CS255890B2

CS255890B2 - Process for preparing new racemic and optical active derivatives of 9-or 11-nitroapovincaminic acid

Info

Publication number: CS255890B2
Application number: CS855187A
Authority: CS
Inventors: Andras Vedres; Csaba Szantay; Istvan Moldvai; Bela Stefko; Dora Groo; Ergon Karpati; Bela Kiss; Eva Palosi; Miklos Riesz; Zsolt Szombathelyi; Laszlo Szporny; Maria Zajer
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1984-07-11
Filing date: 1985-07-11
Publication date: 1988-03-15
Also published as: AR246262A1; EP0174459B1; GR851725B; ZA855244B; JPS6136285A; ES545117A0; AU4477185A; HUT38100A; DK318085D0; NO166322B; PL145330B1; FI852751L; PH24338A; FI852751A0; HU191938B; CA1266659A; EP0174459A1; PT80800A; PT80800B; IL75776A0

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových racemických a opticky aktivních derivátů 9- nebo

11- nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I kde

C₂H₅ /I/

R značí - CO-X skupinu, kde X znamená atom halogenu, nebo -CO-OR^ skupinu, kde R^ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, případně substituovanou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylem se 6 až 14 atomy uhlíku, pyridylem, hydroxyskupinou nebo trifluormetylovou skupinou, nebo -CO-NR^R^r kde R^ a jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, případně tvořící nasycený heterocyklus společně se sousedním atomem dusíku a R^ může také představovat aminoskupinu, kde R₂ značí atom vodíku, nebo kyanoskupinu, a jejich solí.

Z derivátu nitroapovincaminové kyseliny je pouze uveden ve Francouzské patentní přihlášce č. 2 342 980 metylester 9- a 11- nitroapovincaminové kyseliny. Podle této patentní přihlášky se tyto sloučeniny připraví dvěma způsoby. Podle první metody se apovincamin přímo nitruje a získá se směs nitroisomerů. 9-nitroapovincamin se oddělí od této směsi isomerů překrystalováním z metanolu, zatímco 11-nitroapovincamin zůstane v metanolickém matečném louhu a isoluje se v amorfní formě po čištění matečného louhu chromatografickým způsobem.

'255890 .

Podle další metody se 9- a 11-nitroapovincamin syntetizuje dehydratací 9- nebo 11-nitrovincaminu. Jako dehydratační činidlo se použije bezvodá kyselina mravenčí při teplotě 100 °C. Tato reakce je zdlouhavá a vyžaduje 48 nebo 24 hodiny. Čištění konečného produktu vyžaduje v některých případech chromatografický způsob.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce se vyznačuje tím, že se nechá reagovat racemický nebo opticky aktivní derivát

9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce II

II c₂H₅o /II/ kde M značí atom vodíku nebo atom kovu nebo amonnou skupinu nebo když význam M není atom kovu, adiční sůl s kyselinou se sloučeninou zavádějící substituent R zvolenou se skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce kde Y značí hydroxylovou skupinu nebo zbytek kyseliny a R^ má význam uvedený v obecném vzorci I, případně za přítomnosti anorganické báze nebo reakcí s halogenačním činidlem a případně reakcí takto získaného derivátu 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I, kde R znamená -CO-X skupinu /kde X značí atom halogenu/, s nukleofilní složkou vybranou ze sloučenin obecného vzorce

Н-СН^ nebo H-NR₂R₃ kde R^, R₂ a R₃ mají stejný význam jako v obecném vzorci I a případně se nechá reagovat takto získaný derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I, kde R představuje -CO-NR₂R₃ skupinu /kde R₂ a R₃ je atom vodíku/ s dehydratačním činidlem, a popřípadě se podrobí derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vžorce I, kde R představuje -CO-OR^ skupinu/ kde R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku/, transesterifikaci nebo amidaci a/nebo se přemění derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I, kde R má význam uvedený v obecném vzorci I, na adiční sůl s kyselinou a/nebo kvarterní sůl a/nebo se racemická 9- nebo 11-nitroapovincaminová kyselina obecného vzorce I, kde R má význam uvedený v obecném vzorci I, štěpí.

Ve výše uvedených obecných vzorcích muže X představovat atom halogenu, jako chlor, fluor, brom nebo jod. M může také znamenat atom kovu, vhodně kov I. nebo II. skupiny periodické soustavy, s výhodou atom alkalického kovu jako sodík, draslík nebo lithium; nebo atom kovu alkalických zemin jako hořčík nebo vápník; nebo atom vzácného kovu, jako atom stříbra. Y může představovat zbytek anorganické kyseliny, např. halogenid jako fluorid, chlorid, bromid nebo jodid nebo síran apod. Jako alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 10 atomu uhlíku může R^ znamenat přímý nebo rozvětvený řetězec, nasycené nebo nenasycené skupiny, např. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl, terciární butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-oktyl, isooktyl, vinyl, akryl, methakryl, propenyl nebo pod.

Jako alicyklickou skupinu může R₂ znamenat skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku případně sustituovanou alkylovou skupinu jako např. cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu. Jako aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku může R₃ znamenat monocyklickou, např. fenylovou skupinu; nebo izolovanou polycyklickou, např. difenylovou skupinu; nebo kondenzovaný kruhový systém, např. naftylovou skupinu.

Jako alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku může a znamenat alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, uvedenou výše pro R^ skupinu; R₂ a R^ mohou tvořit společně se sousedním atomem dusíku např. následující nasycené heterocykly: Pětičlenný kruh obsahující 1 atom dusíku jako pyrrolidin; 6členný kruh obsahující 1 atom dusíku jako např. piperidin.

Substituenty výše uvedených alifatických, alicyklických a aromatických uhlovodíkových skupin mohou být např. atomy halogenu, primární, sekundární nebo terciární aminoskupiny, hydroxylové skupina, arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, alkylové skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormetylová skupina, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomy uhlíků, thioskupina, sulfinvlová skupina, sulfonylová skupina, nitro-, ketoskupina, aldehydová nebo kyanoskupiny, a heteroarylové skupiny případně obsahující výše uvedené substituenty .

Heteroarylové skupiny mohou být Sčlenné, 6členné, nebo 7členné mono- nebo polycyklické skupiny obsahující 1 nebo více stejných nebo rozdílných heteroatomů jako dusík, a/nebo kyslík a/nebo síru. Příkladem takové heteroarylové skupiny je pyrrolylová, furylová, thienylovám pyridylová, pyranylová, pyrazolylová, imidazolylová, pyrimidinylová, indolylová nebo chinolylová skupina apod.

Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být adiční soli s kyselinou a kvarterní soli. Příkladem kvarterních solí je methojodid, methobromid, methosulfát a jejich alkylové homology obsahující 2 až 4 atomy uhlíku jako ethojodid apod. Adiční soli s kyselinou se mohou vytvořit s anorganickými kyselinami jako hydrohalogenidy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany a soli např. chloristé kyseliny. Na druhé straně mohou být kyselou složkou těchto solí organické kyseliny, jako např. kyselina mravenčí, octová, propionové, glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, vinná, askorbová, citrónová, jablečná,salicylová, mléčná, cinnamová, benzoová, fenyloctová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, a p-aminosalicylová; nebo alkansul.fonové kyseliny, např. methan nebo etansulfonová kyselina nebo podobně; nebo alicyklické sulfonové kyseliny, např. cyklohexansulfonová kyselina, arylsulfonové kyseliny, např. naftalen-, p-toluen- nebo p-aminobenzensulfonová kyselina apod.; a aminokyseliny, např. kyselic na asparagová, glutamový, N-acetylasparagová nebo N-acetylglukamová apod.

Způsobem podle vynálezu je jednak možné připravit velký počet nových derivátů 9- nebo

11-nitroapovincaminové kyseliny nejrůznějších typů a na druhé straně se získá mnoho výhod ve srovnání s postupem podle stavu techniky uvedeného výše v literatuře pro přípravu 9- nebo 11-nitroapovincaminu.

