Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych raceimicznych i optycznie czyonych po¬ chodnych kwasu 9 lub 11 nitro-apowinkaminowego o wzorze ogólnym 1<, w którym R ozoacza grupe o wzorze —CO—OR\ w którym R1 oznacza grupe Cj—io-alkiflowa, ewentualnie podstawiona grupe pi¬ rydynowa, hydiroksylowa, trifluoirometylowa, Ci_*- aikdiloamiiinowa, Ci_4^dialkiloamdnowa lub fenylo- wa, albo R1 oznacza grupe alkenyIowa jak alkilo¬ wa, alkinylowa, jak propargilowia, Ca-g-cykloalki- loiwa lub fenyIowa oraz ich soli.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania powyz¬ szych inowych zwiazków o wzorze 1 ich soli, po¬ lega ,na tym, ze iracemiczna lub "Optycznie czynna pochodna kwasu 9- lub 11-nitro-apowinkaminowe¬ go o wzorze ogólnym 2, w którym M oznacza a- tom wodoru lub metalu albo grupe aimoniiowa, lub gdy M nie oznacza atomu metalu jego addycyjna sól kwasowa, podidaije sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1—Y, w którym Y 'oznacza grupe hydro¬ ksylowa lub reszte kwasowa a R1 ma znaczenie wyzej podane, prowadzac reakcje ewentualnie w obecnosci zasady nieorganicznej i ewentualnie tak otrzymana pochodna kwasu 9- lub lil-nitro-apowin- kamiinoweigio o wzorze 1 przeksztalca sie w addy¬ cyjna isól kwasowa ii/Tub rozdziela sie racemiczny kwas 9- lub 11-nitro-apowinkaminowy o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie.W powyzszym wzorze, M moze znaczyc atom dowolnego metalu, zwlaszcza z grupy I lub II u- kladu okresowego, korzystnie atom metalu alkali¬ cznego, takiego jak sód, potas lob lit, albo atom metalu ziem alkalicznych, takiego jak magnes lub wapn, albo aitom metalu szlachetnego, taikJiego jak 5 srebro. Y moze oznaczac reszte dowolnego kwasu nieorganicznego np. halogenek, taki jak fluorek, dhlorek, bromek lub jodek, albo siarczan itp. Ali¬ fatyczna grupe weglowodorowa R1 o 1—'110 atomach wegla moze byc grupa prosta lub rozgaleziona, np. io metylowa, etylowa, n-propylowa, izopnopylowa, n- ^butylowia, Il-rz.-butylowa, 111-rz.^butyloiwa, izo- butylowa, n-pentylowa, izopenitylowa, n-heksylowa, izoheksylowa, n-heptylowaj, izoheptylowa, n-oktyIo¬ wa, izooktylowa, winylowa, akrylowa, metakrylo- 15 wa, propenylowa^ propargilowa i podobne. Alicy- kliczna grupa R1 o 3—8 atomach wegla moga byc grupy ewentualnie podstawione grupa alkilowa, ta¬ kie jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopen- tylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa lub cy- ao klooktylowa.Podstawnikami w powyzszych alifatycznych, ali- cyklicznych grupach weglowodorowych moga byc np. pierwszo-, drugo-, lub trzeciorzedowe grupy aminowe, grupa hydroksylowa, grupa trójfluoro- 25 metylowa i grupa fenylowa.Sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 moga byc zarówno addycyjnymi solami kwasowymi jak i czwartorzedowymi solami Przykladami soli czwar¬ torzedowych sa: metylojodek, metylobtromek, me- 30 tylosiarczan oraz ich alkilowe homologi b 2^4 145 330145 330 atomach wegla, tafcie jak etylojodek i podobne.Addycyjne sole kwasowe mozna tworzyc z kwasa¬ mi nieorganicznymi i sa to takie sole jak chlo¬ rowodorek, binomowodorek, siarczan, fosforan i so¬ le kwasów nadchlorowoowych, na przyklad kwa- 5 su nadchlorowcowego oraz z kwasami organiczny¬ mi takimi jak mrówkowy, octowy, propionowy, gli- kólowy, maleinowy, hydroksymaleiinowy, fumaro¬ wy, wiinowy, askorbinowy, cytrynowy, jablkowy, salicylowy, mlekowy, cynamonowy, benzoesowy, fe- w inylooctowy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzo- esowy i p^aminosialicylowy; z kwasami alkanosul- fonowymli, takdimi jak metano- lub etanosulfonyIo¬ wy, alicyklicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas cyikloheksanosulfonowy; kwasami arylo- 15 sulfonowymi, takimi jak naftaleno- p-tolueno- lub p-aminobenzenoisulfonylowy i podobne oraz z ami¬ nokwasami, takimi jak kwas asparginowy, glutami¬ nowy, N-acetyloaspanginowy, glutaminowy, N-ace- tyloaspargioowy lub N-acetyloglutamdnowy i podo- 20 bne.Z pochodnych kwasu ouLtiroMapowiinkaminowego tylko ester kwasu 9- i lllnnitro-apowinkamiiinowego zostal 'opisany we francuskim oplisiie patentowym mr 2 342 9i8l0. Zgodnie z powyzszymi opisem, zwiaz- 25 ki powyzsze wytwarza sie dwoma metodami. W pierwszej z nich apowiintoaimiine nitruje sie bezpo¬ srednio ii otrzymuje sie mieszanine nitroizoimerów.Z tej mieszaniny' izomerów '9-nitro-apowinkamine wyodrebnia sie droga rekrystalizacji z metanolu, 30 natomiast ll-nitró-apowiinkam-ina ipozositaje• w me¬ tanolowych lugach anaaierzystych ii jest izolowana jako bezpostaciowy iproduikt po oczyszczeniu lugów macierzystych idiroga chromatografii. W drugiej me¬ todzie, 9- i 11-nitro-apowinkamine syntetyzuje sie 35 odwadniajac odpowiednio 9- lub 11-nitro-winkaimi- ne. Jako srodek odwadniajacy stosuje sie tu bez¬ wodny kwas mrówkowy w temperaturze 100°C.Reakcja przebiega pewoli i wymaga odpowiednio 4/8 lub 2t4 godzin. W wielu (przypadkach oczyszcza- 40 nie produktów koncowych wymaga metod chroma¬ tograficznych.Sposób wedlug wynalazku umozliwia z jednej strony wytwarzanie duzej ilosci nowych pochod¬ nych kwasu 9- lub 11-nitroapowinkaminowego róz- 45 nych (typów, a z drugiej strony wykazuje wiele za¬ let w stosunku do opisanych i cytowanych tutaj znanych sposobów wytwarzania 9- lub lli-nitiro- -apowinkaiminy, a zalety te stosuje sde nastepuja¬ co: 50 Sposobem wedlug wynalazku, pochodne kwasowe zwiazku o wzionze 11*, a mianowicie halogenki kwa¬ sowe, estry, amidy, hydrazydy i nitryle, mozna w kazdym przypadku otrzymywac z wyjsciowych zwiazków o wzorze 2 stosujac odpowiednie rea- 55 ¦geinty i najbardziej korzystne metody, wybrane w zaleznosci od wlasciwosci fizycznych i chemicznych danych zwiazków. Dalsza praktyczna zaleta sposo¬ bu wedlug wynalazku polega 'na tym, ze tworze¬ nie