JPH037264A

JPH037264A - ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬

Info

Publication number: JPH037264A
Application number: JP1100383A
Authority: JP
Inventors: Jean-Michel Arrang; ジャン―ミッシェル　アラン; Monique Garbarg; モニク　ガルバーグ; Walter Schunack; バルター　シュナック; Jean-Charles Schwartz; シャン―シャルレ　シュワルツ; Ralph O Lipp; ラルフ　オルヒトビン　リップ
Original assignee: Bioprojet SC; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Bioprojet SC; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 1988-04-22
Filing date: 1989-04-21
Publication date: 1991-01-14
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: ES2046500T3; FR2630328B1; FR2630328A1; EP0338939A1; JPH0655728B2; DE68904586D1; EP0338939B1; DE68904586T2; ATE85051T1; US5034539A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なヒスタミン誘導体、その製造方法、及び
それを含んで成る医薬組成物に関する。

［従来の技術］特願昭６１−２０３９００　（特開昭６２−１２３１７
４　）明細書には、活性成分として次の式（１）：（式中、Ｒ＋　　、Ｒｚ及びＲ４のそれぞれは水素もし
くはメチル基であり、又はＲ＋　とＲ２は一緒になって
メチレン基を表わし、そしてＲ：ｌは水素、メチル基又
はカルボキシル基であり、但しＲ１Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
は同時に水素ではない）で表わされる化合物と、医薬と
して許容されるキャリヤー又は稀釈剤とを含んで成る医
薬組成物が開示されている。

さらに詳しくは、この出願公開はそれ自体既知の化合物
に関するものであるが、ヒスタミンの放出及び合成を誘
導するＨ３受容体に対するその作動（ａｇｏｎｉｓｔ）
性が見出された。

Ｃ１１゜により表わされるα、β−ジメチルヒスタミンのラセミ
体、光学異性体又はジアステレオマイソマーの混合物、
並び該化合物の医薬として許容される酸付加塩に関する
。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、ヒスタミン誘導体であって、新規な化合物を
提供しようとするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、上記式（１）に属するがまだ開示されていな
いα、β−ジメチルヒスタミンが、この構造を有する他
の化合物よりも選択的で且つ高い、Ｈ１受容体に対する
アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ）活性を有するという知見
に基くものである。

本発明は次の式：〔具体的な説明］その側鎖中に２個の不斉炭素原子を有するこの化合物は
、４つの光学異性体形で存在する。

本発明の化合物の製造方法は、金属水素化物により２−
アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酪酸
（Ｃ，−Ｃ，）アルキルを２−アミノ−３〜（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−ブタノールにより還元し、こ
のブタノール誘導体を塩素化剤により２−アミノ−１−
クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イ・ル）−ブ
タンに転換し、そしてこのクロロ誘導体を触媒的に還元
することを特徴とする。

この方法における出発物質である２−アミノ−３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酪酸アルキル（例えば
メチル）は、例えば、（１−トリフェニルメチル−１Ｈ
−イミダソール−４−イル）カルバルデヒドＩＥｄ．Ｗ．Ｍｃ　Ｌｅａｎ，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．２０，　７２１（１９７７）の方法に従って製造する
ことができ、後者の化合物は（Ｉ）（−イミダゾール−
４−イル）メタノールからＰ．Ｄｚｉｕｒｏｎ及びー．
Ｓｃｈｕｎａｋｃ，　Ａｒｃｈ．Ｐａｒｍ．（Ｗｅｉｎ
ｈｅｉｍ。

西独）　３０９，　３４７（１９７３）並びにＭ．Ｂａ
ｒｒ＋ａｂｅ及びＡ．Ｂｕｒｇｅｒ，　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１４’，　８８３（１９７１）の方法に従って
得られる。

本発明はまた、本発明の化合物の立体特異的製造方法を
提供し、この方法は、イミダゾール部分が保護されてい
る（例えば、トリフェニルメチル基による）（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−カルホン酸（ＣＩ−Ｃ．）ア
ルキルをエリスロ−α。

β−ジメチルヒスタミンに転換し、そしてこのエリスロ
化合物の（＋）エナンチオマー及び（−）エナンチオマ
ーを光学活性酸により分離することを特徴とする。

次に、例により本発明のラセミ形の化合物の合成から示
す。

Ｈｉル５２、０６ｇ　（０．　５ｍｏＡ　）の酢酸ホルムアミ
ジン及び４５．０４ｇ　（０．　５ｍｏｌりの１．３−
ジヒドロキシプロパン−２−オンを２５０ｍｌの液体ア
ンモニアに少しずつ加える。この混合物をスチールボン
ベに入れ、そして４０°Ｃ、１０バールにて１２時間反
応せしめる。次に、蒸発により混合物からアンモニアを
除去する。生ずる黄色のシロップ状物を５００戚の２−
プロパツールに溶解しそして乾燥ＨＣｊ’ガスによりｐ
Ｈ２にする。多量の沈澱を濾過し、５００戚の熱２−プ
ロパツールにより３回に分けて（８４，９％）の（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）メタノール塩酸塩の明褐色
結晶を得る。融点１０２゛Ｃ０Ｃ４１１６Ｎ２０・ＩＩ（Ｊ　（１３４，６）ＭＳ：ｍ
／ｚ（相対強度［％］　）　＝９８（Ｍ−、４７）９７
（５３）、　７０（１５）、　６９（４４）、　１７（
１００）。