Tyto výhody jsou následující:

Způsob podle vynálezu je neobyčejně pružný v tom smyslu, že se mohou deriváty kyseliny obecného vzorce I, zejména halogenidy kyseliny, estery, amidy, hydrazidy a nitrily připravit v každém z výchozích látek obecného vzorce II s vhodnými reakčními složkami za použití nejvýhodnějšího postupu zvoleného podle fyzikální a chemické povahy uvedených sloučenin. Další praktická výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že tvorba dvojné vazby mezi atomy uhlíku v poloze 14 a^j15 nevyžaduje vhodné deriváty obsahující nitroskupinu /jak popsáno ve výše uvedené literatuře/, protože výchozí látky obecného vzorce II tuto dvojnou vazbu obsahují.

Podle uvedené literatury se tato dvojná vazba může vytvořit dehydratací vhodného vinčaminového derivátu, avšak tento postup vyžaduje přísnější reakční podmínky pro nitroderiváty. Proto je nebezpečí ve.dlejších reakcí vyšší a žádaný produkt obsahuje více znečištěnin a také je výtěžek reakce nižší. Další výhodou způsobu podle vynálezu je možnost oddělení 9-nitro derivátů do 11-nitroisomerů v nejvhodnější fázi, např. v nejdřívější fázi postupu tj. při přípravě výchozích látek.

Při reprodukci způsobu uvedeného ve výše uvedené fr. přihlášce bylo pozorováno, že se kromě dvou isomerů, t j . 9- a 11-n.i troapovincaminu uvedených výše, vytvoří také vedlejší produkt v množství asi 30 %. Oddělení 11-nitroapovincaminu zbylého v matečném louhu je obtížnější vzhledem к přítomnosti tohoto vedlejšího produktu. Další výhoda nárokovaného způsobu spočívá v tom, že se snadno připraví neobyčejně čistý produkt a získá se ve vysokém výtěžku za použití jakékoliv varianty postupu.

Výchozí látky obecného vzorce II použité ve způsobu podle vynálezu jsou nové sloučeniny, jejichž příprava je popsána v čs. patentu č. 255 889. Principem přípravy je nitrace apovincaminové kyseliny, načež se takto získaná 9- a 11-nitroapovincaminová kyselina oddělí vzájemně jednoduchým způsobem.

Ve způsobu podle vynálezu se mohou použít jako výchozí látky kromě sloučeniny obecného vzorce II také jejich soli.

Tyto soli mohou být jednak adiční soli s kyselinou, které se mohou vytvořit za použití výše uvedených kyselin a jednak se mohou použít, kovové soli nebo amonné soli, které se mohou připravit za použití anorganické báze, vhodně hydroxidu alkalického kovu, např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo hydroxidu amonného; dále se také mohou použít jako soli kvarterní sloučeniny, které se mohou syntetizovat pomocí např. alkylhalogenidu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku jako mety lehl or Idu , etylchl or i du a propy lchlor idu nebo mety lbromiďu, etylbromidu a propylbromidu nebo jodidu niibo za použití alkylsíranu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku jako metyl nebo etylsíran nebo podobni.. _л .

Když značí M vodíku ve výchozí látce obecného vzorce II použité ve způsobu podle vynálezu, potom ztrnu \ vr? sloučenině obecného vzorce Rf-Y výhodně hydroxylovou skupinu, tj . kyselina se přímo esi fi ku je alkoholem. Tato esterifikace se může s výhodou provádět za použití přebytku sJ.ouécr.iri'/ chrcného vzorce Η_Ί*Υ, kde Y značí hydroxylovou skupinu a Rf má výše uvedený význam, vhodně /,a bezvodých podmínek a s výhodou za přítomnosti katalyzátorů.

Jako katalyzátor se muži: použít organická nebo anorganická kyselina, např. chlorovodík s výhodou v plynné formě a sírová nebo p-toluensulfonová kyselina apod. Také se může použít činidlo vázající vodu např. vhodné molekulární síto. Tento způsob je obzvláště výhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující skupinu R, která představuje skupinu -C~ORf, kde Rf značí alkylovou skupinu obsahující 1 ař 4 atomy uhlíku.

Když se způsob podle vynálezu provádí za použití sloučeniny obecného vzorce Rf-Y, kde Y značí zbytek kyseliny, potom ve výchozí, látce obecného vzorce M bud atom vodíku, nebo atom kovu, nebo amonnou skupinů. Když ve sloučenině obecného vzorce II M značí atom vodíku, potom se způsobuje vynálezu vhodně provádí za přítomnosti organické báze, např. za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu lithného, draselného nebo sodného; nebo za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu jako uhličitanu sodného nebo draselného; nebo za použití hydroxidu amonného jako báze. Když.ve sloučenině obecného vzorce II M značí atom vodíku, potom se může vytvořit vhodná kovová nebo amonná sůl v reakční směsi přidáním vhodné anorganické báze.

Potom se nechá reagovat takto vytvořený karbokylátový anion se sloučeninou obecného vzorce. Rf-Y.

Když ve sloučenině obecného vzorce Rf-Y znamená Y halogenid jako zbytek kyseliny, tj. reakční složka je např. alkylhalogenid, potom se může reakce vhodně provádět za přítomnosti organického aprotického polárního rozpouštědla, jako např. acetonitrilu, dimethylformamidu apod. takovým způsobem, že se, když ve sloučenině obecného vzorce II M značí atom kovu nebo amonnou skupinu, potom přidá vhodný alkylhalogenid к suspenzi obsahující vhodnou kovovou nebo amonnou sůl v rozpouštědle ve slabém přebytku. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí 50 až 120 °C.

Tento způsob se muže s výhodou použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I obsahující jako R -CO-OR^ skupinu, kde značí alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Směs organického rozpouštědla s vodou se může také použít jako rozpouštědlo, avšak v tomto případě se reakce s výhodou provádí za přítomnosti vhodného katalyzátoru přenosu fáze. Pro tento účel se může výhodně použít např. tetraalkylamoniumhalogenid.

Když ve sloučenině obecného vzorce R^-Y znamená Y např. síran jako zbytek kyseliny, může být reakční složkou např. alkylsíran. Reakce sloučeniny obecného vzorce II s alkylsíranem představuje zřídka používaný způsob esterifikace nebo alkylace v chemii alkaloidů a žejména na poli vincaminových derivátů. Obzvláštní výhoda této reakce spočívá v tom, že se žádané sloučeniny získají selektivně ve vysokém výtěžku a bez jakékoliv kvarternlzace.

Tento způsob je zejména výhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahující jako R skupinu -CO-OR^, kde znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Tato reakce se může provádět za přítomnosti anorganické báze, např. hydroxidu alkalického kovu jako hydroxidu lithného, draselného nebo sodného; nebo za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, např. uhličitanu draselného nebo sodného; nebo za použití hydroxidu amonného ve formě vodného roztoku. Alkylsíranová složka se použije ve slabém přebytku, výhodně při teplotě místnosti. Použití vody jako rozpouštědla je výhodné, ačkoliv se může reakce provádět v jakémkoliv inertním organickém rozpouštědle.

Ve způsobu podle vynálezu se mohou výchozí látky obecného vzorce II nechat reagovat s jakýmkoliv halogenačním činidlem, který je vhodný к přeměně karboxylové kyseliny na acylhalogenid.

Vhodným halogenačním činidlem může být např. thionylhalogenid jako thionylchlorid, thionylbromid apod. Tato halogenační reakce se s výhodou provádí za použití přebytku halogenačního činidla, např. thionylchloridu, jako rozpouštědla. Nebo se může tato reakce provádět v inertním aprotickém organickém rozpouštědle, jako aromatickém uhlovodíku např. benzenu, nebo za přítomnosti halogenovaného alifatického uhlovodíku, např. chloroformu.

Teplota této halogenace může být v širokém rozmezí, vhodné teplotní rozmezí je 0 až 100 °C. Po halogenační reakci se sloučenina obecného vzorce I, kde R představuje -CO-X skupinu /kde X značí atom halogenu/ získá ve formě hydrohalogenidu. Potom se nechají tyto hydrohalogenidy případně reagovat s nukleofilní reakční složkou obecného vzorce H-OR^ nebo H-NR₂R₃. Tuto nukleofilní reakční složkou mohou být např. substituované alifatické nebo aromatické alkoholy, např. metanol nebo etanol apod.; a benzylalkohol, pyridylkarbinol, dimetylaminopropanol apod.; nebo amoniak, primární nebo sekundární aminy, např. dietylamin, bentylamin, piperidin, morfolin apod.