podwójnego wiazania pomiedzy atomami we- «o gla w (pozycjach 14 i 15 ^nie wymiaiga odpowdedniej pochodnej zawierajacej grupe nitrowa (jak to opi¬ sano w cgriowanych powyzej zródlach),, gdyz zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 2 zawiera juz to podwój¬ ne wiazamde. Zgodnie z cytowana literatura, po- 65 wyzsze wiazanie podwójne mozna tworzyc droga odwadniania odpowiednich pochodnych wdnkami- ny, ale proces ten w zastosowaniu do nitropocho- dnych wymaga ostrzejszych warunków reakcji. W wyniku tego, wyzsze jest niebezpieczenstwo wysite- powania reakcji ubocznych i pozadany produkt za¬ wiera wiecej zanieczyszczen i mniejsza jest tez wydajnosc. Inna zaleta sposobu wedlug wynalaz¬ ku jest mozliwosc oddzielenia pochodnej 9- wej od izomeru 11-nitrowego w najbardziej odpo¬ wiednim etapie, to jest w najwczesniejszym eta¬ pie procesu, czyli podczas wytwarzania zwiazków wyjsciowych.Podczas powtarzania procesu opisanego w cyto¬ wanym francuskim opisie patentowym obserwowa¬ no równiez powstawanie ubocznego produktu w i- losci okolo 30|»/o w odniesieniu do 'dwóch izome¬ rów, to znaczy 9- i lIlMnitro-apowinkaminy. Wy¬ dzielenie Llnniitro-iapowinkaminy pozostalej w lu¬ gu macierzystym jest trudne z uwagi na obecnosc tego produktu ubocznego. Dalsza korzyscia osiaga¬ na w zastrzeganym procesie jest fakt latwego wy¬ odrebniania z wysoka wydajnoscia wyjatkowo czy¬ stego produktu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku wyj¬ sciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa nowymi zwiazkami a ich wytwarzanie zostalo opisane w równoczesnie.zlozonym zgloszeniu patentowym. Za¬ sada tego sposobu polega na nitrowaniu kwasu a- powiinkaminowego i na rozdzieleniu prostym spo¬ sobem otrzymanych kwasów 9- i 11-niitro-apowin- kaminowych.W sposobie wedlug wynalazku poza zwiazkami o wzorze 2 moga tez jako zwiazki wyjsciowe byc stosowane ich sole. Moga to byc addycyjne sole kwasowe utworzone z wyzej opisanymi kwasami, albo tez sole z metalami lub amoniowe, które mo¬ zna otrzymywac w reakcji z zasada nieorganiczna, korzystnie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, np. wodorotlenkiem sodowym, potasowym lub amono¬ wym. Moga to tez byc czwartorzedowe sole, które mozna syntetyzowac' np. w reakcji z halogenkiem ¦alkilowym zawierajacym 1J—4 atomów wegla, ta¬ kim jak chlorek metylu, etylu i propylu oraz bro¬ mek lub jodek metylu, etylu i propylu, albo w reakcji z .siarczanem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla, takim jak siarczan metylu lub ety¬ lu i podobne.Jesli w wyjsciowym zwiazku o wzorze 2,, M —- oznacza atom wodoru, wówczas Y w zwiazku o wzorze R1 — Y oznacza grupe hydroksylowa, a wiec kwas jest bezposrednio estryfikowany alko¬ holem. Taka es-tryfikacje mozna korzystnie prowa¬ dzic stosujac nadmiar zwiazku o wzorze R1 — Y, gdzie Y oznacza grupe hydroksylowa a R1 ma zna¬ czenie podane uprzednio. Reakcje prowadzi sde ko- rzystnie w warunkach bezwodnych i w obecnosci katalizatora. Katalizatorem moze byc kwas organi¬ czny lub nieorganiczny, np. chlorowodór, korzyst¬ nie g;azowy, lub kwas siarkowy lub p-toluenósul- fonowy. Mozna tez stosowac srodek wiazacy wode, np. odpowiednie sito molekularne. Sposób ten szcze¬ gólnie przydatny dla wytwarzamia zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze5 145 330 6 —CO-hOR1, gdzie R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4, atomach wegla.Gdy w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwiazek o wzorze R1 — Y, w którym Y oznacza reszte kwasowa, wówczas w zwiazku wyjsciowy/m o wzorze %, M moze oznaczac albo atom wodoru albo atom metalu albo grupe aminowa. Jesli w zwiazku o wzorze 2 M — oznacza atom wodoru, wówczas proces wedlug wynalazku prowadza sie dogodnie w obecnosci nieorganicznej zasady, np. wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodo¬ rotlenek litowy, potasowy lub sodowy; albo w o- becnosci weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodowy albo potasowy; albo w obecnosci wodorotlenku amonowego. Gdy w zwiaizku o wzo¬ rze 2 M — oznacza atom wodoru, wówczas mo¬ zna w mieszaninie reakcyjnej tworzyc odpowiednia sól metaliczna lub amoniowa, dodajac odpowiednia zasade nieorganiczna. Nastepnie, powstaly anion karboksylanowy reaguje ze zwiazkiem o wzorze R1 — Y.Gdy reszta kwasowa Y w zwiazku o wzorze R1 — Y oznacza halogenek, to znaczy reagentem jest np. halogenek alkilu, wtedy reakcje mozna prowadzdc w obecnosci organicznego, aprotonowe- go, polarnego rozpuszczalnika, takiego np. jak ace- tonitryl, dwumetyloformamid i tym podobne, w taki sposób, ze gdy M w zwiazku o wzorze 2 ozna¬ cza atom metalu lub grupe amoniowa, wówczas imaly nadmiar odpowiedniego halogenku alkilu do¬ daje sie do zawiesiny odpowiedniej soli metalicz¬ nej lub amoniowej w rozpuszczalniku. Reakcje po¬ wyzsza prowadzi sie w temperaturze 50—120°O Sposób ten imozna korzystnie stosowac do wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze i zawierajacych reszte R o wzorze —CO—OR1, w którym R1 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Jako rozpusz¬ czalnik mozna równiez stosowac mieszanine orga¬ nicznego rozpuszczalnika z woda, ale w takim przypadku reakcje korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci odpowiedniego katalizatora fazowego. Np. ko¬ rzystnie do tego celu mozna stosowac halogenek czteroalkiloa-mondowy.Gdy Y w zwiazku o wzorze Rl — Y oznacza np. siarczan jako reszte kwasowa, wtedy reagent mo¬ ze nip. byc siarczanem alkilu. Reakcja zwiazków o wzorze 2 z siarczanem alkilu jest rzadko stoso¬ wana metoda estryfikacji lub alkilowania w chemii alkaloidów, a w szczególnosci w przypadku po¬ chodnych winkaiminy. Szczególna zaleta tej reak¬ cji polega na tym, ze pozadane zwiazki otrzymuje sie selektywnie, z wysoka wydajnoscia i -bez czwar- torzedowania. Ten sposób jest szczególnie korzy¬ stny dla wytwarzania zwiazków o wzorze 1 zawie¬ rajacych reszte R o wzorze —CO—OR1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1*—4 atomach wegla.