：　４．１３　ｇ（１）
：０ＣＨ２：　４−４６　ｔ　（２）　：　Ｈ−１５：
　６．３２　ｇ　（１）　：　Ｈ−９ニア、３２　ｄ（
１）（Ｊ＝９Ｈｚ　）　：Ｈ−１０：　７．９７ｄｄ（
１）（Ｊ＝９および２Ｈｚ　）　：Ｈ−１２：８．２２
ｄ（１）（Ｊ＝２Ｆｒｚ）：骨格プロトン十Ｎ−ＣＨ２
ＣＨ２：　１．１０−３．４４　ｍ（１４゜この塩基（
１，６，９）を２０ｍ１のアセトン中に溶解し、得られ
る溶液の一値を塩化水素のエタノール溶液の添加によシ
４に調節し、沈殿した結晶を濾過し、そしてアセトンで
洗浄すると、１．２７１１（６２俤の収率）の目的化合
物が得られる。融点１７１〜１７６℃（分解）。

分析： Ｃ２５■３２Ｎ４０４．２ＨＣ２（分子量５２５．３５
）：計算値　Ｃ５７，１５：Ｈ６，４７：Ｎ１０．６５
　：Ｃｌ１３．４９係；実測値　Ｃ５７，１０：Ｈ６，
６０：Ｎ１０．６２　：Ｃｌ１３．５６係。

実施例１２ ベンジル１１−ニトロアポビンカメートおよびその一塩
酸塩の製造 実施例１０に従い、１．６ｇ（０，００３８モル）の１
１−ニトロアポビンカミン酸クロライド塩酸塩を酸から
調製し、１０ｍ１のベンジルアルコール中に溶解し、１
００℃にお込て３時間攪拌する。

冷却後、１０ｍ／の水を加え、得られる溶液を濃水酸化
アンモニウム水溶液の添加によりＰＨ８に調製する。こ
の混合物を各２０ｍ１の酢酸エチルで３回抽出する。合
わせた有機溶液を各ＩＱｍｌの飽和塩化ナトリウムで２
回そして１０ｍ１の水で洗浄し、溶媒を減圧蒸発させる
と、１．６６１９５．９％の収率）の塩基の形の目的化
合物が蒸発残留物として得られる。

１Ｈ−ＮＦＩＩｒＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　Ｅｔ　：
　１．００　ｔ（３）、　０．９１　ｑ（２）　：　Ｉ
（−３：　４．１０　ｇ（１）　：　０ＣＨ２：　５．
３４　ｄ（１）および５．５０　ｄ　（１）　（Ｊ　ｇ
　ｅｎ１＝１２Ｈｚ　）　：　Ｈ−１５：５３５　ｉｌ
）　’　Ｈ−１０：’７．９５　ｄｄ（１）（Ｊ＝９■
２および２Ｈｚ）：Ｆ−１２：８．２２　ｄ（１）（Ｊ
＝２　Ｈｚ　）　：他のＡｒ−Ｈ：　７．２０−７．５
０ｍ（６）　：骨格プロト７　：　１．１０−３．４０
　ｍ（Ｉｎ２上の塩基を１．００　ｍｌのエーテル中に
溶解し、この溶液を塩化水素のエタノール溶液の添加に
よりｐＨ４の酸性にする。沈殿した結晶を濾過し、エー
テルで洗浄し、２０ｄのエタノールから再結晶化すると
、ｏ、９９ｐ（５３郊の収率）の−塩酸塩の形の目的化
合物が得られる。融点１４６−１５０℃。

分析： Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３０４．ＨＣｔ（分子量４９３．９２）
：計算値　Ｃ６５，６５：Ｈ５，６６：Ｎ８．５０：Ｃ
ｌ３．１７係；実測値　Ｃ６５，４８：■５．８２　：
Ｎ８．５４　：Ｃ１７，２６係。

実施例１３ ３−ピリジルメチル１１−ニトロアポビンカメートの製
造 実施例１０に従い、１．６ｇ（０，００３８モル）の１
１−ニトロアポビンカミン酸クロライド塩酸塩を酸から
調製し、２０ｍ１のクロロホルム中に溶解し、１．５ｍ
１（０，０１５モル）ノ３−　ヒｌＪ　ＮルＪタノール
とともに室温において３時間かきまぜる。