Tato reakce se provádí za použití inertního organického rozpouštědla jako etheru, halogenovaného alifatického uhlovodíku, např. chloroformu, nebo aromatického uhlovodíku, např. benzenu nebo pod. Nebo se může tato reakce provádět za přebytku nukleofilní reakční.složky obecného vzorce H-OR^ nebo H-NR₂R₃· Teplota této reakce může být v širokém rozmezí; je však výhodné provádět tuto reakci při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C. Případně se může také použít činidlo vázající kyselinu, obzvláště když je nukleofilní sloučenina alkohol obecného vzorce H-OR^.

Jako činidlo vázající kyselinu se může použít organická nebo anorganická báze, např. trietylamin, pyridin, bezvodý uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan draselný nebo sodný, apod. Případně může také sloučit nuklefilní sloučenina jako činidlo vázající kyselinu, obzvláště když nukleofilní látka je alifatický primární nebo seukundární amin nebo aromatický nebo jiný cyklický amin obecného vzorce H-NR₂R₃« Tento způsob je obzvláště použielný pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako R skupinu -CO-OR^, kde R^ značí případně mono- nebo polysubstituovanou alifatickou skupinu obsahující 1 až 10 atomů .uhlíku, alicyklickou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku.

Tento způsob může být zejména, použitelný, když reaktivita nukleofilní reakční složky je poměrně nízká nebo její použití v přebytku není účelné pro obtížnou dostupnost. Dále se může tato reakce s výhodou použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce I obsahujících jako R skupinu -CO-NR₂ ^R3i kde ^R2 ^{a R}3 Í^{sou ste}jⁿé nebo rozdílné a značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a společně případně móhou tvořit nasycený heterocyklus se sousedním atomem dusíku. Tato reakce má velmi vysoký výtěžek.

Ve způsobu podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí -CO-NR^R^ skupinu, kde a je atom vodíku, dehydratovat např. fosforooxyhalogenidem. Tato reakce se může vhodně provádět v přebytku dehydratačního činidla; nebo se však může tato reakce provádět za přítomnosti inertního aprotického organického rozpouštědla jako aromatického uhlovodíku, např. benzenu, nebo halogenovaného alifatického uhlovodíku, např. chloroformu. Dehydratace se provádí za použití s výhodou fosforooxychloridu jako fosforooxyhalogenidu.

Případně se alkylester nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I obsahující 1 nebo atomy uhlíku v esterové skupině může prodrobit transesterifikaci. Tato reakce se vhodně provádí v přebytku alkoholu použitého pro esterifikaci, případně za vyloučení vody,' současným použitím katalyzátoru, výhodně silné báze ve výhodně katalytickém množství. Touto bází je např. hydroxid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, s výhodou terciární alkoxid, jako terciární butoxid draselný. Transesterifikace se může provádět v širokém teplotním rozmezí, vhodně při teplotě v rozmezí 50 až 150 °C.

Případně se alkylestery nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I obsahující 1 nebo atomy uhlíku v esterové skupině mohou amidovat známým způsobem. Tato aminolyza se může provádět zahříváním alkylesteru nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I obsahujícího 1 nebo 2 atomy uhlíku v esterové skupině v přebytku aminu obecného vzorce H-NR₂R₃ použitého jako rozpouštědla, s výhodou při teplotě varu aminu, potom se přebytek aminu odstraní odpařením.

Tato reakce je zejména použitelná tehdy, když amin obecného vzorce H-NR₂R₃ použitý pro aminolyzu je poměrně netěkavý, tj. když teplota varu aminu je v rozmezí 70 až 150 °C. Když je amin poměrně těkavý, např. mající teplotu varu nižší než 70 °C, potom se může použít způsob výše popsaný. .

Při amidační reakci se může uskutečnit podobným způsobem jak popsáno výše tvorba hydrazidů, tj. příprava sloučenin obecného vzorce I obsahujících jako R skupinu -CO-NR₂R₃, kde R₂ značí atom vodíku a J?₃ je aminoskupina. Alkylestery nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku v esterové skupině se nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce H-NR₂R₃, kde R^ značí atom vodíku a R₃ je aminoskupina tj. s hydrazinovým derivátem, např. s přebytkem hydrazinhydrátu.

Popřípadě se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu přeměnit na kvarterní soli. Pro kvarternizaci se s výhodou použije alkyhalogenid jako chlorid, bromid, jodid nebo alkylsíran ve slabém přebytku oproti ekvivalentnímu množství. Reakce se výhodně provádí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle jako alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, např. absolutním metanolu, absolutním etanolu apod., nebo za použití ketonu, např. acetonu nebo butanu nebo butanonu nebo nitrilu, např. aceto- . nitrilu jako rozpouštědla. Kvarternizace se s výhodou provádí při vyšší teplotě.

Popřípadě se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 připravené způsobem podle vynálezu přeměnit na adiční soli s kyselinou za použití jakékoliv kyseliny uvedené výše.

Adiční soli s kyselinou se mohou vytvořit v jakémkoliv inertním organickém rozpouštědle jako alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku rozpuštěním racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I ve výše uvedeném rozpouštědle a přidáním vhodné kyseliny nebo jejího roztoku ve výše uvedeném rozpouštědle к roztoku sloučeniny obecného Vrozce I dokud není roztok slabě kyselý /tj. na hodnotu pH 5 až 6/. Potom se adiční sůl s kyselinou vysrážená ze směsi oddělí vhodným způsobem, např. filtrací.

Při použití racemické výchozí sloučeniny se získá racemický konečný produkt, avšak při použití opticky aktivní výchozí látky je konečný produk opticky aktivní sloučenina. Racemický konečný produkt se může štěpit za použití jakékoliv známé metody pro štěpení. Avšak štěpení se může provádět v jakémkoliv stupni způsobu podle vynálezu.

Případně se mohou racemické a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinou získané způsobem podle vynálezu podrobit dalšímu čištění, např. překrystalování. Použití rozpouštědla pro překrystalování závisí na rozpustnosti a krystalizační charakteristice rozpouštědla.

Racemické a opticky aktivní látky obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a kvarterní soli projevují cenné terapeutické vlastnosti, zejména vasodilatační, spasmolytické, anthypoxické a antikonvulsivní účinky. .

Vasodilatační účinek byl studován na psech anestezovaných směsí chloralozy a pentobarbitalu. Velký krevní oběh byl měřen na femorální tepně, zatímco cerebrální krevní oběh se pozoroval na vnitřní karotidě. Pro měření krevního oběhu bylo použito elektromagnetických průtokových měřidel. Zkoušené látky byly podány intravenozně 6 psům v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti a byly hodnoceny procentuální změny v měřených parametrech. Jako referenční lék se použil běžně používaný terapeutický cerebrální vasodilatační přípravek etyl/+/-apovincamát/ /termín apovincamát označuje estery kyseliny apovincaminové, které se také nazývají apovincamáty/.

Oběhové účinky /změny v %/ intravenozní dávky 1 mg/kg tělesné hmotnosti anestezovaných psů.

Sloučenina	Průtok karotidou	Průtok femorální tepnou
Etyl-/+/-apovincamát /referenční lék/	+ 30	+ 15
etyl-9-niti ipovincamát ·	+ 95	0
2-hydroxyet\ -9-nitroapovincamát	+ 45	+ 10

Spasmolytická účinnost sloučenin byla stanovena za použití tradiční metody, tj. na isolovaném střevě morčete /Magnus R. Pflugers Arch. 102, 123 /194//. Jako referenční lék se použil papaverin a etyl-/+/-apovincamát používané jako terapeutické spasmolytické přípravky.

Inhibice kontrakce střeva morčata vyvolaná chloridem bárnatým

Sloučenina	ED₅₀ yug/ml
Papaverin /referenční lék/	5,4
Etyl-/+/-apovincamát /referenč-
ní lék/	2,0
Etyl-9-nitroapovincamát	1,0
Propyl-9-nitroapovincamát	0,2
Acetocyetyl-9-nitroapovincamát	0,4 .