Ｈ−ＮＭＲデータ：　　　　　δ−４，５Ｈｓ）　２Ｈ
（［Ｄｈ］　ＤＭＳＯ，内部標準　　　　７．４７（ｄ
）　１Ｈ。

としてＴＭＳ）　　　　　　　　　　　９．０２（ｄ）
　１Ｈ，Ｉ）Ｎ。

ｂ）（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メタノール１４０ｍ１の・ジメチルホルムアミド及び５０ｍ１のト
リエチルアミン中１８．８ｇ　（１４０ｍｍｏｌりの（
１Ｈイミダゾール−４−イル）メタノールの撹拌された
ン８液に、３００ｍＮのジメチルホルムアミドｇ　（１
４５ｍｍｏｉ’　）のトリフェニルメチルクロリドを滴
加する。周囲温度において２時間撹拌した後、反応混合
物を２ｋｇの砕氷上に注ぐ。沈澱を水で洗浄し、そして
４００−の温ジオキサンと共につぶすことにより不純物
を除去する。収集、ジエチルエーテルによる洗浄、及び
真空乾燥により４１ｇ（８６％）の（１−トリフェニル
メチル−１Ｈイミダゾール−４−イル）−メタノールを
白色粉末として得る。融点２２４”Ｃ〜２２７°Ｃ０Ｃ
ｚＪｚ。Ｎ２０（３４０．４）ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％１）＝３４０（Ｍ”、、　
＜１）２４３（１００）、　１６５（６４）。

’　Ｈ　−　ＮＭＲデータ：　δ＝３．１４（ｂｒ）　
１Ｈ，　ＤｚＯによ（　［Ｄ，］　ＤＭＳＯ，内部　　
　り置換可能標準としてＴＭＳ）　　　　　４．５６（
ｓ）　２Ｈ６、７７（ｄ）　１８７、２０−７．４０（ｍ）　１５Ｈ。

７、５５（ｄ）　１Ｈ，　ｐｐｍ。

ｃ）（１　−　トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）カルバルデヒド６８、１ｇ　（０．２ｍｏｌ　）の（１−トリフェニル
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール
及び１７７、９ｇ　（　２ｍｏｌ）の二酸化マンガンを
１．３２のジオキサン中で３時間撹拌する。熱懸濁液を
、ブフナー廂斗中１０　０　ｍｌのセライト上で濾過し
、そして０．５１の熱ジオキサンにより３回に分けて洗
浄する。溶液を真空蒸発せしめ、白色固体残渣を真空乾
燥する。収量４９．１ｇ　（７２．５％）。融点１８８
°Ｃ〜１９３°Ｃ。

Ｃｚ３Ｈ＋ｓＮｚＯ（３３８．４）ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）　＝３３８（Ｍ−、　
＜１）２４３（１００）、　１６５（５６）。

Ｈ　−　ＮＭＲデータ：　δ＝７．０１ー７．４３（ｍ
）　１５Ｈ。

（　［ｏ，］　ＤＭＳＯ，内部　　　７．５３（ｄ）　
１Ｈ。

標準としてＴＭＳ）　　　　　７．６Ｈｄ）　１Ｈ。

９、８７（ｓ）　ｉｌｌ，　ｐｐｍ。

ｄ）１−　（１−）リフェニルメチルー１Ｈーイミダゾ
ール−４−イル）エタノール７００ｄのジエチルエーテル中２９０ｍｍｏ　ｅのメチ
ルマグネシウムイオジドの新しく調製した溶液に、２０
０ａ＋１のテトラヒドロフラン中４９．１ｇ　（１４５
ｍｍｏｆ　）の（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−力ルバＪレデヒドをン尚カロす
る。この混合物を周囲温度にて２時間反応せしめ、次に
７０ｄの水中１９．４ｇ　（０．３６ｍｏ＆）の塩化ア
ンモニウムの溶液を加える。−夜撹拌した後、沈澱を濾
過し、そして３００−のテトラヒドロフランで洗浄する
。−緒にした濾液を３００ｍｊ！のジエチルエーテルで
稀釈し、そして水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥する。蒸発により４６．５ｇ　（９０．４％）の
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）−エタノールを白色粉末として得る。融点１
５６°Ｃ〜１５７°Ｃ０Ｃｚ４Ｈｚ□Ｎ．０（３５４．
５）ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）　−３５４（Ｍ−、　
＜１）。

２４３（１００）、　１６５（５０）。

ｅ）１−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）エタン４６．１ｇ　（１３Ｏｎ＋ｍｏｊ？　）の１−（１−ト
リフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エ
タノールを５００ｍ１．の２Ｎ塩酸に溶解し、そして７
０゛ｃ１時間加熱する。沈澱を濾去する。溶液を３００
−のジエチルエーテルにより２回に分けて洗浄し、そし
て真空蒸発せしめることにより１−（１）？イミダゾー
ルー４−イル）エタノール塩酸塩３）をわずかに黄色の
油状物として得る。Ｏ″Ｃにてこの油状物に１００　ｍ
ｌｌの塩化チオニルを滴加し、そしてこの溶液を周囲温
度にて一夜反応せしめる。蒸発、及びジエチルエーテル
／エチレングリコールジメチルエーテルを用いる結晶化
により１９．１ｇ（８８％）の１−クロロ−１−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）エタン塩酸塩が得られる。

黄色結晶。

融点１０１’Ｃ〜１０４°Ｃ０（：５Ｈ７Ｃ１，Ｎｚ・ＩＩ（Ｊ　（１６７）ＭＳ：ｍ
／ｚ（相対強度［％］）　＝１３０（Ｍ二、　　１）。

９５（７２）、　　９４（７４）、　　３８（１０（１
）。

’ＩＩ−ＮＭＲデータ：　δ＝１．８８（ｄ）　３１（
。

（［０６］　ＤＭＳＯ，内部　　　５．５１（ｑ）　ｉ
ｌｌ。

標準としてＴＭＳ）　　　　　７．７７（ｄ）　１）１
９．１９（ｄ）　　１Ｈ，ｐｐｍ。

ｆ）２−アセタミド−２−（１−（１Ｈ−イミダソール
−４−イル）エチル〕プロパン−１，３−ジカルボン酸
ジエチル１１．９　ｇ　（５５１１ｍｏｌ）のアセタミドマロン
酸ジエチルを、１００−のエタノール中１０５ｍｍｏｆ
ｆのナトリウムエチラートの溶液に加える。２時間撹拌
した後、この溶液を０°Ｃに冷却し、そして８．４ｇ（
５０ｍｍｏｌ）の１−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）エタン塩酸塩を加える。この混合物を２
時間撹拌し、真空濃縮し、そして１００ｄの２％塩酸に
溶解する。この’ｔ＠液を５０ｒｒｒｌのジエチルエー
テルで抽出し、炭酸ナトリウムを添加してｐＨを８にし
、そして２００ｄの塩化メチレンにより４回に分けて抽
出する。塩化メチレン相を一緒にし、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空葱発せしめることにより１３．８ｇ　（８
８，７％）の２−アセタミド−２−（１−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）エチル〕プロパンー１．３−ジカ
ルボン酸ジエチルを明褐色油状物として得る。