次いで１０ｍ１の水を加え、この溶液を飽和炭酸ナトリ
ウム溶液の添加によりｐｌ（８のアルカリ性にする。相
を分離し、有機溶液を各１０ｍＡ！の水で３回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発乾固する。油状
残留物を１０ｍＡ！の熱メタノール中に溶解し、透明に
する。冷却後、結晶質物質を濾過し、冷メタノールで洗
浄し、乾燥すると、１．４２、！ｉ’（８２％の収率）
の目的化合物が得られる。融点１３６〜１３８℃。

１■−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３．δ）　：　Ｅｔ：　１．１
０　ｔ（３）：　１．９２　ｑ（２）：Ｔ（−３：　４
．１５　Ｂ（１）：ＣＨ２−０：　５．３８　ｄ（１）
および５．４８ｄ（１）（Ｊ　　＝１２Ｈｚ）：Ｈ−１
５：６．３６ｍａｍ （１）：Ｈ−９ニア、４４ｄ（１）（Ｊ＝９Ｈｚ）　：
Ｈ−１０ニア、９８ｄｄ（１）（Ｊ＝９および２Ｈｚ　
）　：Ｈ−１２：　８．１６　ｄ（１）（Ｊ＝２　Ｈｚ
　）　：　Ａｒ−Ｈ（ピリジン）　：　８．６８　ｄａ
（１）：８．５８　ｄｄ（１）、　７．８２　ｔ（１）
、　７゜３３ｄｄｄ（１）：骨格プロトン１．２０−３
．４０　ｍｏｎ。

分析： Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４０４（分子量４５８．４６）：計算値
　Ｃ６８，１１：Ｉ５．６７：Ｎ１２．２１ｑ６：実測
値　Ｃ６８，２５：Ｉ５．５８　：Ｎ１２．０８係。

実施例１４ ２−ヒドロキシエチル１１−ニトロアポビンカメートの
製造 ６０ｍ１のエチレングリコール中に１．８５ｇ（０，０
０４９モル）の（＋）−１１−ニトロアポビンカミンお
よび０．１ｇのカリウム第三ブトキシドを含有する溶液
を、１２０℃にお−て９０分間かきまぜる。冷却後、３
０ｍ１の水をこの溶液に加え、沈殿した結晶質を濾過し
、各２５ｍ１の水で４回洗浄し、乾燥すると、１．９．
９（９５４の収率）の目的生成物が得られる。融点２２
７〜２２９℃。

実施例１５ ２−ヒドロキシエチル９−ニトロアポビンカメートの製
造 ６０ｍ１のエチレンクリコール中ニ１．８５．９（０，
００４９モル）の（ト）−９−ニトロアポビンカミンお
よび０．１ｇのカリウム第三ブトキシドを含有する溶液
を、１２０℃において９０分間かきまぜる。次いでこの
混合物をそのもとの体積の４分の３に減圧蒸発させ、残
留物を５０ｍ１の酢酸エチル中に溶解し、この溶液を各
２０ｍ１の水で３回洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をエ
ーテルとともにこすり、得られる結晶を濾過し、エーテ
ルで洗浄すると、１．４７．１７４４の収率）の目的化
合物が得られる。融点１５２〜１５４℃。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３．δｐｐｍ）　：　Ｅｔ　：
　１．００　ｔ（３）。

１．９０　ｑ（２）：Ｈ−３：　３．９２１（１）：Ｃ
Ｈ２０ＣＯ−：　４．４５ｍ（２）：）ＴＯ−ＣＴ（２
−：　３．９０ｍ（２）：　Ｈ−１５：　６．３２　ｇ
（１）：実施例１６ ２−メチルゾロビル９−ニトロアポビンカメートおよび
その一塩酸塩の製造 ３０ｒｎｌ（ｒ）無水４　ソフｌｌ　／−＃中に１１　
（０，００２６モル）の（ト）−９−ニトロアポビンカ
ミンおよびｏ、ｏｉＩＩのカリウム第三ブトキシドを含
有する溶液を３０分間還流させ、次いで減圧蒸発乾固す
る。

残留物を５０ｍ１の酢酸エチル中に溶解し、各２０ｍ１
の水で３回洗浄する。酢酸エチル層を乾燥し、濾過し、
蒸発させると、１．０９ｆ！（９９１の収率）の塩基の
形の目的生成物が残留物として得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　、δ）　：　Ａｒ−Ｈ：　
７．０６−８．１　ｍ（３）　：Ｈ−１５：　６．３４
　ｇ（１）　：　）Ｉ　−３：　４．１’２５（１）　
：　−ＣＨ２−０：４．２０ａ（２）。