Podle jedné metody se antihypóxický účinek studoval na neanestezovaných myších při hypoxii za normálního tlaku: Pět myších samečků se umístilo ve 3 1 skleněném válci, který byl naplněn plynnou směsí 96 % dusíku a 4 % kyslíku. Od tohoto okamžiku až do uhynutí zvířat se měřil časový intervalpo 15 minutách jako maximum. Zvířata se mohla považovat za ochráněná tehdy, když přežila dvojnásobnou délku času ve srovnání s časem uhynutí neléčených zvířat.

Zkoušené sloučeniny sepodávaly intraperitoneálně 10 zvířatům v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti 30 minut před umístěním do skleněného válce.

Antihypoxický účinek intraperitoneální dávky 50 mg/kg tělesné hmotnosti neanestezovaných myší při hypoxii za normálního tlaku

Sloučenina Doba přežití Ochrana o v i“ Z

Průměr - úchylka % % min.

Kontrola	6,0	+	1,04	-	-
Etyl-/+/-apovincamát
/referenční lék/	6,4	-	1,58	7	-
Vincamin
/referenční lék/	6,1	-	1,30	2	-
Etyl-9-nitroapovincamát	13,4	+	2,37	123	80
Acetoxyetyl-9-nitroapovincamát	10,1	+	3,51	68	30
Etyl-ll-nitroapovincamát	11,0	+	3,35	83	50

Antihypoxická účinnost byla zkoumána také za použití dvou dalších metod.

Podle testu asfyktické anoxie /Caillard 0. et al.: Life Sci. 16, 1 607 /1975// se zvířata nechala 16 hodin hladově potom se léčila orálně a za hodinu se dala do těsně uzavřených 100 ml skleněných nádob. Jako doba přežití se považoval časový interval od uzavření nádoby do posledního dýchání. Zvířata se považoval za ochráněná tehdy, když přežila o 30 % delší dobu než byla průměrná doba přežití kontrolní skupiny.

Podle testu hypoxie ze sníženého tlaku /Baumel J. et al.: Proč. Soc. Biol. N. Y. 132, 629 /1969// se zvířata nechala hladovět 16 hodin, potom se léčila orálně a za hodinu se dala do exsikátoru, kde se tlak snížil během 20 sekund na 22,66 mPa. Doba přežití vyla zaznamenána od této doby až do posledního dýchání. Zvířata se považovala za ochráněná tehdy, když přežila o 100 % delší dobu než byla průměrná doba přežití kontrolní skupiny. Hodnota ED_5Q /tj. dávka, která byla úWiná v 50 %/ se vypočítala z procenta ochráněných zvířat za použití analytické metody.

Sloučenina	Asfyktická anoxie ^ED50	Hypoxie za sníženého tlaku mg/kg p.o.
Mephenytoin /referenční	lék/	>80,0	>80,0
Etyl-/+/-apovincamát
/referenční lék/		>50,0	>50,0
9~nitro-apovincaminová	kyselina
etylester. HCI		42,7	>50,0

Antikonvulsivní účinnost byla studována za použití následujících metod.

Za použití maximálního elektrošoku /Swinyard E. A. et. a.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 /1959// byl dán šok /20 mA, 0,2 sekundy, HSÉ Shock Device Type 207/ myším o hmotnosti 22 až 24 g za použití korneálních elektrod. Zvířata byla považována za ochráněná tehdy, když bylo zrušeno napjaté protažení jejich dolních končetin účinkem léku.

Při použití metody metrazolového záchvatu /Everett G. M. a Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402 /1944// se podala myším po předběžném léčení subkutánní dávka 125 mg/kg pentylentetrazolu. Byly zaznamenány nepřetržité klonické křeče a napjaté protažené křeče zastavené lékem.

Za použití strychninového záchvatu /Kerley T. L. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 /1961// byly vyvolány napjaté protažené křeče intraperitoneální dávkou 2,5 mg/kg dusičnanu strychninu. Tato zvířata byla považována za ochráněná tehdy, když byly zastaveny napjaté protažené křeče účinkem léku, čímž zůstala zvířata naživu.

Neurotoxické vedlejší účinky byly pozorovány při použití následujících metod.

Za použití metody svalové nekoordinace /metoda rotující tyče/ /Н. Kwibara er. al.: Japan J. Pharmacol 27, 117 /1977// se po předběžném trénování zvolila taková zvířata, která mohla zůstat po 120 sekund na vodorovné tyči o průměru 20 mm otáčející se při 12 otáčkách za minutu. Účinek svalové nekoordinace se stanovil, když zvířata spadla z tyče v tomto časovém limitu.

Při stanovení účinku svalové relaxace /test trakce/ se myší samečci o hmotnosti 18 až 22 g upevnili za své horní končetiny na vodorovném drátu o průměru 5 mm. Zvířata měla hypomyotonii tehdy, když jejich dolní končetiny nebyly přitaženy během 5 sekund к horním končetinám účinkem léku.

Sloučenina	Antikonvulsivní Max. elektrošok.	Účinek Metrazolový záchvat p.o.	Strychn. záchvat	Neurotický účinek Rotující Trakce tyč p.o. ED_5q mg/kg
Mephenytoin /ref. lék/	26,3	24,5	0	78,6 154,3
9-nitro-apovincaminová
kyselina etylester. HCl	25,6	27,6	20*	180 mg/kg je neúčinná

se podáním dávky 30 mg/kg p.o. je inhibice 20 %

Na základě výše uvedených výzkumů se může konstatovat, že biologická účinnost je velice příznivě ovlivněna substitucí nitroskupinou v kruhu A. Toto je dokázáno skutečností, že cerebrální vasodilatační účinek je značně zvýšen ve srovnání s referenčním lékem majícím podobnou chemickou strukturu. Dále se projevuje tento vasodilatační účinek specificky v oblasti mozku a není pozorován nebo jen obtížně v cévách končetin,, což je rozdílné od způsobu účinku referenčního léku.

Kromě oběhových účinku projevují sloučeniny podle vynálezu významný preventivní účinek na cerebrální hypoxii, která má za následek uhynutí zvířat. Tento účinek může doprovázet zlepšení oběhu, ale také se může projevit jako samostatný účinek na mozkový metabolismus; což mozkové buňky jsou schopné nepřetržité funkce podstatně zvyšují odolnost živočichů při těžkém stavu hypoxie nebezpečné životu.

Sloučeniny projevují také spasmolyťický účinek, který byl ukázán na hladkém svalu. Tento účinek je podstatně vyšší než účinek papaverinu použitého jako srovnávací látky. Sloučeniny projevující podstatné spasmolytické vlastnosti ukazují výrazný oběhový účinek a také projevují antihypoxickou účinnost zdůrazňující výhodný farmaceutický účinek projevující se na baňkách nebo buňkové membráně, což je zejména důležité za patologických podmínek.

Jakost a síla antikonvulsivního účinku sloučenin podle vynálezu je stejná jako u mephenytoinu použitého jako referenční lék; avšak nepozoruje se žádný neurotoxický vedlejší účinek u 6tinásobné antikonvulsivní dávky. Terapeutický index /bezpečnosti/, tj. poměr neurotoxické ΕΟ^θ к antikonvulsivní Εϋ^θ, je mnohem výhodnější než u referenčního léku.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit na farmaceutické přípravky smícháním s obvyklými netoxickými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami, které se běžně používají v těchto přípravcích a jsou použitelné pro enterální nebo parenterální podávání. Jako nosič se může používat voda, želatina, laktoza, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselina stearová, talek a rostlinné oleje jako podzemnicový olej nebo olivový olej nebo podobně.

Účinné složky se mohou formulovat na obvyklé farmaceutické přípravky např. pevnou formu /jako zaoblené nebo hranaté tablety, dražé, kapsle, např. tvrdé želatinové kapsle, pilulky, čípky nebo podobně/ nebo kapalnou formu /jako olejové nebo vodné roztoky, suspenze, emulze, sirupy, měkké žalatinové kapsle, injekční olejové nebo vodné roztoky nebo suspenze apod./. Množství pevného nosiče může být v širokém rozmezí 25 mg až 1 g. Přípravky mohou případně obsahovat obecně používané farmaceutické přísady, např. konzervační látky, stabilizátory, smáčedla /povrchově aktivní látky/ a emulgátory a také soli použitelné pro úpravu osmotického tlaku, pufry, aromatické a vonné látky,apod. Dále mohou přípravky případně obsahovat další známe·, terapeuticky hodnotní'· sloučeniny. Přípravky se s výhodou formulují do jednotkové dávkové formy vhodné pro žádaný způsob podávání.