ＣＩａＨｚ＋ＮＪｓ（３１１，３）ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度［％］’）　＝３１１（Ｍ”、
、　４８）。

２５２（６０）、　２３８（４３）、　１９６（５４）
、　１７４（４２）。

１６０（５６）、　１４８（６１）、　９６（７９）、
　９５（９０）、　２９（１００）。

’　Ｈ−ＮＭＲデータ：　　ｄ＝０．９９−１．４４（
翔）９Ｈ９（［ｏ＆］　ＤＭＳＱ、内部　　　１．９５
（ｓ）　３Ｈ。

標準としてＴＭＳ）　　　　　３．６２−４．１４（ｍ
）　５Ｈ。

６．８４−６．９６（ｍ）　ｌｔｌ。

７．６９（ｄ）　１Ｈ。

７．９８（ｂｒ）　１Ｈ，０，０により置換可能ｐｐｍ。

つｇ）２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）酪酸１３．１　ｇ　（４２＋＋＋＋＋＋ｏｇ　）の２−アセ
タミド−２（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エ
チル〕プロパンー１．３−ジカルボン酸ジエチルを１０
０−の濃塩酸中で１２時間還流加熱する。冷却、及び真
空蒸発の後、９．８．ｇ（９６％）の２−アミノ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酪酸二塩酸塩を泡状
物として得る。

Ｃ？ＨＩ　＋ＮｉＯ□・２ＨＣ１（２４２，１）’　）
Ｉ　−ＮＭＲデータ：　δ＝１．３２−１４２（１１１
）　３Ｈ。

（［０，］　ＤＭＳＯ，内部　　　３．６１−３．６９
（ｍ）　ＩＩＩ。

標準としてＴＭＳ）　　　　　４．３６−４．４６（ｍ
）　１Ｈ。

７．５４（ｄ）　ＩＩＩ。

８．５−９．Ｈｂｒ）　３８．０２０により置換可能、９．１６（ｄ）　１Ｈ。

１４．７５（ｂｒ）　２Ｈ，ＤＪにより゛置換可能、ｐｐｍ。

ｈ）２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）
醋酸メチル９．４０　ｇ　（３８，９ｍｍｏｆｆ　）の２−アミノ
−３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）酪酸二塩酸塩を
１００雄のメタノールに溶解する。還流加熱しながらこ
の溶液を通して乾燥１１ｃβガスを４時間泡立てる。

冷却後、過剰の塩酸を真空蒸発により除去する。

収量：９．８９（９８％）２−アミノ−３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ｖｉ酪酸メチル塩酸塩非晶質固
体。

Ｃｅ１ｌ＋ＪｚＯ□・２）ＩＣ７！　（２５６，１）Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ（相対強度［％］）　＝１８３（Ｍ−、＜ｔ
）。

１２４（２０）、　１０９（６）、　（９４）、　９５
（１００）。

Ｈ−ＮＭＲデータ（塩基）：δ−１，０９−１，２７（
ｍ）　３１１（［０６］　ＤＭＳＯ，内部　　　　　２
．８９−３．７２（ｍ）　５ｔｌ標準としてＴＭＳ）　
　　　　　　５．８４（ｂｒ）　２Ｈ，ＤｚＯにより置
換可能６．７６（ｄ）　Ｌｔｌ。

７．４９（ｄ）　ｌｆ１、　ｐｐｍ。

１）２−アミノ−３（ｉｌｌ−イミダゾール−４−イル
）ブタノール１、１　ｇ　（３０ｍｍｏｎ　）の２−アミノ−３−（
１Ｈイミダヅール−４−イル）酪酸メチル塩酸塩を０°
Ｃにおいて、１２５ｒｎ１のテトラヒドロフラン中３．
４ｇ（９０ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの
撹拌されたＱ濁液に加える。次に、この混合物を３時間
還流し、０°Ｃに冷却し、そして１５ｍ１のテトラヒド
ロフラン中６．５　ｄの水を加えて加水分解する。２０
戚の５Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に撹拌することによ
り粗粒沈澱を得、これを濾過し、そして１００ｍ１のエ
タノールにより３回にわけて抽出する。抽出液の濃縮に
より油状物を得、これを無水エタノールで処理して無機
物を分離する。

濾過及び蒸発により４　ｇ　（８５，９％）の２−アミ
ノ−３−（１１（−イミダゾール−４−イル）ブタノー
ルを得、これを油状の二塩酸塩に転換する。分析サンプ
ルをニビクリン酸塩に変え、そしてエタノール／水から
再結晶化する。黄色結晶が得られる。融点１６８°Ｃ０Ｃ？ＨＩ３Ｎ、Ｏ−２Ｃ６８３Ｎ！０ｆｆ（６１３，４
）　　門ｏ１ａｒ　　ｍａｓｓ　　１５５（ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ）計算値：　Ｃ３７，２０Ｈ３，１２Ｎ　２０．５５測定
値ｉｃ　３７．２３　　Ｈ３，０８Ｎ　２０．４０＋１
−１−１ｌデータ：　　　δ−１，０９（ｍ）　３８゜
（［Ｄ６］　ＤＭＳＯ，内部　　　　３．２６−３．７
９（Ｍ）　５１１．１８標準としてＴＭＳ）　　　　　
　ＤＺＯにより置換可能、７．４９−７．５６（ｍ）　
１Ｈ。