上記の塩基を１０ｍ／のアセトン中に溶かし、この溶液
を塩化水素エタノール溶液の添加によりｐ）Ｉ４の酸性
にする。沈殿した黄色結晶を濾過し、冷アセトンで洗浄
し、乾燥すると、０．７３　Ｆ　（６２％の収率）の−
塩酸塩の形の目的化合物が得られる。融点２２２〜２２
４℃。

分析： Ｃ２４Ｈ２，Ｎ、０４．ＨＣｌ　　（分子量４５９．８
９）：計算値　Ｃ６２，６７：Ｈ６，３０：Ｎ９．１３
：Ｃ４７，７０４：実測値　Ｃ６２，７６：Ｈ６，８０
：Ｎ９．１０　：ＣＡ　７．８７ｑ６゜実施例１７ オクチル９−ニトロアポビンカメート−塩酸塩の製造１
０ゴのカプリルアルコール中に１　ｇ（０，００２６モ
ル）の（ト）−９−ニトロアポビンカメートを含有する
溶液を、ｏ、ｏｉｙのカリウム第三ブトキシドとともに
１４０℃に２０時間加熱する。この混合物を減圧蒸発乾
固し、残留物を５０ｍ１の酢酸エチル中に溶かし、各２
０ゴのＩＮ塩酸溶液で３回抽出する。酢酸エチル溶液を
蒸発乾固し、残留物を１０ゴのアセトン中に溶かし、こ
の溶液を塩化水素のエタノール溶液の添加によりｐｉ（
３の酸性にする。１０ｍのジイソゾロビルエーテルの添
加後、この混合物を冷蔵庫内で一夜冷却し、次いで沈殿
した結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、０
．７１１（５３４の収率）の目的化合物が得られる。融
点１６８〜１７２℃。

分析： Ｃ２８Ｈ３，Ｎ３０４．ＨＣｌ　（分子量５１６．０４
）：計算値　Ｃ６５，１１：Ｎ７．３６　：Ｎ８．１３
　：Ｃ／＝６．８６ｑ６：実測値　Ｃ６５，４５：Ｎ７
．８２　：Ｎ８．１２　：Ｃ４６，９０ｑ６゜実施例１
８ プロピル９−ニトロアポビンカメート−塩酸塩の製造 １５０Ｔｎｌの無水プロノ母ノール中に１．５１１（０
，００４モル）の（イ）−９−ニトロアポビンカミン酸
オよび０、ＩＩのカリウム第三ブトキシドを含有する溶
液を１０時間還流させ、次いでこの溶液を蒸発乾燥固し
、残留物を６０ｍＪの酢酸エチル中に溶解し、そして各
２０ｍ１の水で３回抽出する。

酢酸エチル溶液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減
圧蒸発乾固する。残留物（１，５１！、すなわち９２優
）を２ＴＩＬｔのアセトンと２０ｗｒｌのエーテルとの
混合物中に溶解し、この溶液を塩化水素のエーテル溶液
の添加によ、？ｐＨ３の酸性にする。沈殿した結晶を濾
過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、１．３４．９（
７６ｍの収率）の目的化合物が得られる。融点１９９〜
２０４℃。

分析： Ｃ２３Ｔ−Ｔ２．Ｎ３０４．Ｔ（Ｃ６（分子量４４６．
９２）：計算値　Ｃ６１，８９：Ｈ６，２７ＳＮ９．４
１：ＣＬ７．９５係：実測値　Ｃ６２，００：Ｈ６，４
６：Ｎ９．４０　：Ｃ４７，８８係。

実施例１９ ９−ニトロアポビンカミン酸アミドおよびその一塩酸塩
の製造 ５ｍｌの塩化チオニルを１．８４ＩＩ（０，００５モル
）の（ト）−９−ニトロアポビンカミン酸に加え、次す
でこの混合物をかきまぜなから速流させる。１時間沸と
うさせた後、得られる溶液を蒸発乾固させ、２０ｍのベ
ンゼンを残留物に加える。沈殿した結晶を濾過し、各１
０ゴのベンゼンで３回洗浄し、乾燥すると、１．６１７
４１の収率）の９−ニトロアポビンカミン酸りロライＰ
塩酸塩が得られる。