Farmaceutické přípravky se připraví za použití obecných metod vč. např. prosévání, míchání, granulace a lisování nebo rozpouštění složek, aby se formulovaly /přeměnily/ na vhodné přípravky. Tyto se mohou podrobit dalším operacím /např. sterilaci/ běžně používaným ve Farmaceutickém průmyslu.

Vynález bude blíže objasněn na následujících příkladech, aniž by byl omezen rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava 9-nitroapovincaminu

Směs obsahující 3,6 g /0,01 mol/ /+/-9-nitroapovincaminové kyseliny, 50 ml acetonu, 10 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 1 ml /0,011 molu/ methylsíranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se upraví pH směsi přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na hodnotu v rozmezí 7 až 8 a získaný roztok se koncentruje na na 2/3 původního objemu za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se důkladně vodou a suší se a získá se 3,4 g /90% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 160 až 161 °C, [ oč j_D = +12,5° /с zr 0,4, pyridin/.

Spektrální údaje sloučeniny souhlasí s literaturou.

Příklad 2

Příprava monohydrochloridu 9-nitroapovincaminu

Roztok 3,6 g /0,01 molu/ /+/-9-nitroapovíncaminové kyseliny ve 200 ml bezvodého metanolu se nasytí suchým plynným chlorovodíkem za chlazení za přítomnosti 2 g molekulárního síta /3.10”¹⁰ in, Aldrich 20, 859-2/. Potom se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem, zatímco se 2 hodiny přivádí plynný chlorovodík. Molekulární síto se odstraní filtrací a promyje se metanolem. Roztok se spojí s promývací vodou a odpaří se a získá se 4,1 g /99% výtěžek/ surového hydrochloridu. Tento surový produkt se rozpustí ve 20 ml acetonu a vysráží se přidáním 20 ml etheru. Krystaly se filtrují, promyjí se směsí etheru a acetonu v poměru 1:1 a suší se a získá se 3,4 g (82% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 185 až 188 °C.

P ř í к 1 a d 3

Příprava 11-nitroapovincaminu

Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 1 s rozdílem, z.c se použije jako výchozí látka 3,6 g /0,01 mol/ / + /-11-nitroapovincaminové kyseliny a získá se 3,2 g /85% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 137 až 139 °C;y<’D +31,25 °C /с =·· 0,4; pyridin/.

Spektrální údaje sloučeniny souhlasí s literaturou.

Příklad 4

Příprava 11-nitroapovincaminu

Postupuje se podle příkladu 1 s rozdílem, že se použije jako výchozí látka 3,6 g /0,01 mol/ /+/-11-nitroapovincaminové kyseliny a získá se 3,9 g /95% výtěžek/ monohydrochloridu 11-nitroapovincaminu, který se rozpustí ve směsi 50 ml vody a 50 ml etylacetátu, a zalkalizuje se za použití koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného. Etylacetátová vrstva se odpaří, vodná fáze se 2 x extrahuje 30 ml etylacetátu, potom se organické fáze spojí a promyjí se 3 x 20 ml vody. Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří. Odparek se důkladně smíchá s etherem a získá se 3,2 g /85% výtěžek/ žádné sloučeniny, t.t. 137 až 139 °C.

Příklad 5

Příprava monohydrochloridu etyl-9-nitroapovincamátu

Roztok 3,6 g /0,01 mol/ /+/-9-nitroapovincaminové kyseliny ve 200 ml bezvodého metanolu se nasytí suchým plynným chlorovodíkem za přítomnosti 2 g molekulárního síta /3.10^¹% Aldrich 20, 859-2/ za chlazení. Potom se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem, zatímco se 2 hodiny přivádí plynný chlorovodík. Molekulární síto se odstraní filtrací a promyje se etanolem. Etanolický roztok se odpaří a získá se 4,3 g /99% výtěžek/ surového hydrochloridu jako odparek, který se rozetře s 10 ml acetonu. Získané krystaly se filtrují, promyjí se ml acetonu a suší se a získá se 3,7 g /88% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 220 a<ě 224 °C.

Analýza pro ^C22^H26^N3°4^C1 /molekulová hmotnost 431,99/ vypočítáno: C 61,16 %, H 6,06 %, N 9,72 %, Cl 8,22 %;

nalezeno: C 61,14 %, H 6,60 %, N 9,57 %, Cl 8,11 %.

Příklad 6

Příprava etyl-9-nitroapovincamátu

Roztok obsahující 9,0 g /0,023 mol/ /+/-9-nitroapovincaminu a 0,3 g terciárního butoxidu draselného ve 250 ml bezvodého etanolu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, potom se odpaří do sucha. Zbytek se dá do směsi 350 ml dichlormetanu a 100 ml vody. Po oddělení vrstev se dichlormetanový roztok 2 x promyje 100 ml vody, organická fáze se suší bezvodým síranem sodný, filtruje se a odpaří. Olejovitý zbytek se rozetře s 50 ml etheru a získají se žluté krystaly, které se filtrují, promyjí etherem a suší se a získá se 8,3 g /91% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 125 až 126 °C, ] = +241,9° /с = 1, chloroform/.

^H-NMR spketrum /CDCl^,^ ppm/:

Et = 1,02 /t/ 3, 1,93 /q/ 2; EtO = 1,39 /t/ 3, 4,40 /q/ 2; H-3 = 4,11 /s/ 1; H-15 =6,28 /s/ 1; H-10 = 7,85 /dd/ 1 /J = 8 a 1 Hz/; H-ll = 7,10 /t/ 1 /J = 8 Hz/; H-12 = 7,41 /dd/ 1 /J = 8 a 1 Hz/+ skeletové protony = 1,3-3,4 /ш/ 10.

Příklad 7

Příprava etyl-11-nitroapovincamátu

Směs obsahující 7,3 g /0,02 molu/ /+/-ll-nitroapovincaminové kyseliny, 100 ml acetonu, 20 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 3 ml /0,023 mlou/ etylsíranu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se upraví pH směsi přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na hodnotu 8 a směs se koncentruje za.sníženého tlaku.

Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší se a získá se 6,8 g /86 % výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 166 až 167 °C, = +110,98° /с = 0,4 chloroform/.

t¹

H-NMR spketrum /CDCl^, o ppm/:

Et = 1,02 t /3/, 1,93 q /2/ EtO = 1,41 t /3/, 4,46 q 2/; H-3 = 4,11 s /1/; H-15 = 6,30 s /1/; H-9 = 7,41 d /1/ J = 8,8 Hz/;' H-10 = 7,96 dd /1/ /J = 8,8 a 2 Hz/; H-12 = = 8,2 d /1/ /J = 2 Hz/, skeletové protony: 1,66-3,5 m /10

Příklad 8

Příprava etyl-1l-nitroapovincamátu

7,3 g /0,02 molu/ /+/-ll-nitroapovincaminové kyseliny a 0,12 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 20 ml bezvodého etanolu. Etanol se z roztoku oddestiluje, zbylá žlutá krystalická draselná sůl se suspenduje ve 25 ml acetonitrilu, potom se přidá к této suspenzi 0,18 ml etyljodidu. Směs se zahřívá 3 hodiny za míchání pod zpětným chladičem, potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se dá do 50 ml vody a 50 ml etylacetátu, směs se alkalizuje na pH 8 a po důkladném třepání se fáze oddělí. Vodná vrstva se promyje 2 x 20 ml etylacetátu, spojený organický roztok se 3 x promyje 10 ml vody, susí se bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří do sucha. Zbytek se rozetře s 10 ml etheru, získané žluté krystaly se filtrují a promyjí etherem a získá se 6,8 g /86% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 166 až 167 °C, - 110,98° /с = 0,4 chloroform/.