７．８７（ｂｒ）　３１１．　ＤＺＯにより置換可能、８．６３（ｓ）　４Ｈ。

９．１２（ｄ）　１Ｈ，ｐｐｍ。

ｊ）２−アミノ−１−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）ブタン３　ｇ　（１３，２ｍｍｏｊ！　）の２−アミノ−３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プタノールニ塩酸塩
を、２５戚のテトラメチレンスルホンと１０ｍ１の塩化
チオニルとの混合物に溶解し、そして室温にて１２時間
攪拌する。２００ｄのクロロホルムを滴加することによ
り２−アミノ−１−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）ブタンニ塩酸塩を得る。収量：　２．８７
　ｇ　（８８，２％）の吸湿性沈澱物。

Ｃ、ＩＩ。ＣＩＮ’ｓ・２＋１（１（２４６，６）ＭＳ
：ｍ／ｚ（相対強度［％］）　＝１７３（ｈ−、＜１）
１３７（７）、　９６（９８）、　９５（１００）。

’　Ｎ　−Ｎ？ｌＲデータ：　　　δ−１，０９（ｄ）
　３Ｂ（［Ｄ、］　ＤＭＳＯ，内部　　　　３．４２−
３．５５（ｍ）　１Ｈ。

標準としてＴＭＳ）　　　　　　３．７７−３．８６（
ｍ）　１Ｈ４、Ｏ’３（ｄ）　２＋１゜７．４９−７．５６（ｍ）　１ｌ１８．７５（ｂｒ）　３ｔ１、　０２０により置換可能９．１５（ｄ）　１Ｈ。

１４．７（ｂｒ）　２Ｈ，ＤｚＯニより置換可能、ｐｐｍ。

分析サンプルをニピクリン酸塩の黄色結晶に変える。エ
タノール／水からの結晶：融点Ｌ９６’Ｃ〜１９８°Ｃ
０ＣＪ＋ｚＣｎＮ３・２Ｃ６１（：１Ｎ３０７（６３１，
９）計算値：Ｃ３Ｇ、１２　　）１２．８７　　Ｎ　１
９．９５測定値：Ｃ３６，２５Ｉ＋　２．７６　　Ｎ　
１９．８６ｋ）（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）ブラー２−イル〕アミン（Ｒ，Ｓ：Ｒ，Ｓ）２　ｇ　
（８，１ｍｍｏｊ！　）の２−アミノ−１−クロロ３−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタンニ塩酸塩、１
．３　ｇ　（１６，２ｍｍｏ１）の酢酸ナトリウム及び
１００−の１０％酢酸の混合物を、活性炭素上１０％パ
ラジウム０．５ｇにより、１０バール及び周囲温度にて
１０日間水素化する。結晶を濾別し、そして濃塩酸の添
加により濾液をｐＨ１にする。蒸発の後、油状残渣を乾
燥エタノールに溶解し、そして濾過により無機物を除去
する。石油エーテルを添加することにより標記化合物を
二塩酸塩として結晶化する。メタノール／アセトニトリ
ルからの再結晶化により０．７２ｇ　（４０，４％）の
〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブラー２−イ
ル〕アミン・　２１（側　・０．２５メタノールを無色
結晶として得る。融点２４９°Ｃ〜２５４°Ｃ（分解）
。

ＣＪ＋Ｊｔ・２＋ＩＣＮ　Ｏ，２５Ｃ８，０（２２０，
１）計算イ直　：Ｃ３９，５６）！　　７．３３　　　
Ｎ　　１９．０９測定値：（：　３９．５０　　Ｎ　７
．４０　　Ｎ　１９．１５Ｍ５＋ｍ／ｚ（相対強度［％
］）　＝１４０（１１）１３９（Ｍ”、、　　１）、　
　１２４（１４）、　　９６（９５）、　　８１（３５
）４４（１００）。

’Ｉ（−ＮＭＲデータ（［ｏｂ］　ｏ台ＳＯ，内部標準としてＴＭＳ） δ−１，１０−１，３６（ｍ）　　６Ｈ。

３．２８（ｎ＋）　　ｌｌｌ３．４０（ｍ）　　ＩＩＩ。

７．５１−７．５８（ｍ）ｉｌｌ８．３６（ｂｒ）　３）１．０２０により置換可能、９．１２（ｄ）　１Ｈ。

１４．７６（ｂｒ）　３Ｈ，０２０により置換可能ｐｐｍ。

３！ＬＬ　（−）−及び（＋）−エリスロ−Ｃ３（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）プラー２〜イル〕アミンの
製造ｆｉ）（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボン酸
メチル１１２．０９ｇ　（１ｍｏｆ　）の（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）カルボン酸を１．３１のメタノールに加
える。この混合物を４時間還流加熱しながら乾燥１１ｃ
ε−ガスを泡立てる。室温に冷却しそして３００ｍ１ｌ
まで蒸発せしめることにより９８ｇの標記化合物を白色
結晶として得る。蒸発を反復することにより４６．５　
ｇの追加の物質を得る（合計１４４．５ｇ　；８８．９
％）。分析サンプルをメタノールから再結晶化する。融
点１７３’Ｃ〜１７４°Ｃ（Ｒｅｆ　”ン融点１５６°
Ｃ）。

Ｃ，）１．Ｎ！０□・＋１（Ｊ　　（１６２，６）計算
値：Ｃ３６，９４Ｈ４，３４Ｎ　１７．２３測定値：　
Ｃ３６，９３Ｈ４，４４Ｎ　１７．２３Ｍ５：ｍ／ｚ（
相対強度［％］　）　＝１２６（？Ｉ’：、　６３）９
５（ｔｏｏ）、　　６７（４１）、　　４０（６８）。

’　Ｈ−ＮＭＲデータ：　　　δ−１，１０（ｂｒ）　
２Ｈ，ＤｚＯ（［Ｄ、］　ＤＭＳＯ，内部　　　　によ
り置換可能、標準としてＴＭＳ）　　　　　　９．２９
（ｄ）　１Ｈ８，３７（ｄ）　ＩＩＩ。