融点２３８〜２４０℃。この物質を気体アンモニアで飽
和したエーテルに少しずつ加え、その間かきまぜかつ氷
冷する。この混合物をさらに２時間０℃において、さら
に２時間室温にお込てかきまぜる。この混合物のｚＩ値
をアンモニアのエーテル溶液を必要に応じて添加して８
〜９に維持する。

得られる結晶を濾過し、エーテルで１回および各２０ｍ
１の水で３回洗浄すると、１．３７ｇ（７５係の収率）
の塩基の形の目的化合物が得られる。融点２７０〜２７
４℃。

この塩基を５ｍｌのエタノール中に懸濁し、塩化水素の
エタノール溶液の添加によりｐＨ３の酸性にする。２ｄ
のエーテルの添加後、沈殿した結晶を流過し、エーテル
で洗浄し、乾燥すると、１．６２１１（８１％の収率）
の目的化合物が得られる。融点２５６〜２６０℃。

分析： Ｃ２ｏＨ２゜Ｎ４０３．ＨＣＬ（分子量４０２．８７）
：計算値　Ｃ５９，６２：Ｎ５．７５　：Ｎ１３．９　
：ＣＬ８．７９係；実測値　Ｃ５９，３２：Ｈ６，ＯＯ
：Ｎ１４、ＯＯ：　ＣＬ　８．６５係。

実施例２０ ９−ニトロアポビンカミン酸ニトリルおよびその一塩酸
塩の製造 ３．６６１０．０１モル）の９−ニトロアポビンカミン
酸アミドおよび１０ｍＪのオキシ塩化リンを含有する混
合物を還流させ、次いで、減圧蒸発乾固する。残留物を
１００ｍＡ’のジクロロエタン中に溶解し、この溶液を
ＩＮ水酸化す）　ＩＪウムの添加によりｐＨ８のアルカ
リ性にする。水層を分離し、ジクロロエタン相を各３０
ｍｅの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固する。

沈殿した結晶を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥す
ると、２．７１７７４の収率）の塩基の形の目的化合物
が得られる。融点１３９〜１４２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／−３，δ）　：　Ｋｔ　：　１
．０４　ｔ（３）、　１．９１ｑ（２）　：　Ｉ（−３
：　４．２４　ｓ　（１）　：　Ｈ−１５：　６．１５
　ｇ　（１）　：　ＴＴ　−１０：　７．９５　ｄｄ（
１）：ｔＨ−１１：　’ｌ−２９ｔ（１）：　Ｈ−１２
：８、３５　ｄｄ（１）　：骨格ゾロトン：　０．９０
〜３．４０　ｍ（１０゜５　ｍｌのアセトン中に０．３
５１　（０，００１％ル）の上の塩基を含有する溶液を
、塩化水素のエタノール溶液の添加によりｐＨ３の酸性
にする。２ｍｌのエーテルの添加後、沈殿した結晶を濾
過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、０．２８ｇ（７
３％の収率）の−塩酸塩の形の目的化合物が得られる。

融点２１９〜２２２℃。

分析： Ｃ２ｏＨ２ｏＮ４０２．■■Ｃｔ（分子量３８３．８６
）：計算値　Ｃ６２，４２：Ｔ（５，２４：Ｎ１４．５
６：Ｃ２０，２１優；実測値　Ｃ６２，５６：Ｈ５，８
７：Ｎ１４．６３：Ｃ２０，８０係。

・実施例２１ １１−ニトロアポビンカミン酸ジエチルアミド！ｆ）Ｍ
造 １０ｍ１のジクロロエタン中に０．４２　ｆＩ（０，０
０１モル）の１１−ニトロアポビンカミン酸クロライド
塩酸塩および２ゴのジエチルアミンを含有する溶液を１
時間かきまぜ、次いでこの混合物を各２０ｍ／の水で３
回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固する。残留物を３ｍｌのメタノールと５ｍ
Ａ’のエーテルとの混合物から再結晶化すると、ｏ、２
９１６ｃ＋１の収率）の目的化合物が得られる。融点１
４０〜１４１℃。

以下余白 分析： Ｃ２４Ｈ３ｏＮ４０３（分子量４２２．５１）：計算値
　０６８．２２　：Ｉ（７，１６：Ｎ１３．２６１　：
実測値　Ｃ６８，４０：Ｈ７，８８：Ｎ１３．３０優。