Příklad 9

Příprava monohydrochloridu chloridu 11-nitroapovincaminové kyseliny

Směs 3,67 g /0,01 mol/ /+/-ll-nitroapovincaminové kyseliny s 10 ml thionylchloridu se zahřívá 90 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Ke zbytku se přidá 10 ml benzenu a.znovu se odpaří. Zbytek se rozetře s 10 ml etheru, získané krystaly se filtrují a promyjí etherem a získá se 4,1 g /97% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 224 až 227 °C.

P ř í к 1 a d 10

Příprava dihydrochloridu 3-dimetylaminopropyl 11-nitroapovincamátu

1,6 g /0,003 8 mol/ chloridu kyseliny připraveného v příkladu 10 se míchá s 1,3 ml /0,011 mol/ 3-dimetylaminopropanolu v 10 ml chloroformu při teplotě místnoti. Po 30 minutách se přidá ke směsi 10 ml chloroformu a 5 ml vody. Fáze se oddělí, organická fáze se 3 x promyje 5 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a z filtrátu se odpaří chloroform se 1,6 g /93,5% výtěžek/ olejovité báze žádané sloučeniny.

³H-NMR /CDcl₃,J /;

Er: 1,03 t /3/, 1,93 q /2/; N/CH₃/₂: 2,22 s /6/ ; H-3: 4,13 s /1/; OCH₂ : 4,46 t /2/; H-15: 6,32 s /1/; H-9: 7,32 d /1/ /J = 9 Hz/; H-10: 7,97 dd /1/ /J = 9 a 2 Hz/; H-12:

8,22 d /1/ /J = 2 Hz/; skeletové protony +N-CH₂CH₂: 1,10-3,44 m/14/

Tato báze /1,6 g/ se rozpustí ve 20 ml acetonu, pH získaného roztoku se upraví přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na 4, vysrážené krystaly se filtrují a promyjí acetonem a získá se 1,27 g /64% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 171 až 176 °C /za rozkladu/.

Analýza pro ^C25^H32^N4°4’ ^2HC1 /molekulová hmotnost 525,35/:

Vypočteno: 57,15 % C, 6,47 % H, 10,65 % N, 13,49 % Cl; nalezeno; 57,10 % C, 6,60 % H, 10,62 % N, 13,56 % Cl.

Příklad 11

Příprava benzyl-11-nitroapovincamátu a jeho monohydrochloridu

Podle příkladu 19 se připraví z kyseliny 1,6 g /0,003 8 mol/ hydrochloridu chloridu 11-nitroapovincaminové kyseliny a rozpustí se v 10 ml benzylalkoholu a míchá se 3 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se přidá 10 ml vody, a získaný roztok se upraví přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Směs se extrahuje 3 x 20 ml etylacetátu. Spojený organický roztok se promyje 2 x 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a 10 ml vody a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 1,66 g /95,9% výtěžek/ báze žádané sloučeniny jako odparek.

¹H-NMR/CDC1₃, </“/: Et 1,00 t /3/, 0,91 q /2/; H-3: 4,10 s /1/; ОСН₂‘. 5,34 d /1/ a 5,50 d /1/ /J_gejn = 12 Hz/; H-15: 6,35 s /1/; H-10: 7,95 dd /1/ /J = 9 Hz a 2 Hz/; H-12:

8,22 d /1/ /J = 2 Hz/; další Ar-H: 7,20-7,50 m /6/, skeletové protony: 1,10-3,40 m /10/.

Výše uvedená báze se rozpustí ve 100 ml etheru a tento roztok se okyselí přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 4. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí etherem a překrystalují z 20 ml etanolu a získá se 0,99 g /53% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 146 až 150 °C.

Analýza pro: .HCl/molekulová hmotnost 493,92/:

vypočteno: 65,65 % C, 5,66 % H, 8,50 % N, 7,17 % Cl; nalezeno: 65,48 % C, 5,82 % H, 8,54 % N, 7,26 % Cl.

Příklad 12

Příprava 3-pyridylmetyl-11-nitroapovincamátu

Podle příkladu 19 se připraví z kyseliny 1,6 g /0,003 8 molu/ hydrochloridu/chloridu 11-nitroapovincaminové kysleiny, rozpustí se ve 20 ml chloroformu a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti s 1,5/0,015 molu/ 3-pyridylmetanolu. Potom se přidá 10 ml vody a roztok se alkalizuje přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného na pH 8. Eáze se oddělí a organický roztok se promyje 3 x 10 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Olejovitý zbytek se rozpustí v 10 ml horkého metanolu a čistí se. po ochlazení se krystalická látka filtruje, promyje se studeným metanolem a suší se a získá se 1,42 g /82% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 136 až 138 °C.

¹H-NMR /CDC1.₃, ď7: Et: 1,10 t /3/; 1,92 q /2/; H-3: 4,15 s /1/; CH₂-O: 5,38 d /1/ a 5,48 d /1/ /L_gem 12 Hz/; H-15: 6,36 s /1/; H-9: 7,44 d /1/ /J = 9 Hz/; H-10: 7^98 dd /1/ /J = = 9 a 2 Hz/; H-12: 8,16 d /1/ /J = 2 Hz/; Ar-H /pyridin/: 8,68 dd /1/; 8,58 dd /1/,

7,82 t /1/, 7,33 ddd /1/, skeletové protony: 1,20-3,40 m /10/.

Analýza pro C^H^N^O.^/molekulová hmotnost 458,46/:

vypočteno: 68,11 % C, 5,67 % H, 12,21 % N;

nalezeno·. 68,25 % C, 5,58 % H, 12,08 % N.

Příklad 13

Příprava 2-hydroxyetyl-l1-nitroapovincamátu

Roztok obsahující 1,85 g /0,004 9 mol/ /+/-11-nitroapovincaminu a 0,1 g terciárního butoxidu draselného v 60 ml etylenglykolu se míchá 90 minut při 120 °C. Po ochlazení se přidá к roztoku 30 ml vody, vysrážená krystalická látka se filtruje, promyje 4 x 25 ml vody, a suší se a získá se 1,9 g /95% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 227 až 229 °C.

Příklad 14

Příprava 2-hydroxyetyl-2-nitroapovincamátu

Roztok obsahující 1,85 g /0,004 9 mol/ /+/-9-nitroapovincaminu a 0,1 g terciárního butoxidu draselného v 60 ml etylenglykolu se míchá 90 minut při 120 °C. Potom se směs odpaří na 3/4 původního objemu za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu a tento roztok se promyje 3 x 20 ml vody. Etylacetátová vrstva se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří. Zbytek se rezetře s etherem, získané krystaly se filtrují a promyjí etherem a získá se 1,47 g /74% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 152 až 154 °C.

^XH-NMR /CDC1₃, /'ppm/: Et: 1,00 t /3/, 1,90 q /2/; H-3: 3,92 s /1/; CH₂OCO-: 4,45 m /2/; HO-CH₂-í 3,90 m /2/; H-15: 6,32 s /1/; Ar-H: 7,18-8,00 m /3/.

Příklad 15

Příprava 2-metylpropyl-9-nitroapovincamátu a jeho monohydrochloridu

Roztok obsahující 1 g /0,002 6 mol/ /+/-9-nitroapovincaminu a 0,01 g terciárního butoxidu draselného ve 30 ml bezvodého isobutanolu se zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem, potom se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu a promyje se 3 x 20 ml vody. Etylacetátová vrstva se suší, filtruje a odpaří a získá se 1,09 g /99% býtěžek/ báze žádané sloučeniny jako zbytek.

¹H-NMR /CDC1₃ (ť I' Ar-H: 7,06-8,1 m /3/; H-15: 6,34 s /1/; H-3: 4,12 s /1/; -CH₂-O: 4,20 d /2/.

Výše uvedená báze se rozpustí v 10 ml acetonu a tento roztok se okyselí přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 4. Vysrážené žluté krystaly se filtrují, promyjí studeným acetonem a suší se a získá se 0,73 g /62% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 22 až 224 °C.

Analýza pro ^C24^H29^N3°4.HC1 /molekulová hmotnost 459,89/:

vypočteno: 62,67 % C, 6,30 % H, 9,13 % N, 7,70 % Cl; nalezeno: 62,76 % C, 6,80 % H, 9,10 % N, 7,78 % Cl.