３．９０（ｓ）　３Ｈ，ｐｐｍ。

ｍ）（１−）リフヱニルメチルー１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）カルボン酸メチルＩｆの塩化メチレン中１５１．７９ｇ　（１，５ｍｏｎ
　）のトリエチルアミンの溶液に９７．５５ｇ　（０，
６ｍｏＩりの（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボ
ン酸メチルを添加する。周囲温度にて１時間撹拌した後
、この混合物に５００ｍＮの塩化メチレン中１８３．９
９ｇ　（０，６６ｍｏ６　）のトリフェニルメチルクロ
リド版を滴加し、これを１時間反応せしめる。反応が完
了した時、混合物を２００ｄの水で４回洗浄し、硫酸す
ｌ・リウムにより乾燥し、そして蒸発乾固する。生ずる
油状物を一夜放置して結晶化する。

２００ｄの温ジエチルエーテルを用いて粉砕及び洗浄を
３回行うことにより２１０．２　ｇ　（９５゜１％）の
（１トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４イル
）カルボン酸メチルをわずかに黄色の結晶として得る。

分析サンプルをメタノールから再結晶化して白色結晶を
得る。融点１４７°Ｃ〜１５２°Ｃ（Ｒｅｆ　”　１４
５°Ｃ−１４６°Ｃ〕。

Ｃｚ４Ｈｚ。Ｎ、Ｏ□（３６８，５）計算値：Ｃ７８，２４Ｈ５，４７Ｎ　７．６０測定値：
　Ｃ７７，９６Ｈ５，２３Ｎ　７．６６Ｍ５：ｍ／ｚ（
相対強度［％］　）　＝３６８（Ｍ二、　３０）２５８
　（１００）。

’ＩＩ−ＮＭＲデータ：　　　δ＝７．５８（ｄ）　１
Ｈ。

（ＣＤＣｊ２．、内部　　　　　７．４７−７．０１（
ｍ）　１６ｔｌ。

標準としてＴＭＳ）　　　　　　３．８５（ｓ）　３１
１．　ｐｐｒｇ。

ｎ）３−オキソ−３−（１−）リフェニルメチルー１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル２０２．６５ｇ　（０，５５ｍｏｊ２　）の（１−トリ
フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カル
ボン酸メチルを０．８１の乾燥トルエンに溶解し、４４
ｇ　（１，１ｍｏ！りの水素化ナトリウム（鉱油中６０
％分散体）に加える。この撹拌された混合物に９６．９
２ｇ　（１，１ｍｏｌ　）の酢酸エチルを２時間にわた
って滴加する。混合物を７０°Ｃにて１６時間反応せし
める。次に、トルエンを減圧除去する。得られた混合物
を精製することなく次の段階に導入する。分析のため、
少量の褐色油状残渣を塩化メチレン中に溶解し、塩化ア
ンモニウム水溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発によって油状にする。ジエチルエ
ーテルによる結晶化及びエタノール／ジエチルエーテル
からの再結晶化により標記化合物を白色結晶として得る
。融点１３６°Ｃ〜１３９°Ｃ６Ｃ、、ＩＩ□、Ｎ２０：ｌ　（４２４，５）計算値：　
Ｃ７６，３９Ｈ５，７０Ｎ　６．６０測定値：　Ｃ７６
，３０Ｈ５，６６Ｎ　６．４７Ｍ５：ｍ／ｚ（相対強度
［％］）　＝４２４０＋−，＜１）２４４（１９）、　
　２４３（１００）。

Ｈ−ＮＭＲデータ：　　　δ＝７．６２（ｄ）　１Ｈ。

（ＣＤＣＬ、内部　　　　　７．５５−６．９９（ｍ）
　１６）１標準としてＴＭＳ）　　　　　　４．６１（
ｑ）　２）１゜３．９９（ｓ）　　２Ｈ。

１．２４（ｔ）　　３Ｈ，ｐｐｍ。

ｏ）１−（Ｉ　　）リフェニルメチルー１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）エタノン前記段階ｎ）からの残渣を、７５ｇの水酸化カリウム、
１４０　ｔｔｔｌの水及び１．３２のエタノールの混合
物に溶解する。この溶液を１０分間還流加熱する。固体
物質を濾別する。蒸発及び塩化メチレンへの溶解の後、
それを４００−の水により３回洗浄しく２−プロパツー
ルの添加により相が分離する）、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして蒸発せしめる。

撹拌及びジエチルエーテルの添加により１１５．３ｇの
１−（１−）リフヱニルメチルー１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）エタノンＣｍ）の生成物に対して５９．５％
〕を明黄色結晶として得る。分析試料をエタノールから
再結晶化して白色結晶を得る。

融点１６４°Ｃ〜１６５°Ｃ０Ｃｚｄｌｆ。Ｎ　ｚＯ（３５２、４）計算値：Ｃ８１，７９Ｈ５，７２Ｎ　７．９５測定値：
Ｃ８１，６７Ｈ５，６４Ｎ　８．０３Ｍ５：ｍ／ｚ（相
対強度［％］）　＝３５２（Ｍ’：、　＜１）。

２４４（２２）、　２４３（１００）、　１８３（８５
）。

’　Ｈ−ＩＪＭＲデータ：　　　δ＝７．４５−７．２
０（ｍ）　１７）１゜（ＣＤＣｊ２ｉ、内部　　　　　
３．０６（ｓ）　３Ｈ，ｐｐｍ。

標準としてＴＭＳ）ｐ）（Ｚ）−２−メチル−３−（１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）２−酪酸エチル１１．７ｇ　（０，３ｍｏｌ）のナトリウムアミトラ窒
素のもとて３００成のテトラヒドロフランに懸濁する。