実施例２２ ９−ニトロ７ｄ？ビンカミン酸４−メチルビヘリジＰお
よびその一塩酸塩の製造 １０ｍＡ！のベンゼン中の２．４ｍ／（０，０４モル）
の４−メチルピペリジンの溶液を５２５ｍ１の無水ベジ
ゼン中に２．１１．Ｚ（０，００５モル）の９−ニトロ
アポビンカミン酸クロライド塩酸塩を含有する懸濁液に
室温においてかきまぜながら滴下し、次いでこの混合物
を１時間還流させ、減圧蒸発乾固する。残留物を５０ｍ
１の酢酸エチルおよび５０ｍ１中に取り、相を分離、有
機相を各３０ｍ１の水で２回洗浄する。無水硫酸ナトＩ
Ｊウムで乾燥後、有機溶液を濾過し、蒸発乾固する。残
留物を２０ｍ１のエーテルと混介し、沈殿した結晶を濾
過し、エーテルで洗浄すると、１．８６．９．・（８３
４の収率）の塩基の形の目的化合物が得られる。融点１
９８〜２００℃。

この塩基を攪拌下で５０ｍ１のエーテル中に溶解し、塩
化水素のエタノール溶液の添加によりＰｌ（３の酸性に
し、さらに２時間室温においてかきまぜる。沈殿を濾過
し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、１．６９Ｉｌ（７
０チの収率）の−塩酸塩の形の目的化合物が得られる。

融点２１６〜２２０℃。

分析： Ｃ２６Ｈ３□Ｎ４ｏ３．Ｈｃｔ　（分子量４８５．０２
）：計算値　Ｃ６４，３８；Ｈ６，８５：Ｎ１１．５５
：Ｃ４７，３１優：実測値　Ｃ６４，４７：Ｉ（７，０
１：Ｎ１１．６５　：Ｃｌ３．２８憾。

実施例２３ フェニル１１−ニトロアホ陽ン、カメートの製造１．０
ｇ（０，００２７モル）の１１−ニトロアポビンカミン
酸と１０ｍ１の塩化チオニルとの混合物を１時間還流し
、次いで過剰の塩化チオニルを減圧除去する。残留物を
２０ｍ１の無水ベンゼンと混合し、蒸留を減圧下に反覆
する。この作業を反復する。得られる残留物を１０ゴの
無水アセトン中に溶解し、そして０．２８．９（０，０
０３モル）めフエノール、１０ｍ１のアセトンおよび６
ｍ／’のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を含有する混合物
に０℃においてかきまぜ々から滴下する。この混合物を
２時間かき捷ぜ、次いで減圧蒸発乾固する。残留物を５
０ｍｅの酢酸エチル中に溶解し、各２０ｍ１の水で３回
抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、沖過
１〜、蒸発乾固する。残留物に２０１ｎｌの石油エーテ
ルを添加した後、沈殿した結晶を濾過し、石油エーテル
で洗浄し、乾燥すると、０６３．９（５２％の収率）の
目的化合物が得られる。融点９６〜９８℃。

実施例２４ １１−ニドロア前ビンカミン酸ヒドラジドの製造 ０．４８ｇ（０，００１３モル）の１１−ニトロアポビ
ンカミン酸および５ｍｌの塩化チオニルを含有する混合
物を１時間還流し、次いで過剰量の塩化チオニルを減圧
下に除去する。残留物をＩｏｎｌの無水ベンゼンと混合
し、減圧蒸発乾固させる。この作業を反復する。得られ
る残留物を５ゴの無水アセトン中に溶解し、１０７ｎｌ
のアセトン中の７ＴＬｌのヒＰラジンの溶液に０℃にお
−てかきまぜながら滴下する。この混合物を同じ温度に
おいて１時間かきまぜ、次いで減圧蒸発乾固する。残留
物を５０ｒｎｌの酢酸エチル中に溶解し、各３０ｍ１の
水で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発乾固する。残留物をヘキサンとともにζすった後、
沈殿した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると
、０．３４Ｎ（６８％の収率）の目的化合物が得られる
。融点１４３〜１４６℃。

実施例２５ グロノ４ルギル９−ニトロアポビンカメート−塩酸塩の
製造 ２．０＃（０，００４８モル）の実施例１０において製
造した酸塩化物を、５ｍｌのプロ・９ルギルアルコール
中に０．２３ｇのナトリウムを含有する溶液に室温にお
いてかきまぜながら加える。この混合物を室温にお−て
１時間かきまぜ、次いで蒸発させる。残留物を５０ｍ／
の酢酸エチル中に取り、各２０Ｔ！Ｌｌ！の水で３回洗
浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せると、１゜６．９（８２優の収率）の塩基の形の目的
化合物が油状残留物として得られる。