Příklad 16

Příprava monohydrochloridu oktyl-9-nitroapovincamátu

Roztok obsahující 1 g /0,002 6 mol/ /+/-9-nitroapovincaminu v 10 ml kaprylalkoholu se zahřívá 20 hodin při 140 °C s 0,01 g terciárního butoxidu draselného. Směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu a extrahuje se 3 x 20 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Etylacetátový roztok se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 10 ml acetonu a tento roztok se okyselí přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 3. Po přidání 10 ml diisopropyletheru se směs ochladí přes noc v chladničce, potom se vysrážené krystaly filtrují, promyjí etherem a suší se a získá se 0,71 g /53% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 168 až 172 °C.

Analýza pro C₂g^H37^N3°4·KC1 /molekulová hmotnost 516,05/:

vypočteno: 65,11 %:C, 7,36 % H, 8,13 % N, 6,86 % Cl; nalezeno: 65,45 % C, 7,82 % H, 8,12 % N, 6,90 % Cl.

Příklad 1,7

Příprava monohydrochloridu propyl 9-nitroapovincamátu

Roztok obsahující 1,5 g /0,004 mol/ /+/-9-nitroapovincaminu a 0,1 g terciárního butoxidu draselného ve 150 ml bezvodého propanolu se zahřívá 10 hodin pod zpětným chladičem, potom se roztok odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 60 ml etylacetátu a extrahuje se 3 x 20 ml vody. Etylacetátový roztok se suší bezvodým síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek /1,5 g, tj. 92%/ se rozpustí ve směsi 2 ml acetonu a 20 ml etheru a roztok se okyselí přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 3. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí etherem a suší a získá se 1,34 g /76% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 199 až 204 °C.

Analýza pro ^C23^H27^N3°4*/molekulová hmotnost 446,92/:

vypočteno: 61,89 % C, 6,27 % H, 9,41 % N, 7,95 % Cl; nalezeno: 62,00 % C, 6,46 % H, 9,40 N, 7,88 % Cl.

Příklad 18

Příprava amidu 9-nitroapovincaminové kyseliny a jejího monohydrochloridu ml thionylchloridu se přidá к 1,84 g /0,005 mol/ /+/-9nitroapovincaminové kyseliny, potom se směs zahřívá za míchání pod zpětným chladičem. Potom se vaří 1 hodinu, získaný roztok sé odpaří do sucha a ke zbytku se,přidá 20 ml benzenu. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí 3 x 10 ml benzenu a suší se a získá se 1,6 g /74% výtěžek/ hydrochloridu chloridu 9-nitroapovincaminové kyseliny, t.t. 238 až 240 °C. Tato látka se přidá v malých částech ke 100 ml etheru nasyceného plynným amoniakem za míchání a chlazení ledem. Směs se míchá dále 2 hodiny při 0 °C a další 2 hodiny při teplotě místnosti. pH směsi se případně udržuje přidáním eterického roztoku amoniaku na hodnotě v rozmezí 8 až 9. Získané krystaly se filtrují, promyjí etherem a potom 3 x 20 ml vody a získá se 1,37 g /75% výtěžek/ báze žádané sloučeniny, t.t. 270 až 274 °C.

Tato báze se suspenduje v 5 ml etanolu a okyselí se přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 3. Po přidání 2 ml etheru se vysrážené krystaly filtrují, promyjí se etherem a suší se a získá se 1,62 g /81% výtěžek/ žádané sloučeniny t.t. 256 až 260 °C.

Analýza pro ^C2q^H22^N4°3’^HC1 /^molekulová hmotnost 402,87/ vypočteno: 59,62 % C, 5,57 % H, 13,9 % N, 8,79 % Cl; nalezeno: 59,32 % C, 6,00 % H, 14,00 % N, 8,65 % Cl.

Příklad 19

Příprava nitrilu 9-nitroapovincaminové kysleiny a jejího monohydrochloridu

Směs obsahující 3,66 g /0,01 mol/ amidu 9-nitroapovincaminové kyseliny a 10 ml fosforoxychloridu se zahřívá pod zpětným chladičem a potom se odpaří za sníženéh tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlorethanu a tento roztok se alkalizuje přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 8. Vodná vrstva se oddělí, dichlorethanová fáze se promyje 3 x 30 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 15 ml horkého metanolu a ochladí se. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se studeným metanolem a suší se a získá se 2,7 g /77% výtěžek/ báze žádané sloučeniny, t.t. 139 až 142 °C.

¹H-NMR /CDCl₃,fx]/: Et: 1,04 t /3/, 1,91 q /2/; H-3: 3,24 s /1/, H-15: 6,15 S /1/, H-10:

7,95 dd /1/ H-ll: 7,29 t /1/, H-12: 8,35 dd /1/, skeletové protony, 0,90-3,40 m /10ú.

Roztok obsahující 0,35 g /0,001 mol/ výše uvedené báze v 5 ml acetonu se okyselí přidá- . ním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 3. Po přidání 2 ml etheru se vysrážené krystaly filtrují, promyjí etherem a suší se a získá se 0,28 g /73% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 219 až 222 °C.

. Analýza pro ^C20^R20^4^2.HC1 /molekulová hmotnost 383,86/ ' vypočteno: 62,42 % C, 5,24 % H, 14,56 % N, 9,21 % Cl.

nalezeno: 62,56 % C, 5,87 % H, 14,63 % N, 9,80 % Cl.

Příklad 20

Příprava dietylamidu 11-nitroapovincaminové kyseliny

Roztok obsahující 0,42 g /0,001 mol/ hydrochloridu chloridu 11-nitroapovincaminové kyseliny a 2 ml dietylaminu v 10 ml dichlorethanu se míchá 1 hodinu, potom se směs extrahuje 3 x 20 ml vody, organická fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří do sucha. Zbytek se překrystaluje ze směsi 3 ml metanolu a 5 ml etheru a získá se 0,29 g /69% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 140 až 141 °C.

Analýza pro ^C24^H30^N4°3 /^m°l^ekulov^ hmotnost 422,51/ vypočteno: 68,22 % C, 7,16 % H, 13,26 % N; nalezeno: 68,40 % C, 7,88 % H, 13,30 % N.

Příklad 21

Příprava 4-metylpiperididu 9-nitroapovincaminové kyseliny a jejího monohydrochloridu

Roztok 2,4 ml /0,04 mol/ 4-metylpiperidinu v 10 ml benzenu se přidá po částech к suspenzi obsahující 2,11 g /0,005 mol/ hydrochloridu chloridu 9-nitroapovincaminové kyseliny ve 25 ml bezvodého benzenu při teplotě místnosti a za míchání, potom se směs zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se dá do 59 ml etylacetátu a 50 ml vody, fáze, se oddělí a organická vrstva se promyje 2 x 30 ml vody. Po sušení bezvodým síranem sodným se organický roztok filtruje a odpaří se do sucha. Zbytek se smíchá s 20 ml etheru a vysrážené krystaly se filtrují a promyjí etherem a získá se 1,86 g /83 % výtěžek/ báze žádané sloučeniny, t.t. 198 až 200 °C.

.Tato báze se rozpustí za míchání v 50 etheru, okyselí se přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 3 a míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se filtruje, promyje etherem a suší se a získá se 1,69 g /70% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 216 až 220 °C.

Analýza pro ^C ₂6^H32^N4°3.HC1 /molekulová, hmotnost 485,02/ vypočteno: 64,38 % C, 6,85 % H, 11,55 % N, 7,31 % Cl; ‘ nalezeno: 64,67 % C, 7,01 % H, 11,65 % B, 7,28 % Cl.

P ř í к 1 a d 22

Příprava fenyl-11-nitroapovineamátu

Směs 1,0 g /0,002 7 mol/ 11-nitroapovincaminové kyseliny s 10 ml thionylchloridu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se odstraní přebytek thionylchloridu za sníženého tlaku. Zbytek se smíchá s 20 ml bezvodého benzenu a destilace se opakuje za sníženého tlaku. Tato operace se opakuje. Získaný zbytek se rozpustí v 10 ml bezvodého acetonu a přidá se po kapkách ke směsi obsahující 0,28 g /0,003 mol/ fenolu, 10 ml acetonu 6 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného při 0 °C a za míchání. Směs se míchá 2 hodiny, potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu a .extrahuje se 3 x 20 ml vody. Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří se do sucha. Po přidání 20 ml petroletKeru ke zbytku se vysrážené krystaly filtrují, promyjí petroletherem a suší se a získá'se 0,63 g /52% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 96 až 98 °C.