７１．４７　ｇ　（０，３ｍｏｌ）の２−ホスホノプロ
ピオン酸トリエチルを、周囲温度に保持された撹拌され
た前記混合物に２時間にわたって滴加する。３０．５ｇ
（８６，５ｍｍｏｆｆ　）の１−（１１リフェニルメチ
ル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノンを加え、そ
してこの混合物を１６時間還流する。蒸発及びクロロホ
ルム／２−プロパツール（３：１）ｌｆ中への溶解の後
、水で３回洗浄する。硫酸ナトリウムによる乾燥及び蒸
発により油状物が得る、この油状物はちとしてＥ−２−
メチル−３−（１−トυフェニルメチルー１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）２−酪酸エチルから成る。この残渣
をジエチルエーテルで処理することにより、主としてＺ
−異性体から成る固形物約１０．９ｇを得る。カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル６３−２００μ、溶離剤
：石油エーテル／ジエチルエーテル（２：　２））によ
り５．６　ｇ　（１４，８％）の標記化合物が白色固体
として得られる。分析サンプルをジエチルエーテル／エ
タノールから再結晶化して無色の結晶を得る。融点１６
６°Ｃ〜１６８°Ｃ０Ｃ２ＪｚｓＮｚＯ□（４３６，６）計算値：　Ｃ７９，７９Ｈ６，４６Ｎ　６．４３測定値
：Ｃ７９，４９１１６，４３Ｎ　６．３４Ｍ５：ｍ／ｚ
（相対強度［％］）　＝４３６（肥、　　２）２４４（
２０）、　　２４３（１００）、　　１６５（２３）。

’Ｈ−ＮＭＲデータ：　　　δ＝７．５８−７．１１（
ｍ）　１６）１゜（ＣＤＣ１３、内部　　　　　６．７
６（ｄ）　ｉｌｌ。

標準としてＴＭＳ）　　　　　　４．０７（ｑ）　２１
１゜１．９８（ｓ）　　６ｆｌ。

１．１７（ｔ）　　３Ｈ，ｐｐｍ。

ｑ）エリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
２−メチル酪酸エチル１０．２　ｇ　（２３，４ｍｍｏｊ！　）のＺ−２−メ
チル−３−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）２−酪酸エチルを３５０ｄのテトラヒ
ドロフランに溶解し、活性炭素上１０％パラジウム１．
５ｇを加える。この混合物を、周囲温度にて１０バール
で３日間水素化する。触媒を濾去した後、溶液を蒸発乾
固する。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
６３　２０（ｂ＝ｎ＋、？’８Ｈ剤１ニジエチルエーテ
ル；溶離剤２：アンモニアで飽和されたクロロホルム／
メタノール（１：１））により精製して３．９　ｇ　（
８４，９％）のエリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）２−メチル酪酸エチルを無色の油状物として
得る。少量を水素マレイン酸塩に転換して白色結晶を得
る。融点９１°Ｃ〜９４°Ｃ（エタノール／ジエチルエ
ーテル）。

Ｃ１゜ＨｌｈＮｚＱｔ−Ｃ４Ｈ４０４（３１２，３）計
算値：　Ｃ５３，８４Ｈ６，４５Ｎ　８．９７測定値：
　Ｃ５３，７２Ｈ６，６０Ｎ　８．８２Ｍ５：ｍ／ｚ（
相対強度［％］　）　＝１９６（Ｍ二、　１１）１２３
（３０）、　９５（１００）　；　ｑ　：　ＨＣｌのサ
ンプルから得られたもの。

’ＩＩ−ＮＭＲデータ：　　　δ＝８．８８（ｓ）　１
Ｈ。

（［Ｄ６］　ＤＭＳＯ１内部　　　　７．４６（ｓ）　
Ｉｌｌ。

標準としてＴＭＳ）・６．０５（ｓ）　２８４．０８（
ｑ）　２＋１３．１０（ｄｑ）　１Ｈ。

２．７０（ｄｑ）　１８゜１．２２−１．１３（ｍ）　６１１゜０．９５（ｄ）　３Ｈ，ｐｐｍ。

ｒ）エリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
２−メチル酪酸３、８　ｇ　（１９，４ｍｒｒｒｏ１）のエリスロ−３
−（１Ｈイミダゾール−４−イル）２−メチル酪酸エチ
ルを６０Ｉｌの６Ｍ塩酸中に溶解し、そして５時間にわ
たり還流加熱する。蒸発によりエリスロ−３−（１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）２−メチル酪酸塩酸塩が吸湿
性油状物として得られ、これを精製しないで次の段階に
導入する。

ＣｅＬ□Ｎ２０□・ＨＣＩ　（２０４，７）ＭＳ：ｍ／
ｚ（相対強度［％］　）　＝１６８（肥、　１７）。

１２３（１９）、　９５（１００）、　６８（１０）。

＋１−ＮＭＩ？データ：　　　δ＝９．０４（ｓ）　１
Ｈ（［０６］　ＤＭＳＯ１内部　　　　７．５１（ｓ）
　Ｉｔ（標準としてＴＭＳ）　　　　　　３．１０（ｍ
）　１Ｈ。

２．６３（ｍ）　１Ｈ。

１．２４（ｄ）　３１１０．９３（ｄ）　３８．　ｐｐｍ。

Ｓ）エリスロ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）プラー２−イル〕アミン２０ｄの濃硫酸中エリスロ−３−（１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）２−メチル酪酸塩酸塩の溶液に１２５ｄの
クロロホルムを添加する。混合物を撹拌し、そして５．
８５ｇ　（９０ｍｍｏＪ２）のナトリウムアジドを０℃
にて１時間にわたって添加する。次に、反応混合物を４
５°Ｃにて１４時間保持する。

幾らかの氷を添加した後、有機相を除去する。水相をｐ
ｌ＋８．５にし、そして蒸発乾固する。得られた固形物
を２−ブタノールによりソックスレーを用いて処理して
標記化合物を粗製油状物として得、これをカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル６３−２００μＩ、？ａ離剤
：アンモニアで飽和したクロロホルム／メタノール（８
５：　１５）　）で精製して２．３２ｇ　（ｑ）の生成
物に対して８５．９％〕のエリスロ（３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）ブラー２−イル〕アミンを無色油
状物として得る。分析サンプルをニピクリン酸塩に転換
して黄色結晶を得る。融点２２８°Ｃ〜２３２’Ｃ（エ
タノール）。

ＣＪ＋Ｊｉ・２Ｃ６ＨｊＮ３０？　（５９７，４）計算
値：Ｃ３８，２０Ｈ３，２１Ｎ　２１．１０測定値：Ｃ
３８，２２Ｈ３，１５Ｎ　２１．１４’Ｉｔ−ＮＭＲデ
ータ：　　　δ＝９．０９（ｓ）　１Ｈ。