この塩基を１０ｍＡ！のアセトン中に溶解し、Ｉｏｍｌ
のエーテルを添加した後、この混合、物を塩化水素のエ
タノール溶液の添加により声４の酸性にする。沈殿した
結晶を沖過し、エーテルおよびアセメンの１：１混合物
で洗浄し、乾燥すると、１．６１！（収率７５俤）の−
塩酸塩の形の目的化合物が得られる。融点２０５〜２０
８℃。

実施例２６ ２’−ＩＪフルオロエチル９−ニトロアポビンカメート
−塩酸塩の製造 Ｉｏｍｌのトリフルオロエタノール中に２ｇ（０，００
４８モル）の実施例１０におｈて製造した酸塩化物を含
有する混合物を、２ｄのトリエチルアミンとともに室温
において１時間かきまぜる。

この混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍ１の酢酸エチル
中に取り、各２０ｍ１の水で３回洗浄する。有機相を無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発すると、１．５５
，１７２１の収率）の塩基の形の目的化合物が蒸発残留
物として得られる。

この塩基を１０ｍ１のアセトンと５０１ｎｌのエーテル
との混合物中に溶解し、そして塩化水素のエタノール溶
液の添加によ、）ｐＨ４の酸性にする。沈殿した結晶を
濾過し、エーテルで洗浄すると、１．５８ｇ（６８％の
収率）の−塩酸塩の形の目的化合物が得られる。融点２
００〜２０５℃。

実施例２７ アリル（＋）−９−ニトロアポビンカメート−塩酸塩の
製造 ２５ゴの無水アリルアルコール中の２ｇ（０，００５２
モル）の（＋）−９−ニトロアポビンカミンおよびｏ、
ｏｉ、ｐのカリウム第三ブトキシドを含有する混合物を
８時間還流させ、次−でこの混合物を減圧蒸発乾固する
。残留物を５０ｍＡ！の酢酸エチル中に溶解し、各２０
ｍ１の水で３回洗浄する。

有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し喪後、この溶液を
減圧蒸発乾固すると、１．９ｇ（９０ｍの収率）の塩基
の形の目的化合物が油状蒸発残留物として得られる。

この油状塩基を５０ｍ１のエーテル中に溶解し、そして
塩化水素のエタノール溶液の添加により一４の酸性にす
る。沈殿した黄色結晶質物質を濾過し、エーテルで洗浄
し、乾燥すると、１．６　＃　（６９チの収率）の−塩
酸塩の形の目的化合物が得られる。融点１９３〜１９７
℃。〔α）Ｄ−２６４，９７゜（ａ＝０．２、エタノー
ル）。

実施例２８ ゾロビル（→−９−ニトロアポビンカメート４−メトイ
オダイドの製造 １．２４のヨウ化メチルをＩｏｎ／のアセトン中に１．
５１９１７）（ト）−９−ニトロアポビンカメートを含
有する溶液に加える。この混合物を室温において２時間
かきまぜ、次込で冷蔵庫中に一夜入れておく。

沈殿した黄色結晶を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥す
ると、１．３２１６８優の収率）の目的化合物が得られ
る。融点１９０〜１９２℃。〔α〕９−＋１１６．６４
°　（ｃ＝２．０、クロロホルム）。

以下余白 実施例２９ シクロペンチル９−ニトロアポビンカメート−塩酸塩の
製造 ０．２３ｇのナトリウムを１５ｍ１の無水ベンゼンと５
ｍｌのシクロペンタノールとの混合物を加え、この混合
物をナトリウムが溶解するまで還流させる。室温に冷却
後、２．０．９（０，００４８モル）の実施例１０にお
いて製造した９−ニトロアポビンカミン酸クロライドを
この溶液にかきまぜ表から少しずつ加え、この混合物を
１時間還流させる。

冷却後、５０ｍ１の酢酸エチルを加え、各２０ｍ１の水
で３回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、この溶液を減圧蒸発乾固すると、１．３ｇの塩基の
形の目的化合物が蒸発残留物として得られる。この塩基
を５０ｒｎｌのエーテル中に溶解し、塩化水素のエタノ
ール溶液の添加により−１４の酸性にする。沈殿した黄
色結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、１．
０６１１（４９憾の収率）の−塩酸塩の形の目的化合物
が得られる。