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci zasady nie¬ organicznej, np. wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek litu, potasu lub sodu; lub w obecnosci weglanu metalu alkalicznego, np. we¬ glanu potasowego lub sodowego; albo w obecnosci wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Siar¬ czan alkilowy stosuje sie w malym (nadmiarze, ko¬ rzystnie w pokojowej temperaturze. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda, ale reakcje mozna 85 równiez prowadzic w dowolnym neutralnym roz¬ puszczalniku organicznym.Estry alkilowe kwasu nitro-apowinkaminowego 0 wzorze 1 zawierajace 1 lub 2 atomy wegla w grupie , estrowej mozna ewentualnie poddawac transestryfikacji. Przeksztalcenie powyzsze prowadzi sie korzystnie w nadimiarze skladnika alkoholowego stosowanego do transestryfikacji, mozliwie z wy-; kluczeniem wody, i w obecnosci katalizatora, ko¬ rzystnie silnej zasady w ilosciach katalitycznych.Taka zasada moze byc np. wodorotlenek metalu alkalicznego,, alkoksylan metalu alkalicznego a ko¬ rzystnie trzeciorzedowy alkoksylan metalu alkali¬ cznego, taki jak Ill-rz-butoksylan potasowy. Re¬ akcje transestryfikacii mozna prowadzic w szero¬ kim zakresie temperatur, korzystnie w granicadh od 30<°C do 160°C.Zwiazki o wzorze 1, otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku, mozna ewentualnie przeksztalcac w czwartorzedowe sole. W reakcji czwartorzedowa- nia mozna stosowac halogenek alkilu, taki jak chlo¬ rek, bromek lub jodek albo siarczan alkilu, w malym nadmiarze ponad ilosc równowazna. Re¬ akcje prowadzi sie z bezwodnym neutralnym roz¬ puszczalnikiem organicznym, takim jak alkohol ali¬ fatyczny o 1—6 atomach wegla, np. w obecnosci oezwodnego metanolu, bezwodnego etanolu i podo¬ bnego, albo w obecnosci ketonu, np. acetonu lub butanonu, albo w obecnosci nitrylu, np. acetoni- fcrylu, jako rozpuszczalnika. Czwartorzedowanie prowadzi s-ic koczystnie w podwyzszonej tempera¬ turze.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, mozna w razie potrzeby przeksztal¬ cac w addycyjne sole kwasowe w reakcji z omó¬ wionymi uprzednio kwasami.Otrzymywanie addacyjnych soli kwasowych mo¬ zna prowadzic w neutralnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, takim jak alkohol alifatyczny o H—6 atomach wegla, rozpuszczajace racemiczny lub op¬ tycznie czynny zwiazek o wzorze 1 w rozpuszczal¬ niku d dodajac odpowiedni kwas lub jego roztwór w powyzszym rozpuszczalniku, do uzyskania lekko kwasnego odczynu, to znaczy do pH okolo 5—6.Wytracona addycyjna sól kwasowa wyodrebnia sie znanym sposobem, np. odsacza.Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarza¬ nie zarówno racemicznych jak i optycznie czynnych zwiazków o wzorze ogólnym ,1.. Gdy stosuje sie racemiczne zwiazki wyjsciowa W otrzymuje sie równiez racemiczny produ&t koncowy, natomiast jesli stosuje sie optycznie czynny zwiazek wyjscio¬ wy, wówczas produkt koncowy, jest zwiazkiem op¬ tycznie czynnym. Racemiczny produkt koncowy mozna rozdzielac znanymi sposobami. Rozdziela¬ nie mozna przeprowadzac w dowelnym etapie pro¬ cesu wedlug wynalazku.Racemiczne i optycznie czynne wiazki o wzorze 1 oraz ich addycyjne sole kwasowe, otrzymywane sposobem wedlug wynalaafctt, mozna ewentuafeiie poddawac dalszemu oczyszczaniu, np. iretarystaMza-^ cji. Przydatnosc rozpuszczalnika do rekrystalizacji ocenia sie na podstawie mozliwosci rozpuszczania.Racemiczne i optycznie czynne zwiazki o wzo¬ rze 1 a takze ich dopuszczalne w farmacji addy- 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55145 330 cyjne sole kwasowe i sole czwartorzedowe wyka¬ zuja cenne wlasciwosci terapeutyczne, a mianowi¬ cie dzialanie rozszerzajace naczynia, rozkurczowe, przeciwdzialajace niedotlenieniu i przeciwdrgaw- kowe.Dzialanie (rozszerzajace naczynia oznaczono na psach narkotyzowanych mieszanina chlonalozy i pentoibarbitalu. Przeplyw krwi w konczynach mie¬ rzono w tetnicy udowej zas przeplyw mózgowy w tetnicy szyjnej. Do pomiaru przeplywu krwi sto¬ sowano przeplywomierz elektromagnetyczny. Testo¬ wane substancje poddawane dozylnie w dawce 1 mg/kg ciezaru ciala 6 psom i badano procent zmian mierzonych parametrów. Jako lek porówna¬ wczy stosowano ester etylowy kwasu /+/-a:powin- kaminowego, powszechnie stosowany w terapii zwiazek rozszerzajacy naczynia.Oddzialywanie na krazenie (*/o zmian) przy poda¬ waniu dozylnym 1 mg/kg ciezaru ciala narkotyzo¬ wanym psom Zwiazek Przeplyw Przeplyw w tetnicy w tetnicy szyjnej udowej Ester etylowy kwasu /+/Mapowinkaminowego (lek porównawczy) H-J3K) +15 Ester etylowy kwasu 9-intax)-apawinkaimino- wego +'95 0 Ester 2Hhydroksyetylowy kwasu ^-nitoo-apowinka- minowego +|4J5 +J10 Dzialanie rozkurczowe zwiazków oznaczono sto¬ sujac tradycyjny test ma izolowanym jelicie kre¬ tym swinki morskiej [R. Magnus, Pfliigers Aren., 102, 1B3/19I0I4J. Jako leki porównawcze uzywano sto¬ sowane w terapii leki rozkurczowe, papaweryne i ester etylowy kwasu /+/Hapowikamainowego.Hamowanie skurczu jelita kretego swinki morskiej wywolywanego chlorkiem baru Zwiazki ED50 (^g/ml) Papaweryna {lek porównawczy) 5,4 Sater etylowy kwasu ' Z+ZHapowdinkarninowego i(lek iporównawczy) Qfi Ester etylowy kwasu 9-nitro- apowinkaiminowego 1,0 Ester propylowy kwasu 9-nitro- aprowdnkairninowego 0,2 Ester acetoksyetylowy krwasu ^nitro-apówinkamiinowego (0,4 Zgodnie z jedna z meltod, dzialanie przeciw nie¬ dotlenieniu badano na przytomnych myszach, nie- dotlenionych pod normalnym cisnieniem. Piec my¬ szy plci meskiej umieszczono w szklanym cylin¬ drze o objejtosci 3 litrów, przez który przepuszcza¬ no mieszanine gazowa zawierajjaca 96*/© azotu i 4°/* tlenu. Okres czasu od umieszczenia do padniecia zwierzecia mierzono do 15 minut. Przyjmowano, ze zwierzeta byly chronione, jesli przezyly dwukrot¬ nie dluzej niz nietraktowaine zwierzeta kontrolne. 