（［Ｄ６］　ＤＭＳＯ５内部　　　　８．６０（ｓ）　
４Ｈ。

標準とし゛てＴＭＳ）　　　　　　　７．８１（ｂｒ）
　３８．　　ＤｚＯにより置換可能、７．５５（ｓ）　ＩＩ。

３．４０（ｍ）　１Ｂ。

３．１５（ｍ）　１Ｈ。

１．３０（ｄ）　３Ｈ。

１．０９（ｄ）　３）１．　ｐｐｍ。

Ｌ）ジ（（＋）−２３，３Ｓ−ジー０−（４−トルイル
）酒石酸水素〕（−）−エリスロー　（３−（１）ｒ−
イミダゾール−４−イル）ブラー２−イル〕アミンー水
和物０．５６　ｇ　（４ｍｍｏｊ！　）のエリスＯ−（３−
（１Ｈイミダゾール−４−イル）プラー２−イル〕アミ
ンを熱エタノール／水（１：１）３０ｍｊ！に溶解し、
そして熱エタノール／水（１：１）８０Ｉｎ１中３．１
３ｇ　（８，１ｔａｒａｏｌ　）の（＋）−２３，３Ｓ
−ジー０（４−トルオイル）酒石酸の熱溶液に加える。

室温にて３日間放置した後、得られる白色結晶を、融点
及び旋光度が一定になるまで、エタノール／水（１：　
１）から再結晶化し、０．７９ｇ　（４２，５％）の標
記化合物を白色結晶として得る。融点１８１’Ｃ。

Ｃ？ｌＩ。Ｎ、・２０ｚ。１１．．０．・Ｆ１、０（９
２９，９）計算値：Ｃ６０，７１ＩＩ　５．５３　　Ｎ
　４．５２測定値：Ｃ６０，３９１１５，４１Ｎ　４．
７６［α］８°＝　＋１１０．６（２）’（ｃ　＝　０
．１　、　ＭｅＯＨ）。

ｕ）（−）−エリスロ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）ブラー２−イル］アミンジ（（＋）−２３，
３Ｓ−ジー０−（４−１−ルオイル）酒石酸水素〕（−
）−エリスロ−〔３（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
ブラー２−イル］アミンー水和物０．７７ｇ　（０，８
３ｍｍｏ／　）をエタノール／水（２：　１）６０７ｄ
に溶解し、そして０．５−の臭化水素酸（４７％）を加
える。水溶液を蒸発せしめ、そしてエタノールへ・の溶
解及び蒸発を繰り返すことにより過剰の臭化水素酸を除
去する。

ジエチルエーテル及び２−プロパツールを添加し次に撹
拌することにより０．１８ｇ　（７２％）の（−）−エ
リスロ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブラ
ー２−イル］アミンニ臭化水素塩を白色結晶として得る
。融点２０７℃〜２３０“Ｃ。

ＣＪ＋Ｊｚ　’　２１（Ｏｒ（３０１，０）計算値：Ｃ
２７，９３Ｈ５，０２Ｎ　１３．９６測定値：Ｃ２７，
８０１（５，０５Ｎ　１３．６５’　ｌ’ｌ　−ＮＭＲ
データ：　　δ＝１４．２２（ｂｒ）　２Ｂ、　ＤｇＯ
（［Ｄ６］　ＤＭＳＯ１内部　　　　により置換可能、
標串としてＴＭＳ）　　　　　　９．１４（ｓ）　１Ｈ
。

７．９８（ｂｒ）　３Ｂ、　　ＤｚＱにより置換可能、７．５９（ｓ）　１Ｈ。

３．３７（情）　　Ｉｌｌ。

３．２３（ｍ）　１）１゜１．３２（ｄ）　３１１゜１．１２（ｄ）　３８．　ｐｐｍ。

［α１８’＝−６゜２　（１）’（ｃ　＝　０．５　、
ＨｚＯ）。

■）ジ［（−）−２Ｒ，３Ｒ−ジー０−（４−トルオイ
ル）酒石酸水素］（＋）−エリスロー（３−（１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）ブラー２−イル〕アミンー水和
物前記段階ｔ）における第一の結晶化の濾液を蒸発乾固し
、そしてｔ）におけるのと同様にして三臭化水素塩に転
換する。乾燥エタノールに溶解し、当量のｔｅｒｔ−酪
酸カリウムを添加し、濾過し、そして蒸発せしめること
により、０．１７　ｇ　（１，２ｍｍｏｆ　）のエリス
ロ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブラー２
−イル〕アミンをＩＩ塩基として得る。この塩基を熱エ
タノール／水（１：　１）１０Ｉｄに溶解し、そして熱
エタノール／水（１：１）３０−中１．０７　ｇ　（２
，５ｍｍｏＪ　）の（−）−２Ｒ。

３Ｒ−ジー０−（４−１−ルオイル）酒石酸の溶液に加
える。周囲温度にて３日間置いた後、生ずる白色結晶を
、融点及び旋光度が一定になるまでエタノール／水から
再結晶化して０．２１ｇ［）の生成物に対して１１．３
％〕の白色結晶を得る。融点１８１″ＣゆＣｖｌｌ＋Ｊ：＋　’　２ＣｚｏＨ＋ｅＯｓ　’　）Ｉ
ｚＯ（９２９，９）計算値：Ｃ６０，７Ｌ　　Ｈ５，５
３Ｎ　４．５２測定値：　Ｃ６０，５２Ｈ５，３４Ｎ　
４．６９［ｃｒ］　ｏ０＝　　１０９．４（２）’　（
ｃ　＝Ｏ，ｌ　、　ＭｅＯ）ｌ）。