融点２１０〜２１５℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは、 −ＣＯ−Ｘ基（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）を
   表わすか、あるいは −ＣＯ−ＯＲ＾１基（式中、Ｒ＾１は一置換もしくは多
   置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿１＿０脂肪族基、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿８脂環式基または芳香族Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４
   ヒドロカルビル基を意味する）を表わすか、あるいは −ＣＯ−ＮＲ＾２Ｒ＾３基（式中、Ｒ＾２およびＲ＾３
   は、同一もしくは相異り、そして水素原子またはＣ＿１
   −Ｃ＿８アルキル基を表わし、前記Ｃ＿１−Ｃ＿８アル
   キル基は隣接する窒素原子とおよび場合により１または
   ２以上の他の窒素原子または他の異種原子と一緒になっ
   て飽和複素環を形成することができ、 そしてＲ＾３はまたＲ＾２が水素原子を表わすときアミ
   ノ基を表わす）を表わすか、あるいはシアノ基を表わす
   〕 のラセミ体および光学的に活性な９−または１１−ニト
   ロアポビンカミン酸誘導体ならびにそれらの塩。 ２、エチル９−ニトロアポビンカメート、エチル１１−
   ニトロアポビンカメート、９−ニトロアポビンカミン酸
   クロライド、１１−ニトロアポビンカミン酸クロライド
   、ジメチルアミノプロピル１１−ニトロアポビンカメー
   ト、ジメチルアミノプロピル９−ニトロアポビンカメー
   ト、ベンジル１１−ニトロアポビンカメート、ベンジル
   ９−ニトロアポビンカメート、ピリジルメチル１１−ニ
   トロアポビンカメート、ピリジルメチル９−ニトロアポ
   ビンカメート、ヒドロキシエチル９−ニトロアポビンカ
   メート、ヒドロキシエチル１１−ニトロアポビンカメー
   ト、イソブチル９−ニトロアポビンカメート、イソブチ
   ル１１−ニトロアポビンカメート、オクチル９−ニトロ
   アポビンカメート、オクチル１１−ニトロアポビンカメ
   ート、プロピル９−ニトロアポビンカメート、プロピル
   １１−ニトロアポビンカメート、９−ニトロアポビンカ
   ミン酸アミド、１１−ニトロアポビンカミン酸アミド、
   ９−ニトロアポビンカミン酸ニトリル、 １１−ニトロアポビンカミン酸ニトリル、９−ニトロア
   ポビンカミン酸ジエチルアミド、１１−ニトロアポビン
   カミン酸ジエチルアミド、９−ニトロアポビンカミン酸
   ４−メチルピペリジド、１１−ニトロアポビンカミン酸
   ４−メチルピペリジド、フェニル１１−ニトロアポビン
   カメート、フェニル９−ニトロアポビンカメート、１１
   −ニトロアポビンカミン酸ヒドラジド、９−ニトロアポ
   ビンカミン酸ヒドラジド、プロパルギル９−ニトロアポ
   ビンカミネート、プロパルギル１１−ニトロアポビンカ
   ミネート、２′−トリフルオロエチル９−ニトロアポビ
   ンカミネート、２′−トリフルオロエチル１１−ニトロ
   アポビンカミネート、アリル９−ニトロアポビンカミネ
   ート、アリル１１−ニトロアポビンカミネート、シクロ
   ペンチル９−ニトロアポビンカミネート、シクロペンチ
   ル１１−ニトロアポビンカミネート、およびこれらの化
   合物の塩酸塩から成る群より選択される特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、活性成分としての一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾は、 −Ｃ＿Ｏ−Ｘ基（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）
   を表わすか、あるいは −Ｃ＿Ｏ−ＯＲ＾１（式中、Ｒ＾１は一置換もしくは多
   置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿１＿０脂肪族基、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿８脂環式基または芳香族Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４
   ヒドロカルビル基を意味する）を表わすか、あるいは −ＣＯ−ＮＲ＾２Ｒ＾３基（式中、Ｒ＾２およびＲ＾３
   は、同一もしくは相異り、そして水素原子またはＣ＿１
   −Ｃ＿８アルキル基を表わし、前記Ｃ＿１−Ｃ＿８アル