5 Testowane zwiazki podawano HO zwierzetom doo- trzewnowo w dawce 610 mg/kg ciezaru ciala 30 mi¬ nut przed umieszczeniem w cylindrze.Dzialanie przeaiw niedatienieniu przy podawaniu 10 'dootrzewnowym 50 img/kg ciezaru ciala przytomnym myszom niedotlenionyim pod normalnym cisnie¬ niem 15 20 25 Zwiazek Próba kontrolna Ester etylowy kwasu /+y-apowinkamiinowe- go {lek porównawczy) Winkamina (lek po¬ równawczy) Ester etylowy kwasu d-nitro-aporAdnkamiiirjo- wego Ester acetoksyetylowy kwasu 9-nitro-apo- winikaiminowego Ester etylowy kwasu Ul-niJbro-apowinkami- nowego |Czas przezycia brednie /±/ odchylenie w min. 6^i±!l,04 6i,4±l,5<8 6,1±1,30 as,4±i2,3r7 10,l±3,5il 11,0±3,36 Ochrona •/o — 7 2 12B 68 83 P/o — — — 80 30 50 35 Dzialanie przeciwimedotlerjieniu ibadano takze przy zastosowaniu dwóch innych metod.W tescie na niedotlenienie wywolane asfiksja, [O. Caillard i wsp., Liife Sci., 16, 1607 /1975/], zwie- 40 rzeta glodzono przez 16 godzin, po czym podawano im doustnie zwiazek i po uplywie 1 godziny u- mieszczono w szczelnie zamknietych szklanych bu¬ tlach o pojemnosci liOO ml. Czas przezycia reje¬ strowano jako czas od zamkniecia butli do ostat- 45 niego oddechu. Przyjmowano, ze zwierzeta byly chronione gdy przezywaly o 30*/© dluzej niz wy¬ nosil przecietny czas przezycia grupy kontrolnej.W tescie na niedotlenienie pod zmniejszonym cisnieniem [J. Baiumel i wsp., Proc. Soc. BioL N.Y., 50 132, 6129 /l 9619] zwierzeta glodzono w ciagu 16 go¬ dzin, po czym podano im doustnie zwiazek i po uplywie 1* godziny umieszczono w eksykaitorze,, w którym obnizono w ciagu 2(0 sekund cisnienie do ok. 2i2,6 kPa. Od itego imomentu do ostatniego od- 55 dechu mierzono czas przezycia. Przyjmowano, ze zwierzeta byly chronione gdy przezywaly o lOO^/o dluzej niz wynosil przecietny czas przezycia grupy kontrolnej. Wartosci ED5o (dawka skuteczna w 901%) obliczono z procentowej ilosci ochronionych 60 zwierzat stosujac analize probitów.Dzialanie przeaiwdrgawkowe badano w nastepu¬ jacy sposób.W metodzie wykorzystujacej maksymalne drgaw¬ ki wywolywane pradem elektrycznym [E. A. Swi- 65 nyard i wsp., J. Pharmacol. Exp. Ther., 106, (319)]9 145 330 10 Niedotlenienie Niedotlenie- wywolywaine nie wywolane „„^i^-— Zwiazek aafflfccia 2mmeJszonym asaifccja cisnieniem ED50 xng/kg doustnie Mephenytain (lek porównawczy) 60,0 fi0,0 Ester etylowy kwa¬ su /+/-apowinka- minowego (lek po¬ równawczy) 50,0 50,0 Chlorowodorek estru etylowego kwasu 9-nitro-apo- winkaimiinowego 412,7 5O,0 palikowane imyszom o ciezarze 20—24 g wstrzasy (20 mA, 0,2 sekundy, HSE Shock Eauipment Type #Gi7) poprzez rogówkowe elektrody. Przyjmowane za chronione te myszy, u których kurczowe rozcia¬ gniecie tylnycih konczyn bylo zniesione.W metodzie wykorzystujacej wywolywanie drga¬ wek za pomoca imetrazolu [Everett G.M. a Richards R. K., Phainnacol. Exp. Ther., 81, 402 /1944/], my¬ szom po podaniu leku wstrzykiwano podskórnie 125 mg/kg pentylenotetrazolu. Rejestrowano zno¬ szenie przez zwiazek trwalych dirgiawek klinicznych ¦oraz drgawek prostujacych.W metodzie polegajacej na wywolywaniu drga¬ wek strychnina [T. L. Koriey i wsp., J. Phatrrnocol. cie o sirednicy 20 mim, obracajacym sie z szybko¬ scia 12 obrotówyiminute. Stwierdzono, ze brak ko¬ ordynacji miesniowej wystepuje, gdy zwierzeta spadly z obracajacego sie preta w tym okresie 5 czasu. (Metoda A).W metodzie badajacej rozluznianie miesni (wy- aiagainie), myszy plci meskiej o ciezarze I®—(212 g zawieszano przednimi nogami na poziomym diruciie o sirednicy 5 mm. Powyjmowano, ze te traktowane 10 zwierzeta mialy zmniejszone napiecie miesniowe, które nie mogly podciagnac tylnych lap do prze¬ dnich w ciagu 5 sekund. (Metoda B).Na podstawie powyzszych badan mozna stwier¬ dzic,, ze na aktywnosc biologiczna bardzo korzyst- 15 nie wplywa podstawienie grupy mitrowej w pier¬ scieniu „A". Wskazuje na to fakt, ze dzialanie rozszerzajace naczynia mózgowe jest znacznie zwie¬ kszone w 'porównaniu z lekami o podobnej bu¬ dowie chemiicznej. Ponadto, (dzialanie rozszerzajace 20 naczynia wystepuje specyficznie w obszarze móz¬ gowym i nie obserwuje sia go lub tylko w zniko¬ mym stopniu w naczyniach krwionosnych kon¬ czyn, co odróznia sposób jego dzialania od leku porównawczego. 25 Poza dzialaniem na krazenie, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja znaczne dzialanie chroniace przed wywolanymi niedotlenieniem uszkodzeniami mózgu, powodujacymi smierc zwierzat. Dzialaniu temu moze towarzyszyc zwiekszenie krazenia ale * moze ono wystepowac takze jako niezalezne dzia¬ lanie w procesie metabolizmu w mózgu, co ozna¬ cza, ze komórki mózgowe sa zdolne do spelniania Mephenyitoim (lek po¬ równawczy) Ohlarowodorek esitru etylowego kwasu 9-nitiroapowinkamino- wego Dzialanie przeciwdirgawkowe Wstrzas Metrazol elektryczny ED50 mg/kg {doustnie) 26,3 24,5 25,6 27,6 Strych¬ nina 0 20*) Dzialanie neurotoksyczne Metoda A Metoda B ED60 mg/kg /(doustnie) 7<8,6 154^ ISO mg/kg jest nieskuteczne *) Po podaniu dawki 30 mg/kg doustnie inhibitowanie wynosi 2fflx Ex. Ther., 132, 360 /1991,/] drgawki prostujace wzbu¬ dzano podawaniem dootrzewnowo 2,5 mg/kg azota- 55 nu sitryohminy. Za chronione uwazano te zwierzeta, u których w wyniku podawania leku zanikly drga¬ wki prostujace i Iwierzeta te pozostaly zywe.Uboczne dzialania neuirotoksyczne badano na¬ stepujacymi. metodamL 60 W metodzie badajacej koordynacje miesniowa (metoda obracajacego sie preta) [H. Kwibara i wsp., Japan J, Pharmacol., 27, 117 /1077/], wybrano