Příklad 23

Příprava hydrazidu 11-nitroapovincaminové kyseliny

Směs obsahující 0,48 g /0,001 3 mol/ 11-nitroapovincaminové kyseliný a 5 ml thionyl-·?' chloridu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se přebytek thionylchloridu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se smíchá s 10 ml bezvodého benzenu a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Tato operace se opakuje. Získaný zbytek se rozpustí v 5 ml bezvodého acetonu a přidá se po kapkách při 0 °C za míchání к roztoku 7 ml hydrazinhydrátu v 10 ml acetonu. Směs se míchá při stejné teplotě 1 hodinu, potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu a extrahuje se 3 x 30 ml vody. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří se do sucha. Po rozetření zbytku s hexanem se vysrážené krystaly filtrují, promyjí s hexanem· a suší se a získá se 0,34 g /68% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 143 až 146 °C.

Příklad 24

Příprava monohydrochloridu propargyl 9-nitroapovincamátu

2,0 g /0,004 8 mol/ chloridu kyseliny připraveného v příkladu 10 se přidá к roztoku obsahujícímu 0,23 g sodíku v 5 ml propargylalkoholu při teplotě místnosti a za míchání. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se odpaří. Zbytek se dá do 50 ml etylacetátu a promyje se 3 x 20 ml vody. Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným a odpaří se a získá se 1,6 g /82% výtěžek/ báze žádané sloučeniny jako olejovitý zbytek.

Tato báze se rozpustí v 10 ml acetonu a po přidání 10 ml etheru se směs okyselí přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 4. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí směsí etheru a acetonu v poměru 1:1 a suší se a získá se 1,6 g /75% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 205 až 208 °C.

Příklad 25 .

Příprava monohydrochloridu 2'-trifluoretyl 9-nitroapovincamátu

Směs obsahující 2 g /0,004 8 mol/ chloridu kyseliny připraveného v příkladu 10 v 10 ml trifluoretanolu se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu s 2 ml tretylaminu. Směs se odpaří, zbytek se dá do 50 ml etylacetátu a promyje se 3 x 20 ml vody. Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným a odpaří se a získá se 1,55 g /72% výtěžek/ báze žádané sloučeniny jako odparek.

Tato báze se rozpustí ve směsi 10 ml acetonu s 50 ml etheru a okyselí se přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 4. Krystalická sraženina se filtruje a promyje se etherem a získá se 1,58 g /68% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 200 až 205 °C.

Příklad 26

Příprava monohydrochloridu allyl /+/-9-nitroapovincamátu

Směs obsahující 2 g /0,005 2 mol/ /+/-9-nitroapovincaminu a 0,01 g terciárního butoxidu draselného ve 25 ml bezvodého allylalkoholu se zahřívá 8 hodin pod zpětným chladičem, potom se směs odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu a promyje se 3 x 20 ml vody. Po sušení organické vrstvy bezvodým síranem sodným se roztok odpaří za sníženého tlaku do sucha, a získá se 1,9 g /90% výtěžek/ báze žádané sloučeniny jako olejovitý odparek.

Tato olejovitá báze se rozpustí v 50 ml etheru a okyselí se přidáním etanolického roztoku chlorovodíku na pH 4. Vysrážená žlutá krystalická látka se filtruje, promyje etherem a suší se a získá se 1,6 g /69% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 193 až 197 °C, Γχ] 2° « 246,97° /с = 0,2 etanol/.

Příklad 27

Příprava 4-methojodidu propyl-/+/-9-nitroapovincamátu

1,2 ml metyljodidu se přidá к roztoku obsahujícímu 1,5 g propyl/+/-9-nitroapovincamátu v 10 ml acetonu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se nechá stranou přes noc v chladničce. Vysrážené žluté krystaly se filtrují, promyjí acetonem a suší se a získá se 1,32 g /68% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 190 až 192 °C, p.]^⁰ = 016,64° /с ~ 2_t0_rchloroform/.

Příklad 28

Příprava monohydrochloridu cyklopentyl 9-nitroapovincamátu

0,23 g sodíku se přidá ke směsi 15 ml bezvodého benzenu a 5 ml cyklopentanolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dokud se nerozpustí kovový sodík. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá po částech к roztoku za míchání 2,0 /0,004 8 mol·/ hydrochloridu chloridu 9-nitroapovincamiťiové kyseliny připraveného v příkladu 10. Po ochlazení se přidá 50 ml etylacetátu, promyje se 3 x 20 ml vody a po sušení organické fáze bezvodým síranem sodným se roztok odpaří za sníženého tlaku do sucha a získá se 1,3 g báze žádané sloučeniny jako odparek. Tato báze se rozpustí v 50 ml etheru a okyselí se přidáním etanolického roztoku chloridu na pH 4. Vysrážené žluté krystaly se filtrují,.promyjí etherem a suší se a získá se 1,06 g /49% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny t.t. 210 až 215 °C /za rozkladu/.

Claims

1. Způsob přípravy nových racemických a opticky aktivních derivátů 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I /I/ kde

R značí -CO-X skupinu, kde X znamená halogenu, nebo -CO-OR^ skupinu, kde Rj znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, připadne substituovanou aminoskupinou, alkylé>minoskup'inou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylem se 6 až 14 atomy uhlíku, pyridylem, hydroxyskupinou nebo trifluormetylovou skupinou, nebo -CO-NR₂R₃, kde R₂ a R₃ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, případně tvořící sycený heterocyklus společně se sousedním atomem dusíku a R₃ může také představovat aminoskupinu, kde R₂ značí atom vodíku, nebo kyanoskupinu, a jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat racemický nebo opticky aktivní derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce II (II) kde M značí atom vodíku nebo atom kovu nebo amonnou skupinu nebo když význam M není atom kovu, adiční sůl s kyselinou, se sloučeninou zavádějící substituent R zvolenou se skupiny, kterou tvoří sloučenina obecného vzorce , kde Y značí hydroxylovou skupinu nebo zbytek kyseliny a Rg má význam uvedený v obecněnu vzorci I, případně za přítomnosti organické báze, a halogenační činidlo a případně reakcí takto získaného derivátů 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I, kde R znamená -CO-X skupinu, kde X značí atom halogenu, s nukleofilní složkou vybranou ze souboru sloučenin obecného vzorce x H-ORg nebo H-NR^Rg kde Rg , Rg a Rg mají stejný význam jako v obecném vzorce I, a případně se nechá reagovat takto získaný derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I, kde R představuje -CO-NRgRg skupinu, kde Rg a Rg je atom vodíku s dehydratačním činidlem, a popřípadě se podrobí derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I, kde R představuje -CO-ORg skupinu, kde Rg značí alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, transesterifikaci nebo amidaci a/nebo se přemění derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce I, kde R má význam uvedený v obecném vzorci I, na adiční sůl s kyselinou a/nebo kvarterní sůl a/ne£>o se racemická 9- nebo 11-nitroapovincaminová kyselina obecného vzorce I, kde R má význam uvedený v obecném vzorci I, štěpí.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se použije jako výchozí látka derivát 9- nebo 11-nitroapovincaminové kyseliny obecného vzorce II, kde M značí atom vodíku, a reakční složka obecného vzorce Rg-Y, kde Rg má význam uvedený v bodu 1 a Y značí hydroxylovou skupinu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije reakční složka obecného vzorce Rg-Y, kde Rg má význam uvedený v bodu 1 a Y značí zbytek kyseliny.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačený· tím, že se použije reakční složka obecného vzorce Rg-Y, kde Rg má význam uvedený v bodu 1 a Y značí jako zbytek kyseliny halogenid.

5. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se použije reakční složka obecného vzorce Rg-Y, kde Rg má význam uvedený v bodu 1 a Y značí jako zbytek kyseliny síran.