   キル基は隣接する窒素原子とおよび場合により１または
   ２以上の他の窒素原子または他の異種原子と一緒になっ
   て飽和複素環を形成することができ、 そしてＲ＾３はまたＲ＾２が水素原子を表わすときアミ
   ノ基を表わす）を表わすか、あるいはシアノ基を表わす
   〕 のラセミ体および光学的に活性な９−もしくは１１−ニ
   トロアポビンカミン酸誘導体もしくは医薬として受け入
   れることのできるそれらの塩を、医薬分野において通常
   使用する担体および（または）添加剤との混合物の形で
   含んでなる医薬組成物。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは、 −ＣＯ−Ｘ基（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）を
   表わすか、あるいは −ＣＯ−ＯＲ＾１基（式中、Ｒ＾１は一置換もしくは多
   置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ＿１＿０脂肪族基、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿８脂環式基または芳香族Ｃ＿６−Ｃ＿１＿４
   ヒドロカルビル基を意味する）を表わすか、あるいは −ＣＯ−ＮＲ＾２Ｒ＾３基（式中、Ｒ＾２およびＲ＾３
   は、同一もしくは相異り、そして水素原子またはＣ＿１
   −Ｃ＿８アルキル基を表わし、前記Ｃ＿１−Ｃ＿８アル
   キル基は隣接する窒素原子とおよび場合により１または
   ２以上の他の窒素原子または他の異種原子と一緒になっ
   て飽和複素環を形成することができ、 そしてＲ＾３はまたＲ＾２が水素原子を表わすときアミ
   ノ基を表わす）を表わすか、あるいはシアノ基を表わす
   〕 のラセミ体および光学的に活性な９−または１１−ニト
   ロアポビンカミン酸誘導体およびそれらの塩ならびにこ
   れらの化合物を含有する医薬製剤を製造するにあたり、 （ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｍは水素原子、金属原子またはアンモニウム基
   を表わす） のラセミ体または光学的に活性な９−または１１−ニト
   ロアポビンカミン酸誘導体あるいは前記一般式（II）に
   おいてＭが金属原子とは異なるものである場合のその酸
   付加塩と、一般式 Ｒ＾１−Ｙ 〔式中、Ｙはヒドロキシル基または酸残基を表わし、そ
   してＲ＾１は一般式（１）において定義した意味である
   〕 の化合物とを、必要に応じて無機塩基の存在下に、反応
   させ、あるいはそれをハロゲン化剤で処理し、そして、
   必要に応じて、このようにして得られた一般式（ I ）
   〔ここでＲは−ＣＯ−Ｘ基（式中、Ｘはハロゲン原子を
   意味する）を表わす〕の９−または１１−ニトロアポビ
   ンカミン酸誘導体と一般式Ｈ−ＯＲ＾１またはＨ−ＮＲ
   ＾２Ｒ＾３ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は一般式（ I ）
   において定義した意味である〕 の親核試薬とを反応させ、そして、必要に応じて、この
   ようにして得られた一般式（ I ）〔ここでＲは−ＣＯ
   −ＮＲ＾２Ｒ＾３基（式中、Ｒ＾２およびＲ＾３の両者
   は水素原子である）を表わす〕の９−または１１−ニト
   ロアポビンカミン酸誘導体を脱水剤で処理するか、ある
   いは （ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは一般式（ I ）において定義した意味であ
   る〕 のラセミ体または光学的に活性なアポビンカミン酸誘導
   体またはその酸付加塩をニトロ化し、そして、必要に応
   じて、前記の方法のいずれか１つにより得られた一般式
   （ I ）〔ここでＲは−ＣＯ−ＯＲ＾１基（式中、Ｒ＾
   １はＣ＿１−Ｃ＿２アルキル基を意味する）を表わす〕
   の９−または１１−ニトロアポビンカミン酸誘導体をエ
   ステル交換またはアミド化し、そして（または）前記の
   方法のいずれか１つにより製造された一般式（ I ）〔
   ここでＲは一般式（ I ）において定義した意味である
   〕の９−または１１−ニトロアポビンカミン酸誘導体を
   酸付加塩および（または）第四級化塩に変え、そして（
   または）一般式（ I ）〔ここでＲは一般式（ I ）にお
   いて定義した意味である〕のラセミ体の９−または１１
   −ニトロアポビンカミン酸を分割することを特徴とする
   、前記一般式（ I ）の９−または１１−ニトロアポビ
   ンカミン酸誘導体およびそれらの塩ならびにこれら化合
   物を含有する医薬製剤の製法。