Ｗ）　（＋　）−エリスロ−（３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）プラー２−イル〕アミンジ［（−）−２
Ｒ，３Ｒ−ジー０−（４−１ルオイル）酒石酸水素］　
（±）−エリスロ〜〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）デフ−２−イル〕アミンー水和物０．２　ｇ　（
０，２２ｒ＊ｒａｏＡ　）を、段階Ｕ）において記載し
た方法により三臭化水素塩に転換し、６０■（８６，７
％）の（＋）−エリスロ−（３−（１）（−イミダゾー
ル−４−イル）ブラー２−イル〕アミンを白色結晶とし
て得る。融点範囲２０９°Ｃ〜２３０°Ｃ（ジエチルエ
ーテル／２−プロパツール）。

ＣｑＨ＋　Ｊｆｆ’　２）ＩＢｒ’（３０１，０）計算
値：Ｃ２７，９３Ｈ５，０２Ｎ　１３．９６測定値：Ｃ
２７，６５Ｈ５，０７Ｎ　１３．６０［α１δ０−＋５
．７　（１，５）’　（ｃ　＝０．５．１ｌｚＯ）。

１１１１Ｌ究本発明の化合物をラセミ体及び立体異性体の形で研究し
た。

ａ）ラットの脳の切片の分極消失により誘導されるヒス
タミンの放出をＡｒｒａｎｇ等（Ｎａｔｕｒｅ、　１９
８３゜３０２、８３２〜８３７）により記載されている
方法に従って検討した。本発明の化合物により誘導され
る最大阻害はヒスタミン（これは完全なアゴニストであ
る）により誘導されるそれと同じである。５０％阻害濃
度（ＩＣ３゜）は次の通りである。

ラセミ形　　　　　：　１２Ｘ１０−’Ｍエリスロ形　
　　　　：　６　Ｘｌ０−”Ｍ（＋）エリスロ異性体：
３．４±２．ＯＸ１０−９Ｍ（−）エリスロ異性体＝４
８±３１Ｘ１０−”Ｍスレオ形　　　　　：　２００　
Ｘ’　１０−９ＭＨ１受容体に対する本発明の化合物の
活性は４種類の立体異性体の内の１つ、すなわち（＋）
エリスロ・エナンチオマーにより選択的に与えられる。

（−）エリスロ・エナンチオマーは約８５％の純度であ
りそして幾らかの（＋）エリスロ・工ナンチオマーを含
有しているから、（＝）エリスロ・エナンチオマーの活
性はおそらく上記の活性より低いであろう。

ｂ）モルモットの摘出された回腸の収縮：この化合物は
完全なアゴニストであるがヒスタミンの活性の１　／１
００未満を有する。

Ｃ）モルモットの摘出された心耳（ａｕｒｉｃｌｅ）の
収縮：この化合物は部分的アゴニストであり（最大効果
はヒスタミンのそれる６０％である）、そしてヒスタミ
ンに比べて約１０００倍低い活性を有する。

結果を次の表にまとめる。

−Ｊし− １１１１Ｑのヒスタミン作動性受容体も二対する本発明
の（ヒ合物の活性とヒスタミンのそれ（活性−１００）
との比Ｉ交α、β−ジメチルヒスタミンラセミ形　　　　　　５１６　　　　０．０６エリスロ
形　　　　　１０３０（＋）エリスロ　　　　１８００さらに、本発明の化合物は２０■／ｋｇ（ラセミ体）の
経口投与においてラット脳におけるヒスタミンの合成を
阻害する（へｒｒａｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ＋　１９８７
＋３２７　：　１１７の方法に従って測定）から、該化
合物は生体内においても活性であることが見出された。

この研究が示すところによれば、本発明の化合物は非常
に高く且つ特に選択的なＨ３活性を存し、他方Ｈ，受容
体及びＨ２受容体に対するその活性０．０１は存意でなく、特開昭６２−１２３．１７４中の最もよ
い化合物のそれに比べて約１０−１００分の１である。

従って、該化合物は、より良い安全条件下で使用され得
る強力で且つ選択的なＨ，アゴニストであり得る。

従って、消化管並びに神経、心臓血管及び免疫系におけ
るヒスタミン作動性伝達を低下させるようである。この
ものは医薬において、鎮静効果を有する薬物として、睡
眠調節剤として、鎮痙剤として、視床下部−脳下垂体分
泌の調節剤として、及び他の用途に使用することができ
る。

さらに、例えば、種々のアレルギー状Ｂ（例えば、ゼン
ソク）における炎症伝達物質の放出の抑制が肺のＨ３受
容体の刺激から生ずると予想される。

胃腸系において、胃ヒスタミンの放出の抑制が抗−分泌
効果及び抗−潰瘍効果を惹起するようである。免疫応答
の伝達物質の放出の調節が免疫応答を調節するようであ
る。

主として（＋）エリスロ異性体の形の本発明の化合物は
、これらの新規な予想外の効果のため、ヒト及び動物体
におけるヒスタミン合成及び放出を伴う疾患の治療のた
めに使用することができる。

従って、本発明は、本発明の化合物の療法的有効量を投
与することによる、前記の疾患を有する患者の治療方法
を提供する。その使用機構、その多様な薬理学的効果及
び動物におけるその低い毒性から、医学及び獣医学の両
方において、特に経口的又は非経腸的投与で０，１〜１
０ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与量で本発明の誘導体を用
いることが予想される。

特に、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、エーロゾル、注
射溶液又は生薬の形で提供される。

Claims

【特許請求の範囲】１、α、β−ジメチルヒスタミン又はその医薬として許
容される酸付加塩。２、エリスロ−α、β−ジメチルヒスタミン又はその医
薬として許容される酸付加塩。３、（＋）エリスロ−α、β−ジメチルヒスタミン又は
その医薬として許容される酸付加塩。４、請求項１〜３項のいずれか１項に記載の化合物又は
その医薬として許容される酸付加塩を含んで成る、Ｈ＿
３ヒスタミン受容体を選択的に刺激するための医薬組成
物。５、α、β−ジメチルヒスタミンの製造方法であって、
金属水素化物により２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）酪酸アルキルを２−アミノ−３−（１
Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタノールに還元し、こ
のブタノール誘導体を塩素化剤により２−アミノ−１−
クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン
に転換し、そしてこのブタン誘導体を触媒的に還元する
、ことを特徴とする方法。