zwie¬ rzeta, które po uprzednim treningu mogly utrzy¬ mywac sie w ciagu 1210 sekund na .poziomym pre- w swoich funkcji mimo zmniejszonego doplywu tle¬ nu. Zwiazki wedlug wynalazku powoduja znacz¬ ny wzrost tolerancji zwierzat w ciezkich stanach niedotlenienia niebezpiecznego dla zycia. Zwiazki wykazuja równiez efekt spazmoldtyczny, który wy¬ kazano na mieobnazonym miesniu jelitowym. Efekt ten jest zasadniczo wyzszy niz wskutek papawery¬ ny stosowanej jako substancja porównawcza, Zwiaz^ ki majace wlasciwosci spazimolityczne na ogól wy¬ kazuja przyspieszony efekt krazeniowy i wykazu¬ ja takze dzialanie przeciw niedioitlenieniiu wyróz^ niajace sie korzystnym oddzialywaniem farmako-11 logicznym aia komórki lub blony komórkowe, co jest szczególnie wazne w stanach patologicznych.Rodzaj i sila dzialania pa^eciwdrgawkowego zwiazków wedlug wynalazku sa podobne do wy¬ kazywanych przez mephenytoine, stosowana jako lek porównawczy. Nie obserwuje sie jednak dzia- laoia neurotoksycznego przy podawaniu szesciokrot¬ nej dawki przeciwdrgawkowej. Stad, limdeks te¬ rapeutyczny (bezpieczenstwo), to znaczy stosunek ED6o dzialania neurotoksycznego do ED50 dziala¬ nia przeciwdrgawkowegio jest lepszy niz dla leku porównawczego.Aktywne zwiazki wedlug wynalazku o wzorze •.ogólnym 1 moga byc formulowanie w preparaty farmaceutyczne przez zmieszanie z tyipowyimri nie- _ toksycznymi, obojetnymi, stalymi lub cieklymi no¬ snikami Hub substancjami dodatkowymi, które sto¬ suje sie powszechnie w preparatach do podawania pozajelitowego lub doustnego. Jako nosniki mozna stosowac np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, pek¬ tyne, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk i oleje roslinne, takie jak olej arachidowy, olej z oliwek i podobne. Skladniki aktywne mozna for¬ mulowac w zwykle preparaty farmaceutyczne, np. stale, takie jak róznego rodzaju tabletki, drazetki, kapsulki, np. twarde zelatynowe kapsulki, pigul¬ ki, czopki itp., lub ciekle, taktie jak olejowe lub wodne roztwory i zawiesiny, emulsje, syropy, miekkie zelatynowe kapsulki, olejowe lub wodne roztwory lub zawiesiny do iniekcji, itp. Ilosc sta¬ lego nosniska moze byc w szerokich granicach róz¬ na, korzystnie stosowany jest on w ilosciach 25 mg do 1 mg. Preparaty moga zawierac ewentualnie powszechnie stosowane dodatki farmaceutyczne, np. 'srodki konserwujace, srodki stabilizujace, zwil¬ zajace {czynne powierzchniowe) d emulgatory, a takze sole dla korygowania cisnienia osmotyczne- ga, bufory, srodki aromatyzujace i podobne. Po¬ nadto, preparaty moga ewentualnie zawierac inne, znane, uzyteczne terapeutycznie zwiazki. Preparaty ^sporzadza sie korzystnie w postaci dawek jedno¬ stkowych, uzytecznych dla pozadanej drogi poda¬ wania.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie stosu¬ jac znane sposoby, tafcie jak przesiewanie, miesza¬ nie, granulowanie, tloczenie lub rozpuszczanie. Pre¬ paraty mozna poddawac dalszym zabiegom, np. wyjalawiianiu, zwykle stosowanym w przemysle far¬ maceutycznym.Wynalazek jest ilustrowany szczególowo za po¬ moca ponizszych (przykladów.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku e- stru etylowego kwasu 9-niltro-apowinkamiinowego Roztwór 3g6 g (0,01 mola) kwasu /+/-9-nitro- -ipowinkaminowego w 200 ml bezwodnego etano¬ lu wysycaino podczas chlodzenia gazowym chloro¬ wodorem w obecnosci 2 g sita molekularnego <3*X24M» m, Aldrich 20.850.21). Mieszanine reak- cyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia i .wysy¬ cano gazowym chlorowodorem w ciagu 2 godzin. &8K tiwfckularne odsaczono i przemyto etanolem.Roztwór etafiolowy odparowano i otrzymano 4,3 g (99%) surowego chlorowodorku, który ucierano z 10 ml acetonu. Krystaliczny osiad odsaczono, prze¬ myto 5 ml acetonu i wysuszono. Otrzymano 3,7 g 5 330 12 (Gfityft) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia 2120—12Bi40C.Analiza elementarna: obliczono dla C221H26N3O4CI (masa czasteczkowa 5 4j32,99): C — 61,16, H — 6,<0i&, N — 9,72 Cl — 8,212,; znaleziono: P — 01,14, H — 6S60V N — 9,57, Cl — 8,lili°/a.Przyklad II. Wytwarzainie estru etylowego 1( kwasu 9-nitro-apowinkaminowego Roztwór 9,0 g (0.023 mola) /-r/-9-,nitro-apowin- kaminy i 0,3 g Ill-rz.butiaksylanu potasowego w 250 ml bezwodnego etanolu ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia a nastepnie od- 15 parowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w miieszaniinie 3150 ml cnlorku metylenu i 100 ml wody. Warstwy rozdzielono i organiczna przemy¬ to 2 X lOO ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesaczono i przesacz od- 20 parowano. Oleista pozostalosc ucierano z 50 ml estru etylowego i otrzymany zólty krystaliczny osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i wy¬ suszono. Otrzymano 8,3 g (9U*/oi) tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 1<25—120°C, i skrecal- 25 nosci wlasciwej [a]D = + a4tt',9° (c = 1, chloro- form).Widmo PMR JCDCl^'. WE (t, 3H,) 1, 1,93 (q, 2.H) Et, 1,39 (t, 3H) i 4,410 (q, 2H) EtO, 411 (s, 1H, H^3), $,28 30 i 1Hz), 7,10 (t, 1H, J = 8Hz, E-Ll), 7,41 (dd, 1H, J = 8 i 1Hz, H-12), 1,3—3,4 (m, 10H, protony pierscienia) ppm.Przyklad III. Wytwarzanie estru etylowego kwasu llMnitro^apowiinkaminowego 35 Mieszanine 7,3 g (0,0)2 mola) kwasu /+ -apowiinkaminowego, 100 ml acetonu, 20 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 3 ml (0,023 mola) siarczanu etylu, mieszano w ciagu 3 godzin w pokojowej temteraturze. Wartosc pH 40 mieszaniny doprowadzono do 8 stezonym roztwo¬ rem wodnym wodorotlenku amonowego a nastep¬ nie zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Wy¬ tracony krystaliczny osad odsaczono; przemyto wo¬ da i wysuszono. Otrzymano 6,8 g (86P/&) tytulowe- 45 go zwiazku o temperaturze topnienia 166—16T7°C i skrecalnosci wlasciwej [«]D = + 110,96° (c = 0A chloroform). Wiidmo PMR /CDC13): Et lr02 (t, 3H), 1,93 (q, 2H) 1,41 (t, 3H, EtO), 4,46 (q, 2H, EtO), 4rlll 50 J = 8,8 Hz, H-9), 7,916 (dd, 1(H, J = 8,8 i 2 Hiz, N-10), 8,2 (d, 1H, J = 2 Hz, H-12), 1,66^3,5 (m, lfftH, protony pierscienia) pmm.Przyklad IV. Wytwarzaniie estru etylowego kwasu 11-nitro^ipowinkamiinowego 55 7,3 g (0i,02 mola) kwasu /+ mtinowego i 0,12 g wodorotlenku potasowego roz¬ puszczono 20 ml bezwodnego etanolu. Etanol od¬ destylowano a pozostala zólta, krystaliczna sól po¬ tasowa zawieszono w i20 ml acetoniltrylu i do za- 60 wiesiny dodano 0,1/8 ml jodku etylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia i mieszano w ciagu 3 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszczono w mieszaninie 50 ml wody i 50 ml octa- 65 nu etylu i zalkalizowamo do pH 8, dokladnie wy-13 tazasmeto i rozdzielono fazy. Warstwe wodna prze¬ myto 2 X 20 ml octanu etylu, polaczono roztwory organiczne przemyto 3 X HO mil wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, 'odsaczono i odiparowano do sucha. Pozostalosc ucierano z 10 ml eteru etylowego, wytracony zólty, krysta¬ liczny osad odsaczono i przemyto esterem etylo¬ wym. Otrzymano 6,8 g <86P/©) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 165—167°C i skrecalnosci wlasciwej Md = 110,98° (c = 0y4, chloroform).Przyklad VA. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku kwasu lilKnifro-apowinkamiinowego Mieszanine 3,67 g (0,-CKll mola) kwasu /+/-lll.-ni- tro-^powinkajminowego i 10 ml chlorku tionylu ogrzewano w ciagu 90 minut w temperaturze wrze¬ nia, po czym odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, Do pozostalosci dodano 10 ml benzenu i powtórzono odparowanie. Pozostalosc u- cierano z 10 ml eteru etylowego, krystaliczny osad odsaczono ii przemyto eterem etylowym. Otrzy¬ mano 4,1 g (OT^/o) tytulowego zwiazku o tempera¬ turze topnienia 2124—Q21°C.Przyklad VB. Wytwarzanie dwuohlorowo- dorku estru 3^dwiuimetylo-aiminiopropylowego kwa¬ su lll^itro-iapowinkaminowego il,6 g i(0,00138 mola) chlorku kwasowego z przy¬ kladu VA mieszano z (ls3l ml <|0,0ia; mola) 3-dwu- metyloaminopropanolu w 10 ml chloroformu w pokojowej temperaturze. Po uplywie 30 minut do¬ dano 10 ml chloroformu i 5 * ml wody, po czym (rozdzielono fazy i organiczna przemyto 3 X15 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym, odsaczono i przesacz odparowano. Otrzy¬ mano 1,6 g 'O^óP/o oleistej zasady tytulowego zwia¬ zku.Widmo PMR /CDC18/ 1,03 (t, 3H, Et), 1,93 (q, 2H, Et), 2,212 J = 9 Hz), 7,97 (did, 1H, J = 9 i 2 Hz, H-10<), 8,22 (d, UH, J = 2) Hz, Hh12), iI,10^H3,4|4 (m, 14H, protony pierscienia + N—CH2QH2) ppm. li,6 g powyzszej zasiady rozpuszczono w 20 ml acetonu, po czym wartosc pH roztworu doprowa¬ dzono do 4 etanolowyim roztworem chlorowodoru.Wytracony krystaliczny osad odsaczono i przemyto acetonem. Otrzymano 1,27 g ($#/») tytulowego zwiazku o temperaturze topnienda 171—176°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono dla C20H32N4O4 ? 21HC1 (masa czasteczko* wa 6(25,315): C — 517,15, H — 6,4f7, N — 10,66u Cl — ,13,419; znaleziono: C — 57,(10, H — 6^0, N — 10,62, Cl — il3„l56f/oL Przyklad VI. Wytwarzanie estru benzylowego kwasu ll-nitro-apoiwinkaniiinowego i jego ohloro- wodorku Stosujac sposób z przykladu VA z kwasu otrzy¬ mano 1«,6 g (0,001318 mola) chlorowodorku chlorku kwasu ll-initro-apowiinikamioowego i rozpuszczono go w 10 ml alkoholu 'benzylowego, po czym mie¬ szano w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C.Po ochlodzeniu dodano 10 ml wody d pH otrzy¬ manego roztworu doprowadzono do 8 stezon^n roztworem wodnym wodorotlenku amonowego. 5 330 14 Mieszanina ekstrahowano 3X20 ml octanu etylu.Polaczone roztwory organiczne przemyto 2 X 10 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego d 10 ml wody, po czyim rozpuszczalnik odparowa-' 5 ino pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 1,66 K|96t9P/i)i) zasady tytulowego zwiazku.W&dimo PMR /CDCl^: 1,00 (t, 3H, Et), 4,10 (s, 1H, H^3), 5M (d, lH) oraz 5(£0 = 112 Hz, OCH2), 6,35 (s, 1H, H-H&), 7,95 {dd, 1H, M J = 9 i 2 Hz, H-10), a^I2i (d, 1 7J20»—tf950 (m, 6N, inne protony aromatyczne), 1,10— fy40 (m, 10(H protony pierscienia) ppm.Powyzsza zasade rozpuszczono w 1100 ml eteru etylowego i roztwór zakwaszono do pH 4 etano- 15 lowym roztworem chlorowodoru. Wytracony kry¬ staliczny osad odsaczono^ przemyto eterem etylo¬ wym i rekrystalrizowano z 20 ml etanolu. Otrzy¬ mano 0y99 g OSP/*) chlorowodorku tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 146—(lSO^C. 20 1 Analiza elementarna: obliczono dla C27H27N3O4 • HC1 (masa czasteczko¬ wa 4)9»3,9a): C — 615,65* H — 5,66. N — 8,50, Cl — 7,17, znaleziono: C — 65,48, H — 5,82. N — 8,54, Cl — 25 7,26.Przyklad VII. Wytwarzanie estru 3-pirydy- lometylowego kwasu IL-nitr-o-apowinkamiLnowego Stosujac sposób z przykladu VA otrzymano z ^ kwasu 1,6 g (0,00319 mola) chlorowodorku chlorku kwasu lilnnitro-apowinkaiminowego, rozpuszczono go w 2)0 ml chloroformu i mieszano w ciagu 3 go¬ dzin* w pokojowej temperaturze z 1,5 -ml (0,01i5 rada) 0-pirydylo-etaraolu. Nastepnie dodano l'0 ml 35 wody i roztwór zalkalizowano do pH 8 nasyconym wodnym roztworem weglanu sodowego. Fazy roz¬ dzielono i organiczna przemyto 3 X 10 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siiiarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym cianie- 4 niem. Oleista .pozostalosc rozpuszczono w 10 ml goracego metanolu ii przesaczono. Po ochlodzeniu wytracil sie krystaliczny osad, który odsaczono, przemyto zimnym metanolem i wysuszono. Otrzy¬ mano 1,42. g (82ty«) tytulowego zwiazku o tempera- 45 turze topnienia 136—138°C.Wiidmo PMR /CDCl^: 1,10 (t, 3H, Et), 1,92 (q, 0H, Et), 4,15 (s, 1H, H-3), 5,,3S (d, 1U) i 5,4» (d, UH, Jgrm = 12 Hz, GH^O), 6,36 (s, 1H, H-1.5), 7,44 50 H-10» $,W (id, 1H, J = 2 Hz, H-12), 8,68 8,58 (dd, 1H), 7,82 (t, 1H) oraz 7,33 (dd, 1H, pro¬ tony i pirydyny), 1,20^3,4)0 (m, 10H protony pier¬ scienia) ppm.Analiza elementarna: 55 obliczono dla C26H20N4O4 (masa czasteczkowa 45(8,4)6): C — 68,11, H — 6,67, N — 12i^li..,--, znaleziono: C — 6«,25, H — 5,58, N — 12,0J8P/b.Przyklad VIII. Wytwarzanie estru 2-hydro- ksyetylowego kwasu UHnatro-apowinkaminowego ¦*¦: 60 Roztwór 1,815 g (OgOKMO mola) /+/-Llrniitro-apor- wtinkamiiny i 0,1 g III-rz,^butaksylanu potasowego w 80 ml glikolu etylenowego iruesziano w ciagu 90 minut w temperaturze 120%.. Po ochlodzeniu dodano do roztworu 30 iml wody, wytracany kry- 63 staliiczny osad odsaczono, przemyto 4 X 25 ml wo-145 330 15 16 dy d wysuszano. Otrzymano 1,9 g (05P/o) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 227—22©°C.Przyklad IX. Wytwarzanie eslbru 2-hydjro- ksyetylowego kwasu 9-nitro-apowinkaminiowego Roztwór 1,85 g (0,049 mola) /+/-9-nitiro-apowiiin- 5 kaminy ii 0,1 g III-rz.-butoksylanu potasowego w 60 ml .glikolu etylenowego mieszano w ciagu 90 minut w temperaturze 120°C. Mieszanine odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem do 3/4 poczat¬ kowej objetosci. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml 10 octanu etylu i roztwór przemyto 3i X 20 ml wody, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesaczono i odparowano. Pozostalosc ucierano z eterem etylowym, po czyim krystaliczny osad odsaczono i przemyto eterem etylowym. O- 15 trzymano 1,417 g (74M) tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 152—164PC.Widmo PMR /GDC1S/Ó: lgOD ^912 (s, 1H, H-3), 4,4)5 (m, 2H, CH2-^OCC—), 3*90 (m, 3IH, protony aromatyczne) ppm.Przyklad X. Wytwarzanie estru 2-metylo-. propylowego kwasu 9-ndtro-apowinkaminowego i jego chlorowodorku Roztwór 1 g (0,0026 mola) /!+/-^nitro^apowin- 25 karndiny d O^OHi g III-:rz.4mtoksylanu potasowego w 30 ml bezwodnego Azobutanolu logrzewano w cia¬ gu 30 minut w temperaturze wrzenia, po czym od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cdsnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w '50 ml octanu etylu 30 i przemyto 3 X 20 ml wody. Roztwór octanowy wysuszono, przesaczono i odparowano, otrzymujac 1.019 g <9i9P/oi) zasady tytulowego zwiazku. * Widmo PMR /CDCl$/a: 7,06—0,1 aromatyczne), 6,34 4.20 Powyzsza zasade rozpuszczono w 10 ml acetonu i roztwór zakwaszono do pH 4 etanolowym roz¬ tworem chlorowodoru. Wytracony zólty krystali¬ czny osad odsaczono, [przemyto zimnym acetonem 40 i wysuszono. Otrzymano 0,73 g (6GP/01) chlorowodor¬ ku tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 232—204°C.Analiza elementarna: obliczono dla C24H29NJO4 • HC1 (masa czasteczko- 45 wa 4Sa®9): C — 6B,6T7, H — 6*30, N — 9,13, Cl — 7,7(0; znaleziono C — 62,76, H — 6,80, N — 9,10, Cl — 7,871 iPtfzyklad XI. Wytwarzanie chlorowodorku so estru oktylowego kwasu 9-nitro-apowinkaaninowe- go Roztwór li g (0,0026 mola) /+/-9-nitro-apowin- kaminy i 0,0il g III-rz.-butoksylanu potasowego w 10 ml alkoholu oktylowego ogrzewano w ciagu 55 20 godzin w temperaturze 140I°C. Mieszanine od¬ parowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu etylu*.Roztwór ekstrahowano 3 X 20 ml In kwasu sol¬ nego, po czym odparowano do sucha; pozostalosc 60 rozpuszczano w 10 ml acetonu i zakwaszono do pH 3 etanolowym roztworem chlorowodoru. Do¬ dano nastepnie 10 ml eteru dwuizopropylowego i chlodzono w lodówce w ciagu nocy. Wytracony krystatocizny osad odsaczono, przemyto eterem ety- 65 lowym i wysusizono. Otrzymano 0,71 g (53P/o) tytu¬ lowego zwiazku o temperaturze topnienia 168— 1I720'C.Anailiza elementarna: obliczono dla C2gH37Nj04 • HC1 (masa czasteczko¬ wa 516,04): C — 6I5,11<, H — 7,36, N — 8,13, Cl — 6*86; znaleziono: C — 615,45, H — 7y8B, N — 8,U2 Cl — 6,9(0.Przyklad XII. Wytwarzanie chlorowodorku estru pnopylowego kwasu 9-nitro-apowinkarnino- wego Roztwór 1,5 g (0^004 mola) /l+/-9-nitroHapowin- kamikiy i 0,1 g IIlHrz.-butoksylanu potasowego w 150 ml bezwodnego propainolu ogrzewano w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia, po czyni od¬ parowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i roztwór ekstrahowano 3 X X20 ml wody. Roztwór octanowy wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do suicha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc {ili,5 g, 921%) rozpuszczono w mieszaninie 2 ml ace¬ tonu d 20 ml eteru etylowego i zakwaszono do pH 3 etanolowym roztworem chlorowodorku. Wy¬ tracony krystaliczny osad odsaczono, przemyto e- terem etylowym i wysuszono, otrzymujac 1,34 g (76P/o) tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 199-H20j4°C.Analiza elementarna: obliczono dla C2JH27N3O4 • HC1 wa W,9l2i): C — 61,89, H — 6,27, N — 9,41', Cl — 7^5; znaleziono: C — 62,00, H — 6,46, N — 9,40, Cl — ?,88P/l Przyklad XIII. Wytwarzanie estru fenylowe- go kwasu 11-mtro-HapowMilkamtinowego Mieszanine roztworu 1,0 g (0,0007 mola) kwasu llnnitroHapowinkaminowego i 10 ml chlorku tio- nylu ogrzewano w ciagu jednej godzliny w tempe¬ raturze wrzenia, po czym nadmaiar chlorku tionylu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc zmieszano z 20 ml bezwodnego benzenu i powtórzono odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 10 ml bez¬ wodnego acetonu i wkroplono podczas mieszania w temperaturze 0^C do mieszaniny 0,28 g (0,003 mola) fenolu, 10 ml acetonu i 6 ml In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin, po czym odparowano w 50 ml octanu i ekstrahowano 3i X 20 ml wody. Faze or¬ ganiczna wysuszono inad bezwodnym siarczanem sodowym, przesaczono i odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano 20 ml eteru naftowego, wy¬ tracony krystaliczny osad odsaczono,, przemyto e- terem naftowym i wysuszona Otrzymano 0,63 g (5(2D/«) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie¬ nia M—O&C.Przyklad XIV. Wytwarzanie ohlorowodorku estru propargilowego kwasu 9-niitro-apowinikami- nowego 2,0 g (0,0046 mola) chlorku kwasowego, otrzy¬ manego jak w przykladzie VA dodano podczas mieszania w pokojowej temperaturze do roztworu 0i^3 g sodu w 5 ml alkoholu propargdlowego. Ca¬ losc mieszano w ciagu jednej godziny w pokojo-17 145 330 18 wej temperaturze, po czym odparowano. Pozosta¬ losc (rozpuszczono w 90 ml octanu etylu i przemyto 3X20 ml wody a nastepnie wysuszono mad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowano.^ 07 trzymano 1,6 g (tó2P/#/ tytulowej zasady w postaci oleistego produktu.Powyzsza zasade rozpuszczono w 10 ml acetonu, dodano 10 ml eteru etylowego i zakwaszono do pH 4 etanolowym roztworem chlorowodoru. Wy¬ tracony krystaliczny osad odsaczono, przemyto mieszanine 1:1 eteru etylowego i acetonu i wy¬ suszono. Otrzymano 1,6 g (TSP/oi) tytulowego chlo¬ rowodorku o temperaturze topnienia 21015—2i08°C.Przyklad XV. Wytwarzanie chlorowodorku bistru 2-trójfiuoroetylowego kwasu 9nnitro-apowin- kaimiinowego 12 g i(O,0048 mola) chlorku kwasowego, otrzyma¬ nego jak w przykladne IX, w 10 ml trójfluoro- etanoiu mieszano w ciagu jednej godziny w poko¬ jowej temperaturze z 2 ml trójetyloaminy. Mie¬ szanine odparowano i pozostalosc rozpuszczano w 50 ml octanu etylu i przemyto 3 X 20 ml wody.Roztwór organiczny wysuszono mad bezwodnym suianczanem sodowym i odparowano. Otrzymano •11,155 g <72f/oi) tytulowej zasady.Powyzsza zasade rozpuszczono w mieszaninie 1J0 ml acetonu i 510 ml eteru etylowego i zakwa¬ szono do pH 4 etanolowym roztworem chlorowo- dioru. Krystaliczny osad odsaczono i przemyto ete¬ rem etylowym. Otrzymano 1,58 g (6181%) tytulowe¬ go chlorowodorku o temperaturze topnienia 200*— aoB°c.Przyklad XVI. Wytwarzanie chlorowodorku estru allilowego kwasu /+/--9-ini1roHapowinkamino- wego Mieszanine 2 g (0,005j2 mola) /+/-9-naitro-apowin- kamiiny i 0,01 g HI-rz.-fouitoksylanu potasowego w 25 ml bezwodnego alkoholu allilowego ogrzewano w ciagu 8 godzin w temperaturze wrzenia a na¬ stepnie odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 50 ml oc¬ tanu etylu i przemyto 3 X 20 ml wody, po czym wysuszono nad 'bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym, cisnie¬ niem. Otrzymano 1,9 g ((aop/o) tytulowej zasady w tpostaci oleistego produktu.Powyzsza zasade rozpuszczono w 50 ml eteru etylowego i zakwaszono do pH 4 etanolowym roz¬ tworem chlorowodoru. Wytracony zólty, krystalicz¬ ny osad odsaczono, przemyto etylowym eterem i wysuszono. Otrzymano 11,6 g (600/*) tytulowego chlorowodorku o temperaturze topnienia 193— 1'97°C i skrecalnosci wlasciwej [a] £° = 264^T7° (c — 0#, etanol).PrzyKliald XVII. Wytwarzanie 4-metylojodku estru propylowego kwasu yi+/-<9-nitro-apowinka- minowego CDo roztworu 1,5 g estru propylowego kwasu /+/-9-niitro-apowinikaminowego w 10 ml acetonu dodano 1,2 ml jodku metylu i calosc mieszano w ciagu 2 godzin w pokojowej temperaturze, a na¬ stepnie zostawiono w lodówce w ciagu nocy. Wy¬ tracony zólty, krystaliczny osad odsaczono, prze¬ myto acetonem i wysuszono. Otrzymano 1,92 g 5 <6fl(0/oi) tytulowego zwiazku o temperaturze topnie- naia' 190^L9i2J°C i skrecalnosci wlasciwej [a]^ = = +i 1116,04° Przyklad XVIII. Wylwiarzaniie cWoirowodor- ku estru cyfclopentylowego kwasu 9-niftro^apowin- 10 karminowego Do mieszaniny 15 ml bezwodnego benzenu i 5 ml cyklopentanolu dodano 0,23- g sodu i calosc ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia az do Rozpuszczenia sie sodu, po czym ochlodzono do pokojowej tempe- 15 ratury i (podiczas mieszania dodano porcjami 2,0 g (0,00148 mola) chlorowodiorku chlorku kwasu 9nni- tro-apowunkaminowego, otrzymanego w sposób o- pisany w przykladzie VA. Calosc ogrzewano w ciagu godziny w temperaturze wrzenia, po czym o- *° chlodzono, dodano 50 ml octanu etylu, przemyto 3X20 ml wody, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano jako pozo¬ stalosc 1,3 g tytulowej zasady, która rozpuszczono 85 w 50 ml eteru etylowego i zakwaszono do pH 4 etanolowym roztworem cMarowodoru. Wytracony zólty krystaliczny osad odsaczono, przemyto eterem etylowym i wysuszono. Otrzymano lV0i6 g (49p/o) tytulowego chlorowodorku o temperaturze topnie- * , ntia 210-H215°C (z rozkladem).Zastrzezenie patentowe 33 Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub optycznie czynnych pochodnych kwasu 9- lub 11- -nitro-apowinkaminowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe o wzorze —CO—OR1, w którym R1 oznacza grupe Ci-io alkilowa, ewentual¬ no nie podstawiona grupe pirydylowa, hydroksylowa, trifluorometylowa, C1-4 alkiloaminowa, Ci_4-dial- kiloaminowa lub fenylowa, lub R1 oznacza grupe alkenyIowa, jak allilowa, alkilowa, jak propargi- lowa, Ca-g, cykloalkilowa lub fenylowa, oraz ich *3 soli, znamienny tym, ze racemiczna lub optycznie czynna pochodna kwasu 9- lub 11-nitroapowinka- minowego o wzorze ogólnym 2, w którym M ozna¬ cza atom wodoru lub metalu lub grupe amonio- wa, lub gdy M ma inne znaczenie niz atom meta- 50 lu jego addycyjna sól kwasowa, poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o wzorze R1 — Y, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa lub reszte kwasowa, a R1 ma znaczenie podane wyzej, ewentualnie w obecnosci zasady nieorganicznej i ewentualnie o- 55 trzymana pochodna kwasu 9- lub 11-nitroapowin- kamiinowego, w ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przeksztalca sie w addy¬ cyjna sól kwasowa i/lub rozdziela sie racemiczny kwas 9- lub 11-nitroapowinkaminowy o wzorze 1, 60 w którym R ma znaczenie podane powyzej.145 330 OpN-f^ipirfTi MO-C Wzór 2 Cft DN-3, zam. 629/88 Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL